早篩網(wǎng)訊：原發(fā)性肝癌是我國(guó)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一。統(tǒng)計(jì)表明，我國(guó)肝癌患者80%確診時(shí)已是晚期，五年總體生存率不足20%，若能早期診斷和治療，五年生存率可達(dá)60%以上。因此早期診斷是預(yù)防肝癌、提高肝癌患者生存率最重要的措施之一，開(kāi)發(fā)應(yīng)用簡(jiǎn)單、方便、快捷的肝癌篩查方法是目前研究的努力方向。

研究?jī)?nèi)容

        DECIPHER-Liver研究在2019年6月-2020年12月間共入組716例受試者（獲科技部遺傳辦樣本采集批準(zhǔn)），包括381例原發(fā)性肝癌（Primary liver cancer，PLC）和335例非肝癌對(duì)照（104例乙肝和/或肝硬化高風(fēng)險(xiǎn)人群和231例健康對(duì)照）。入組受試者按照1:1分為訓(xùn)練集（N=362例）和驗(yàn)證集（N=354例）。分別收集受試者血漿cfDNA樣本并進(jìn)行低深度的全基因組測(cè)序（WGS），獲取cfDNA片段組學(xué)特征。在訓(xùn)練集中，通過(guò)三種機(jī)器學(xué)習(xí)模型對(duì)cfDNA片段大小分布（Fragment size distribution，F(xiàn)SD）和片段大小比值（Fragment size ratio，F(xiàn)SR）進(jìn)行建模分析，整合構(gòu)建了一套肝癌篩查模型，并進(jìn)一步在驗(yàn)證集中進(jìn)行系統(tǒng)性驗(yàn)證（圖1）。

圖1 DECIPHER-Liver研究技術(shù)路線(xiàn)

研究亮點(diǎn)

DECIPHER-Liver研究采用世和基因自主研發(fā)的MERCURY多組學(xué)液體活檢早篩技術(shù)，是國(guó)內(nèi)首個(gè)基于cfDNA片段大小建立的大樣本量肝癌早篩研究，AUC高達(dá)0.995，預(yù)測(cè)性能出色。

MERCURY肝癌早篩模型對(duì)早期/小肝癌、不同病理類(lèi)型肝癌以及肝硬化和/或乙肝高風(fēng)險(xiǎn)人群均表現(xiàn)出優(yōu)異的預(yù)測(cè)性能。

MERCURY肝癌早篩模型在不同測(cè)序深度下保持穩(wěn)定的預(yù)測(cè)性能，深度低至1X時(shí)AUC仍為0.994，做到成本可控，具有較高的臨床落地可行性。

DECIPHER-Liver研究首次運(yùn)用cfDNA片段組學(xué)特征區(qū)分肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)和肝內(nèi)膽管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC)，AUC達(dá)到0.776，展現(xiàn)出良好的應(yīng)用潛能。

研究結(jié)論

1. 驗(yàn)證集評(píng)估MERCURY肝癌早篩模型，預(yù)測(cè)性能優(yōu)異

       DECIPHER-Liver研究構(gòu)建的肝癌早篩模型整體性能出色，區(qū)分肝癌和非癌的AUC高達(dá)0.995，在98.8%特異性下靈敏度高達(dá)96.8%（圖2）。針對(duì)肝硬化和/或乙肝高風(fēng)險(xiǎn)人群性能仍然優(yōu)秀，特異性達(dá)到96.1%；針對(duì)健康人預(yù)測(cè)性能優(yōu)于肝硬化和/或乙肝組，特異性達(dá)到100%。

圖2. MERCURY肝癌早篩模型預(yù)測(cè)性能

2. 模型在不同臨床亞組中均展現(xiàn)優(yōu)異性能

       MERCURY肝癌早篩模型預(yù)測(cè)性能相較于傳統(tǒng)血清生物標(biāo)志物甲胎蛋白（AFP）優(yōu)勢(shì)明顯（AUC 0.985 vs.0.781）。同時(shí)，MERCURY肝癌模型在不同病理類(lèi)型肝癌（HCC/ICC/cHCC-HCC）、極早期肝癌（TNM IA期/BCLC 0期/CNLC Ia期）、小肝癌（<3cm）以及AFP陰性（<20ug/L）、低白蛋白、低總膽紅素患者中均有優(yōu)異的預(yù)測(cè)性能（圖3），有效彌補(bǔ)傳統(tǒng)早篩手段的不足，并證實(shí)MERCRUY早篩模型應(yīng)用的廣泛性。

圖3. MERCURY模型在不同臨床亞組中的預(yù)測(cè)性能

3. 模型在超低測(cè)序深度測(cè)序下仍展現(xiàn)優(yōu)異的性能

       DECIPHER-Liver研究平均測(cè)序深度9.935X，對(duì)樣本隨機(jī)減低測(cè)序深度（Downsample）至3X，2X，1X，0.5X（重復(fù)5次），結(jié)果顯示，MERCURY早篩模型在測(cè)序深度不斷降低的過(guò)程中表現(xiàn)出穩(wěn)定的預(yù)測(cè)性能（圖4）。即使測(cè)序深度低至1X時(shí)，模型在98.8%的特異性下靈敏度仍高達(dá)93.7%。

圖4. 不同測(cè)序深度下MERCURY肝癌早篩模型預(yù)測(cè)性能

4. cfDNA片段組學(xué)特征展現(xiàn)區(qū)分ICC和HCC的應(yīng)用潛能

       原發(fā)性肝癌包括肝細(xì)胞癌(HCC)、肝內(nèi)膽管癌(ICC)和混合型肝癌(cHCC-ICC)三種類(lèi)型，其中HCC占所有肝癌的80%以上。ICC和cHCC-ICC預(yù)后更差。本研究應(yīng)用相同的FSR和FSD特征，使用訓(xùn)練集中的159例HCC和26例ICC樣本建模，使用驗(yàn)證集中的157例 HCC 和26例 ICC樣本進(jìn)行驗(yàn)證，區(qū)分ICC和HCC的AUC達(dá)到0.776，顯示模型在區(qū)分ICC和HCC上有潛在的應(yīng)用價(jià)值（圖5）。

圖5. cfDNA片段特征區(qū)分HCC和ICC的性能

結(jié)語(yǔ)

       世和基因作為國(guó)內(nèi)精準(zhǔn)檢測(cè)行業(yè)的引領(lǐng)者，是國(guó)內(nèi)NGS領(lǐng)域最早布局開(kāi)展腫瘤液體活檢早篩的企業(yè)之一，通過(guò)大量研發(fā)投入對(duì)比了cfDNA突變、甲基化、片段特征、病原微生物等多種液體活檢早篩技術(shù)，最終形成了自主研發(fā)的MERCURY早篩技術(shù)。世和基因基于該技術(shù)與臨床專(zhuān)家在常見(jiàn)惡性腫瘤中開(kāi)展了DECIPHER系列早篩研究，其中DECIPHER-Lung、DECIPHER-Liver和DECIPHER-Colon研究的初步數(shù)據(jù)分別在今年的WCLC和EMSO會(huì)議上大放異彩，展現(xiàn)了優(yōu)異的早篩性能。10月底DECIPHER-Colon研究數(shù)據(jù)率先在JHO發(fā)表（IF=17.4！國(guó)內(nèi)首個(gè)液體活檢多組學(xué)大型腸癌早篩研究登陸JHO，世和基因MERCURY技術(shù)展現(xiàn)優(yōu)異性能），本次DECIPHER-Liver研究再登肝臟病學(xué)頂級(jí)期刊HEPATOLOGY，進(jìn)一步驗(yàn)證了MERCURY技術(shù)的早篩性能，為液體活檢在肝癌臨床早篩中的落地應(yīng)用開(kāi)發(fā)提供了有力保障，也為更多癌種的泛癌早篩研究奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

參考文獻(xiàn)

Xiangyu Zhang, Zheng Wang, Wanxiangfu Tang, Xinyu Wang, Rui Liu, Hua Bao, Xin Chen, Yulin Wei, Shuyu Wu, Hairong Bao, Xue Wu, Yang Shao, Jia Fan, Jian Zhou. Ultra-Sensitive and Affordable Assay for Early Detection of Primary Liver Cancer Using Plasma cfDNA Fragmentomics. Hepatology 2021.

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網(wǎng)址: IF=17.4！DECIPHER系列肝癌早篩研究成果登上頂刊 http://m.u1s5d6.cn/newsview193009.html