隨著假期結束，相信有不少人會感慨“每逢佳節(jié)胖幾斤”。隨著全球肥胖人數的增多、肥胖率的不斷上升，人們的減肥需求愈發(fā)強烈。諾和諾德的明星減肥藥司美格魯肽甚至在部分藥房出現賣斷貨的情況，引發(fā)業(yè)內廣泛關注。減肥藥爆火的背后，折射出了當下減肥藥市場或將迎來一次大爆發(fā)。

那什么是肥胖？肥胖又以什么標準來界定呢？超重和肥胖是一種復雜的代謝紊亂，其根本原因是人體卡路里攝入量高于消耗量，多余的能量以脂肪形式儲存，當脂肪儲量超過生理正常值，逐步演化為超重以及肥胖癥。

一、超重/肥胖的主流判斷標準及健康危害

目前全球判斷超重和肥胖的主流標準是身體質量指數（BodyMassIndex，BMI），該指數為體重除以身高的平方（kg/m2）。根據世界衛(wèi)生組織（WHO）對于成年人超重和肥胖的定義，超重是指BMI≥25；肥胖是指BMI≥30。另外，腰圍、腰圍身高比、腰臀比等指標也是評價肥胖度指標之一，可初步評價內臟脂肪堆積情況，對健康風險有較強預測作用。

雖然肥胖整體增加了健康風險，但不同的脂肪分布對健康危害的大小也不盡相同。若脂肪以內臟脂肪為主，較多堆積在腹腔、肚子附近，會有更高的健康風險。我國通常認為男性腰圍大于90cm或女性腰圍大于85cm為中心性肥胖。

據WHO統計，自1975年以來，全球肥胖人數幾乎增加了兩倍；2016年，超過19億18歲及以上的成年人超重，其中超過6.5億人肥胖，超過3.4億5-19歲的兒童和青少年超重或肥胖。肥胖已經被公認為是一種全世界范圍內的流行病。

肥胖也是我國最主要的健康問題之一，根據《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告（2020年）》顯示我國成年居民超重肥胖超過50%，6-17歲的兒童青少年接近20%，6歲以下的兒童達到10%。這與動物源性食品、精制谷物和高度加工、高糖和高脂肪食品的消費量增加，飲食習慣的改變以及久坐、少動等導致的運動量減小有關。

超重和肥胖是心腦血管疾病、糖尿病和多種癌癥等慢性病的重要危險因素。根據一份肥胖和代謝綜合征調查結果顯示：我國BMI為25.0-27.5與BMI≥27.5人群的糖尿病患病率分別為12.8%和18.5%。另一份研究顯示：2019年，超重和肥胖導致了11.1%的非傳染性疾病相關死亡，高于1990年的5.7%。

以上數據不難看出，超重、肥胖表現出增長速度快、流行水平高、全年齡段人群都受影響的特點。另一方面，通過對超重、肥胖進行提早的干預或治療，從而降低心腦血管疾病等慢性疾病的發(fā)生是一種有吸引力的策略，全球市場對安全、有效的減肥方案的需求也愈發(fā)強烈。

二、超重/肥胖的干預、治療策略

超重和肥胖的干預/治療策略都以減少機體卡路里攝入以及增加能量消耗為基礎，如增加運動量，減少高脂高糖食物的攝入，達到能量消耗大于攝入的目的；以及通過如胃旁路術等肥胖外科手術，改變胃腸構造以減少脂肪吸收，改善整體代謝水平。

然而，通過干預生活方式達到治療目的是一個漫長且需要毅力的過程；而肥胖外科手術是一種有創(chuàng)手術，不能作為治療的常用選擇，因此藥物治療憑借著其可預期的療效以及使用的便利性，在肥胖的治療過程中有著難以替代的地位。

根據藥融云數據庫統計，目前全球共有10余個藥物獲批治療肥胖，其中中國獲批的藥物僅有奧利司他。減肥藥大致可以分為靶向神經系統和非靶向神經系統。

奧利司他上市時間軸

圖片來源：藥融云全球藥物研發(fā)數據庫

奧利司他（Orlistat）是一種非靶向神經系統的減肥藥，由羅氏開發(fā)，于1998年首次上市。該藥是全球唯一獲得中國食品藥品監(jiān)督管理局（NMPA）、美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）、歐洲藥品管理局（EMA）批準的減肥藥，目前作為非處方藥物通過多種渠道銷售。

脂肪酶能幫助甘油三酯（TG）水解成游離脂肪酸和單酰甘油，隨后被人體吸收。奧利司他通過共價結合脂肪酶中的活性絲氨酸位點，抑制脂肪酶活性，防止TG水解成容易被人體吸收的游離脂肪酸，從而抑制食物中脂肪的吸收，達到熱量攝入減少的目的。另一方面，奧利司他對淀粉酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶和磷脂酶幾乎沒有活性，且僅在胃腸道中起作用，故有較高的安全性。

奧利司他申報企業(yè)競爭現狀

圖片來源：藥融云中國藥品審評數據庫

靶向神經系統的藥物，通常通過調節(jié)有關飽腹感的激素，達到抑制食欲的目的。例如納曲酮與安非他酮的聯合使用被FDA和EMA批準用于治療肥胖癥。納曲酮是一種阿片類拮抗劑，安非他酮是一種弱多巴胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，這兩個藥物聯合使用，通過增強黑色素細胞刺激素的釋放來增加飽腹感，從而減少食物攝入量和增加能量消耗。

三、肥胖癥治療“神藥”——GLP-1受體激動劑

部分作用于胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體的糖尿病藥物也可以用于治療肥胖，例如諾和諾德的利拉魯肽（Victoza）。據藥融云全球藥物研發(fā)數據庫顯示，利拉魯肽在2009年6月以治療2型糖尿病首次獲批上市后，后于2014年獲批用于肥胖的治療。

利拉魯肽被美國FDA批準用于肥胖癥治療，拉開了GLP-1受體激動劑用于肥胖癥治療的歷史序幕。GLP-1是一種腸促胰素，受食物攝入、腸腔內營養(yǎng)物存在等因素刺激時，GLP-1從回腸和結腸的L細胞分泌到肝門系統中，分泌后被二肽基肽酶-4（DPP-4）快速分解，半衰期非常短。

利拉魯肽是一種GLP-1類似物，與內源性人GLP-1的氨基酸序列同源97%，由于它對DPP-4降解具有抗性，利拉魯肽的半衰期為13小時。利拉魯肽一方面可以通過促進胰島β細胞的胰島素分泌等方式達到降低血糖的作用；另一方面，利拉魯肽可以通過抑制胃排空和通過參與神經調節(jié)等方式增加飽腹感，降低食欲。

藥融云全球臨床試驗數據庫中，其一項3期臨床數據顯示（NCT00781937），利拉魯肽組的受試者每天接受3.0mg的利拉魯肽，持續(xù)56周后，受試者體重平均下降了6.1%，而安慰劑組的受試者僅下降了0.05%。

NCT00781937試驗結果詳情（部分）

圖片來源：藥融云全球臨床試驗數據庫

另外，與安慰劑相比，利拉魯肽在幾種心臟代謝危險因素方面產生了小而有統計學意義的改善。在報告的不良反應中，常見的不良反應為胃腸道疾病，但大多數時是短暫的，主要為輕度或中度。該項臨床實驗展現了利拉魯肽對肥胖的有效性以及安全性。

之后，諾和諾德又開發(fā)了第二代GLP-1受體激動劑——司美格魯肽（又稱：索馬魯肽），于2021年6月獲美國FDA批準上市，減重效果進一步提升：68周內平均體重減輕16%，而且只需每周注射一次，大大提高了患者的依從性。

據藥融云全國醫(yī)院銷售數據庫顯示，利拉魯肽在中國醫(yī)院端的市場規(guī)模呈快速上升趨勢，2021年醫(yī)院端銷售額達到14.2億元，在糖尿病領域的市占率多年穩(wěn)居第一。司美格魯肽由于在國內上市時間稍短，2021年醫(yī)院端的市場規(guī)模僅為445.87萬元，但在納入醫(yī)保后2022年上半年的銷售量飆升至3.16億元。

在中國，利拉魯肽用于治療2型糖尿病已獲批上市，肥胖適應癥目前正處于申請上市階段。原研方諾和諾德的利拉魯肽化合物專利在中國市場已到期，2022年CDE已承辦了來自于華東醫(yī)藥、通化東寶藥業(yè)、正大天晴藥業(yè)等企業(yè)的上市申請，市場競爭程度十分激烈，期待首款國產利拉魯肽的出現。

同時，靶點為GLP-1受體的司美格魯肽、貝那魯肽等已在國內上市的2型糖尿病藥物目前也在積極布局肥胖的治療。

貝那魯肽是我國第一個原研具有完全自主知識產權的GLP-1制劑，由上海仁會生物制藥公司研發(fā)，目前主要用于2型糖尿病的治療，是中國糖尿病領域第一個原創(chuàng)新藥（除中藥），亦是全球第一個具有全人源氨基酸序列的GLP-1藥物。

貝那魯肽注射液基本信息&上市信息

圖片來源：藥融云中國藥品批文數據庫

從利拉魯肽的「56周減重6%」到索馬魯肽的「68周減重16%」，到后來禮來公布Tirzepatide（替爾泊肽注射液）「72周減重48斤」的臨床結果，引起了業(yè)內極大轟動，GLP-1受體激動劑用于肥胖癥的減重效果一直在不斷提升，由此被譽為「減肥神藥」。

供不應求的百億減肥藥賽道，相信在未來的一段時間里，國內這一藍海市場會得到充分開發(fā)。不過，盡管目前全球對于減肥藥物的需求大，但是減肥藥由于其療效不佳，安全性及較長的用藥周期等問題，也限制了該類藥物的臨床使用。

我們期待著低副作用、高效的減肥藥物出現，可以改變由于生活方式巨變帶來的肥胖問題。合理膳食、積極運動仍為目前成本和副作用最低，并且有效的“減肥藥”。

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