摘要

肥胖是一種復(fù)雜的多因素疾病。全球超過(guò)19億成年人患有不同程度的肥胖，而男性肥胖患者占到一半左右。隨著男性肥胖的比例增加，精子質(zhì)量下降和男性不育的比例逐漸上升。最近的研究指出肥胖可通過(guò)表觀遺傳改變影響精子發(fā)生，表觀遺傳是在不改變核苷酸序列的前提下，對(duì)基因表達(dá)變化的研究主要包括三個(gè)方面，即DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA（non-coding RNA，ncRNA）。動(dòng)物模型的研究顯示肥胖與精子、子代的體細(xì)胞和生殖細(xì)胞的表觀遺傳改變直接相關(guān)，表觀遺傳通過(guò)調(diào)控生殖細(xì)胞的形成和發(fā)育，在男性不育中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，表觀遺傳的改變會(huì)導(dǎo)致精子畸形和精子功能異常。肥胖改變表觀因子后，不僅可以改變精子功能，而且對(duì)后代會(huì)產(chǎn)生影響，例如父親肥胖可通過(guò)精子表觀遺傳重編程影響后代的代謝和生殖表型，而適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施會(huì)對(duì)肥胖者精子和其后代的表觀基因有一定的改善。本文將從肥胖引起精子表觀遺傳改變，對(duì)后代的影響和干預(yù)措施對(duì)精子表觀遺傳的影響這三個(gè)方面逐一綜述。

肥胖發(fā)病率的增加引發(fā)了多種健康問(wèn)題，增加了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，引起了公眾的關(guān)注［1］。肥胖除了與糖尿病和心血管疾病的關(guān)系密切之外，也是引起生殖障礙的重要的危險(xiǎn)因素［2］。一項(xiàng)包括了2012年6月之前發(fā)表的21項(xiàng)相關(guān)研究（總樣本為13 077名男性）的薈萃分析揭示了超重和肥胖與無(wú)精子癥和少精子癥患病率增加有關(guān)［3］。

近年來(lái)，肥胖對(duì)男性不育的影響已被人們所關(guān)注，先前的研究表明，體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）高的男性生育能力下降［4］。肥胖可能影響精子形成的機(jī)制包括熱效應(yīng)、高雌激素、促性腺激素過(guò)少、糖尿病、性功能障礙和精子表觀遺傳改變［5］。高脂飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠模型的研究顯示肥胖會(huì)引起精子能動(dòng)性下降，增加精子中活性氧的含量和DNA的損傷［6］。

生育能力對(duì)季節(jié)、飲食和化學(xué)污染物等環(huán)境條件高度敏感［7］，而生物體對(duì)環(huán)境變化作出反應(yīng)的生物調(diào)節(jié)系統(tǒng)是通過(guò)對(duì)基因組的表觀遺傳修飾來(lái)調(diào)節(jié)的［2］。環(huán)境因素可以不改變DNA序列而在基因組上留下生化印記來(lái)影響細(xì)胞的功能，因此表觀基因修飾或許可以解釋肥胖引起生殖功能改變的機(jī)制。表觀基因的修飾可以使基因激活或者沉默，進(jìn)而調(diào)控基因表達(dá)［8］。研究者對(duì)不育男性精子中組蛋白H4乙酰化水平進(jìn)行定性或定量分析得出其量顯著降低，而組蛋白H4乙?；c精子生成受損有關(guān)［9］。研究已經(jīng)證實(shí)精子是由微小RNA（microRNA，miRNA）（7%）、piwi蛋白相互作用RNA（piwi-interacting RNA，piRNA）（17%）和重復(fù)序列相關(guān)的小片段干擾RNA（small interfering RNA，siRNA）（65%）組成［10］。肥胖相關(guān)的并發(fā)癥包括炎癥、葡萄糖耐受不良、應(yīng)激和高膽固醇血癥，是精子中miRNA豐度和后代表型的預(yù)測(cè)因子［11］。

男性肥胖不僅會(huì)引起其生育能力下降而且對(duì)其后代的健康產(chǎn)生影響，例如父親的肥胖與臍帶血中DNA甲基化的改變有關(guān)，這表明父親的內(nèi)分泌、營(yíng)養(yǎng)或生活方式狀況可能會(huì)增強(qiáng)代際遺傳的表觀遺傳異常［12］。表觀遺傳特征也很容易被各種“調(diào)節(jié)劑”改變，例如飲食、BMI、活動(dòng)量、衰老、接觸各種毒素和環(huán)境因素［5］，因此對(duì)肥胖患者采取適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施可以改變其表觀基因，從而可以改善后代的生育力和代謝。

一、肥胖改變精子表觀因子以及對(duì)后代的影響

生殖細(xì)胞發(fā)育和早期胚胎發(fā)生是表觀遺傳模式啟動(dòng)或維持的關(guān)鍵階段，哺乳動(dòng)物早期胚胎的表觀基因組被廣泛地重新編程，以獲得全能的發(fā)展?jié)摿Γ?3］，而異常表觀遺傳修飾的后代在成人時(shí)可能表現(xiàn)出生殖的異常特征，最終導(dǎo)致不育表型［14］。動(dòng)物研究表明，父親的肥胖會(huì)增加后代代謝（如葡萄糖代謝缺陷、肥胖）和生殖障礙的風(fēng)險(xiǎn)，而精子表觀遺傳改變或許可以解釋父親所處環(huán)境變化對(duì)后代表型影響的作用機(jī)制［15］。對(duì)跨代遺傳的研究表明，男性肥胖通過(guò)降低整體DNA甲基化和H3K9乙?；瘉?lái)影響ncRNA的表達(dá)，從而改變精子的表觀遺傳修飾，進(jìn)一步影響兩代人［16］。

1.肥胖引起DNA甲基化改變對(duì)后代的影響

DNA的甲基化是指在胞嘧啶-鳥(niǎo)嘌呤二核苷酸（CpGs）中胞嘧啶的選擇性甲基化［17］，可以發(fā)生在單個(gè)CpG位點(diǎn)或多個(gè)相鄰的CpG位點(diǎn)，多個(gè)相鄰的差異甲基化CpG位點(diǎn)被稱為差異甲基化區(qū)域（differential methylation region，DMR）［18］，催化DNA甲基化的酶是DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNA methyltransferases， DNMTs），包括DNMT1、DNMT3A、DNMT3B和DNMT3C［19］。

DNA的甲基化是哺乳動(dòng)物重要的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制，其在胚胎發(fā)育的過(guò)程中可以引導(dǎo)和限制分化，防止退化到未分化狀態(tài)。DNA甲基化在性染色體劑量補(bǔ)償、反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子的抑制、基因組的完整性、基因組穩(wěn)定性的維持以及印記基因的協(xié)調(diào)表達(dá)等方面也起著重要的作用［20］?；蚪M印記是一種表觀遺傳機(jī)制，它確保來(lái)自母方或父方染色體的印記基因差異表達(dá)［21］，其可以逃脫受精后表觀遺傳重編程，導(dǎo)致異常的DNA甲基化的精子進(jìn)入發(fā)育中的胚胎［22］。精子甲基化的改變是男性減數(shù)分裂過(guò)程中X染色體活性和父親印記基因建立的必要條件［16］。

研究表明高脂飲食誘導(dǎo)肥胖雄性大鼠精子中5-甲基-2'-脫氧胞苷總量小幅度（0.25%）增加。通過(guò)甲基-CpG結(jié)合域蛋白富集基因組測(cè)序和焦磷酸測(cè)序?qū)蚪M重復(fù)部分的檢測(cè)顯示，精子中的逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子DNA甲基化狀態(tài)不受肥胖的影響，但整個(gè)基因組的衛(wèi)星重復(fù)位點(diǎn)的甲基化增加［23］。

有研究團(tuán)隊(duì)報(bào)道，高脂飲食誘導(dǎo)肥胖雄鼠及其后代精子與正常組相比有18個(gè)區(qū)域甲基化程度不同，其中Slc3a2和Tbrg4差異甲基化區(qū)域高甲基化，而Mfsd7表現(xiàn)出低甲基化［24］。研究者為了驗(yàn)證男性BMI和精子DNA甲基化的相關(guān)性，對(duì)294名接受體外受精或卵胞質(zhì)內(nèi)單精子注射男性精子中4個(gè)母系印記基因（MEST/PEG1、SNRPN/PEG4、NNAT/PEG5、SGCE/PEG10），3個(gè)父系印跡位點(diǎn)（H19-IG DMR、IGF2 DMR0、MEG3-IG DMR）和1個(gè)肥胖相關(guān)基因HIF3A進(jìn)行亞硫酸氫鹽焦磷酸測(cè)序，結(jié)果顯示MEG3-IG DMR精子DNA甲基化與男性BMI呈正相關(guān)［25］。環(huán)境對(duì)配子表觀重編程影響的研究指出超重或者肥胖男性精子中父系印記基因（maternally expressed 3，MEG3）、生長(zhǎng)抑制蛋白（Necdin，NDN）、小核糖核蛋白多肽N（small nuclear ribonucleoprotein polypeptide polypeptide N，SNRPN）差異甲基化的區(qū)域表現(xiàn)出低甲基化［12］。在小鼠模型上的研究表明，MEST啟動(dòng)子的去甲基化可能導(dǎo)致該基因的過(guò)表達(dá)，導(dǎo)致脂肪細(xì)胞的增大和與代謝疾病相關(guān)基因的表達(dá)增強(qiáng)［26］。一項(xiàng)研究檢測(cè)了92例新生兒臍血白細(xì)胞印記基因差異甲基化區(qū)域中甲基化百分比，結(jié)果顯示與非肥胖父親后代相比，肥胖父親后代印記基因MEST，父系表達(dá)基因3（paternally expressed gene 3，PEG3）和神經(jīng)納素（neuronatin，NNAT）DMRs表現(xiàn)出低甲基化［27］。肥胖父親的后代中NNAT的低甲基化與脂肪細(xì)胞和代謝調(diào)節(jié)以及兒童肥胖有關(guān)［28］。

在人類和動(dòng)物模型中的流行病學(xué)研究表明，不利的親代和/或?qū)m內(nèi)因素相關(guān)的表觀遺傳變化可能導(dǎo)致代謝性疾病的遺傳性缺失。為了驗(yàn)證男性肥胖會(huì)引起精子表觀基因的改變并通過(guò)精子傳遞給子代這一假說(shuō)，有研究者對(duì)294名志愿者的精子和113個(gè)胎兒臍帶血的樣本中的8個(gè)基因進(jìn)行甲基化的分析，其中包括母源性的印記基因（PEG1、PEG4、PEG5和PEG10），父源性的印記基因（H19-IG DMR、IGF2-DMR0和MEG3-IG DMR）和與肥胖相關(guān)的非印記基因HIF3A進(jìn)行分析，結(jié)果顯示父親BMI對(duì)胎兒臍帶血DNA甲基化的影響因孩子的性別而異，其中男性兒童臍帶血中MEG3IG DMR、HIF3A的DNA甲基化水平與父親的BMI呈正相關(guān)，女性兒童臍帶血中IGF2 DMR0 DNA甲基化水平與父親的BMI呈負(fù)相關(guān)，所研究的8個(gè)基因甲基化水平與母親BMI均無(wú)相關(guān)性［25］。

2.肥胖引起組蛋白修飾改變對(duì)后代的影響

染色質(zhì)最小的亞單位是核小體，由組蛋白H3、H4、H2A和H2B八個(gè)亞單位組成。組蛋白可以在翻譯后被修飾例如甲基化、乙?；?、磷酸化和其他修飾［29］，它們可以相互作用或協(xié)同作用，使目的基因或者啟動(dòng)子保持活化或者是抑制狀態(tài)［5］。研究表明組蛋白的修飾參與生殖細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中同源染色體的配對(duì)和重組［30］。組蛋白甲基化通常發(fā)生在H3和H4特定賴氨酸和精氨酸殘基，賴氨酸甲基化通常根據(jù)其所處的位置引起基因激活或抑制。Dnmt1是哺乳動(dòng)物細(xì)胞中含量最多的DNA DNMTs［14］，甲基轉(zhuǎn)移酶的異常會(huì)直接影響組蛋白的甲基化修飾。早在1992年就有研究者指出，小鼠Dnmt1的突變導(dǎo)致殘留組蛋白嚴(yán)重的低甲基化修飾，從而促使精子出現(xiàn)雙倍等位基因表達(dá)，差異甲基化區(qū)異常，導(dǎo)致妊娠遲緩最終造成胚胎死亡［31］。組蛋白乙?；l(fā)生在N端保守的賴氨酸殘基上，如組蛋白H3的賴氨酸殘基9、14和組蛋白H4的賴氨酸殘基5、8、12、16的乙酰化［17］。組蛋白乙酰化對(duì)染色體的結(jié)構(gòu)改變和DNA雙鏈或單鏈斷裂的修復(fù)具有重要意義［16］，對(duì)精子形成也很重要，因?yàn)檫@個(gè)過(guò)程涉及組蛋白和精蛋白的轉(zhuǎn)化。

研究顯示，在精子發(fā)育的過(guò)程中，核小體組蛋白被精蛋白取代時(shí)可以引起精子DNA10倍緊實(shí)，這些致密的染色質(zhì)對(duì)精子的活力是很重要的。高脂飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠精子中參與胚胎發(fā)育調(diào)控基因H3殘留量會(huì)增加［29］。H3K4me1是一種存在于轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)和增強(qiáng)子區(qū)域的組蛋白修飾，常與基因轉(zhuǎn)錄活性相關(guān)［32］。高脂飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠和正常飲食小鼠精子中轉(zhuǎn)錄調(diào)控基因H3K4me1富集存在差異［29］。

研究表明，組蛋白和精蛋白之間的轉(zhuǎn)化發(fā)生異常時(shí)與男性的不育和精子DNA的損傷有關(guān)［33］，例如組蛋白H4過(guò)早的高乙?；瘯?huì)引起組蛋白-精蛋白交換提前使得圓形精子成熟停滯，而導(dǎo)致不育［9］。研究者觀察到組蛋白去乙酰化酶sirtuin（SIRT1-7）受攝入熱量的調(diào)節(jié)，其中哺乳動(dòng)物SIRT6蛋白參與依賴熱量的DNA損傷修復(fù)，其位于精子細(xì)胞的過(guò)渡細(xì)胞核和成熟精子的頂體中具有ADP-核糖轉(zhuǎn)移酶和H3去乙?；福℉3K9和K56）的活性［34-36］。在高脂飲食誘導(dǎo)肥胖的雄性小鼠中SIRT6蛋白表達(dá)量顯著降低，引起精子H3K9乙?；亢虳NA的損傷增加［37］。成年男性精子研究顯示H3K4me2不僅在許多啟動(dòng)子處富集，而且在發(fā)育轉(zhuǎn)錄因子啟動(dòng)子處富集水平顯著。染色質(zhì)免疫共沉淀測(cè)序（Chromatin Immunoprecipitation Sequencing，ChIP-Seq）分析結(jié)果顯示H3K27me3富集在精子發(fā)育啟動(dòng)子處［38］。

3.肥胖引起精子非編碼RNAs改變對(duì)后代的影響

非編碼在表觀遺傳修飾中發(fā)揮重要作用，可以在基因和染色體水平調(diào)控表達(dá)，控制細(xì)胞分化［17］。成熟的精子中含有大量的非編碼的RNAs，包括miRNA、piRNA、siRNA等，研究指出，piRNAs主要在生殖系中表達(dá)，通過(guò)抑制重復(fù)元件，維持基因組穩(wěn)定性［39］，也可以調(diào)節(jié)編碼基因的表達(dá)［40］，精子中miRNA含量既能對(duì)男性所處環(huán)境變化做出反應(yīng)，也能改變基因表達(dá)譜，進(jìn)而改變?cè)缙谂咛サ陌l(fā)育［15］。研究指出父親父代飲食、運(yùn)動(dòng)及應(yīng)激通過(guò)精子中小ncRNA對(duì)子代表型的影響［41］。肥胖雄性小鼠改變睪丸中414個(gè)信使RNA（messenger RNAs，mRNAs）和11個(gè)miRNAs的表達(dá)，同時(shí)還會(huì)改變精子中miRNA含量，以及引起生殖細(xì)胞整體DNA甲基化減少四分之一［42］。

研究顯示，高脂飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠精子中miRNA含量存在差異，例如在精子中miR340-5p表達(dá)量下降，miR-196a-5p和miR-133b表達(dá)量增加。miR-133b的作用靶點(diǎn)胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體（insulin-like growth factor 1 recepter，Igf-1R），其是一種增殖和分化的調(diào)節(jié)因子，對(duì)滋養(yǎng)外胚層的形成也至關(guān)重要，肥胖精子中miR-133b表達(dá)量增加會(huì)抑制Igf-1R進(jìn)而干擾滋養(yǎng)外胚層發(fā)育，導(dǎo)致移植前胚胎發(fā)育和著床受損［42］。

高脂飲食誘導(dǎo)肥胖大鼠精子中三個(gè)piRNAs（piRNA-025883、piRNA-015935、piRNA-036085）［43］、miR-293-5p和miR-880-3p含量下降［24］。另一項(xiàng)研究指出高脂飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠精子中tRNA衍生小RNA（tRNA-derived small RNAs，tsRNAs）表現(xiàn)出表達(dá)譜和RNA修飾的改變，將該小鼠精子tsRNA片段注射到正常受精卵中，其子一代代謝紊亂，早期胚胎和胰島代謝通路基因表達(dá)改變［44］。有研究者對(duì)精瘦和肥胖男性精子小非編碼RNA（small non-coding RNA，sncRNA）含量的分析顯示，sncRNA亞型中含量最豐富的是piRNAs和tRNA片段，兩者相比其亞型分布沒(méi)有變化，但是肥胖男性精子中特異性miRNAs、piRNAs、tRNA片段和小核RNA片段的表達(dá)水平改變［45］。

二、干預(yù)措施

1.鍛煉和飲食干預(yù)

肥胖與營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩、膳食不均衡和久坐的生活方式有關(guān)，越來(lái)越多的證據(jù)指出鍛煉可以有效的改善表觀基因［46］。雖然目前尚不清楚是否運(yùn)動(dòng)本身會(huì)影響后代的表觀遺傳和健康狀況，但是父親運(yùn)動(dòng)會(huì)減弱異常精子中的miRNA和與高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖和代謝功能障礙相關(guān)的DNA甲基化改變［47］。精子在受精時(shí)向卵母細(xì)胞傳遞大量的RNAs，包括miRNAs，這些RNAs可以影響第一次卵裂階段、胚胎發(fā)育和后代的表型［48］。

研究表明高脂飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠在進(jìn)行8周的飲食或運(yùn)動(dòng)干預(yù)可以使大量X染色體相關(guān)的精子miRNAs正常化，這些miRNAs是調(diào)控細(xì)胞周期和凋亡的靶基因，也是卵母細(xì)胞和早期胚胎發(fā)生的中心途徑，此外8周的飲食或運(yùn)動(dòng)干預(yù)也可以恢復(fù)雌性后代的胰島素敏感性和正常肥胖［11］。一項(xiàng)研究招募24名健康男性將其分為干預(yù)組（13名）和對(duì)照組（11名），為了探究鍛煉對(duì)精子DNA甲基化的影響，研究者觀察到干預(yù)組在經(jīng)過(guò)3個(gè)月的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練后精子DNA甲基化發(fā)生改變，而且這些DNA甲基化改變發(fā)生在與許多疾病相關(guān)的基因中，如精神分裂癥和帕金森氏癥，但是這些變化是否會(huì)遺傳給后代還需要進(jìn)一步的研究［49］。

2.手術(shù)干預(yù)

為了研究減重對(duì)人類精子表觀基因組的影響，研究者在Roux-en-Y胃旁路手術(shù)前1周、術(shù)后1周、術(shù)后1年，對(duì)肥胖男性精子DNA甲基化進(jìn)行分析，結(jié)果顯示肥胖男性胃旁路手術(shù)1周后精子中有1509個(gè)基因甲基化狀態(tài)發(fā)生改變，術(shù)后1年發(fā)生差異甲基化基因數(shù)目上升到3901個(gè)，尤其是涉及食欲中樞控制的遺傳位置，這表明體質(zhì)量減輕會(huì)引起精子表觀基因組的改變［45］。

三、結(jié)語(yǔ)

男性因素導(dǎo)致的不育是一種常見(jiàn)的社會(huì)現(xiàn)象，但是具體的機(jī)制未完全闡明。有研究指出生殖系的異常表觀遺傳編程被認(rèn)為是目前診斷為特發(fā)性不育的一些男性精子形成的可能機(jī)制。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人們生活水平提高，肥胖導(dǎo)致不孕不育也逐漸成為人們關(guān)注的熱點(diǎn)。近年許多研究已經(jīng)證實(shí)肥胖會(huì)改變精子表觀基因，這種改變也可以通過(guò)受精影響子代的代謝和生殖。近年的研究也指出無(wú)論是鍛煉，節(jié)食還是手術(shù)都可以改變精子中的表觀基因，但是具體機(jī)制的研究還不是很深入。因此未來(lái)需要更多的實(shí)驗(yàn)研究肥胖對(duì)精子表觀基因改變，以及干預(yù)措施對(duì)精子表觀基因改變的機(jī)制，以更好地為臨床工作提供指南以實(shí)現(xiàn)優(yōu)生優(yōu)育。

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