作者｜半夏

整理｜藥研

近年來EMA、WHO、APIC及CFDI陸續(xù)發(fā)布了有關(guān)基于健康的暴露限度（HBEL）的指南，科學(xué)的指導(dǎo)藥品研發(fā)工作者在清潔驗(yàn)證和共線生產(chǎn)評(píng)估方面的應(yīng)用實(shí)踐，挑戰(zhàn)了以傳統(tǒng)的方法（千分之一最低日劑量、10ppm、半數(shù)致死量LD50）計(jì)算清潔殘留數(shù)據(jù)，提出了更具有科學(xué)性和優(yōu)勢的方法，即基于健康的暴露限度（HBEL）。

1、HBEL的應(yīng)用范圍

1.1原料藥、制劑的清潔驗(yàn)證

通過應(yīng)用基于健康的暴露限度HBEL，計(jì)算原料藥及制劑清潔驗(yàn)證中目標(biāo)化合物的允許日暴露量（ADE/PDE）確定化學(xué)殘留限度，指導(dǎo)后續(xù)的清潔驗(yàn)證方法開發(fā)。

1.2原料藥、制劑的共線生產(chǎn)評(píng)估

CFDI《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量管理指南》征求意見指出：

對(duì)于 PDE 值小于等于 100 μg/天的產(chǎn)品、 OEL 值小于等于 10μg /m3的產(chǎn)品盡可能使用專用設(shè)施、專用設(shè)備、一次性技術(shù)或密閉設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)，避免和減少對(duì)其他產(chǎn)品的影響。

2、HBEL的依據(jù)

2.1 EMA

2015年6月，歐盟人用藥品委員會(huì)（CHMP）及獸醫(yī)用藥品委員會(huì)(CVMP) 發(fā)布了《關(guān)于在共用設(shè)施生產(chǎn)不同藥品的風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別中使用的基于健康的暴露限度的指南》，明確給出了PDE的定義：是指一個(gè)人一輩子每天都暴露在一特定物質(zhì)的某一水平下都不可能引起不良作用的物質(zhì)特異性劑量，推薦了使用PDE的方法推導(dǎo)活性成分用于風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別閾值的科學(xué)方法，即用于清潔驗(yàn)證及共線風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

2.2 MHRA

2018年10月，歐盟MHRA發(fā)布了《Cross-contamination control and Health Based Exposure Limits (HBEL) Q&As交叉污染控制與基于健康的暴露限（HBEL）問答》，認(rèn)可了使用PDE的方法用于清潔驗(yàn)證。

2.3 WHO

2020年8月，WHO發(fā)布了新的清潔驗(yàn)證指南草案《關(guān)于在清潔驗(yàn)證中引入HBEL的考量》，提出并認(rèn)可了以HBEL方法為基礎(chǔ)計(jì)算殘留限度，傳統(tǒng)計(jì)算限度的方法不再是可推薦的，相關(guān)的數(shù)據(jù)選擇依據(jù)及計(jì)算方法都需要完整保存，以支撐數(shù)據(jù)完整性。

2.4 APIC

2021年2月，《APIC原料藥工廠中清潔驗(yàn)證指南》中提出了在可以獲得足夠數(shù)據(jù)時(shí)，應(yīng)采用基于健康的暴露限度（HBEL）用于計(jì)算最大允許殘留（MACO）。

2.5 CFDI

2021年11月，中國CFDI起草的《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量管理指南（征求意見稿）》中認(rèn)可了活性物質(zhì)殘留限度標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)基于產(chǎn)品毒理試驗(yàn)數(shù)據(jù)或毒理學(xué)文獻(xiàn)資料的評(píng)估建立，基于健康的暴露限度（HBEL）的可接受標(biāo)準(zhǔn)（如PDE值）在評(píng)估清潔殘留數(shù)據(jù)時(shí)比傳統(tǒng)方法更具有科學(xué)性和優(yōu)勢。

3、HBEL的計(jì)算方法

3.1 HBEL、PDE及ADE的定義

HBEL：基于健康的暴露限度，對(duì)于人或動(dòng)物，在終生時(shí)間內(nèi)每日暴露的情況下不引起任何有害作用的劑量；

PDE：允許日暴露量，某一物質(zhì)被允許攝入而不產(chǎn)生毒性的日平均最大劑量；

ADE：每日可攝入量，人或動(dòng)物每日攝入某種化學(xué)物質(zhì)，對(duì)健康無任何已知不良效應(yīng)的劑量；

結(jié)論：通過相關(guān)資料論證，在清潔驗(yàn)證及共線風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中可認(rèn)為：

HBEL= PDE= ADE

3.2 PDE計(jì)算方法

3.2.1 PDE常見的計(jì)算方法（藥理、毒理學(xué)數(shù)據(jù)較為完整，適用于仿制藥及其活性物質(zhì)）

3.2.2 PDE完整的計(jì)算方法（藥理、毒理學(xué)數(shù)據(jù)有缺失，適用于新藥及其活性物質(zhì)）

4、以XXX注射液為例計(jì)算PDE

4.1毒理數(shù)據(jù)收集

4.1.1亞急性毒性

4.1.2慢性毒性

4.1.3生殖毒性

4.1.3.1生殖毒性試驗(yàn)

4.1.3.2妊娠前、妊娠初期

4.1.3.3生殖毒性小結(jié)

按最嚴(yán)重取生殖毒性:F4取5

5、PDE計(jì)算

1計(jì)算公式

2結(jié)果

2.1 按亞急行毒性計(jì)算

2.2 按慢性毒性計(jì)算

3 PDE取值

PDE取最嚴(yán)50μg/kg

6、總結(jié)

雖然基于健康的暴露限度（HBEL）比傳統(tǒng)的方法（千分之一最低日劑量、10ppm、半數(shù)致死量LD50）得到的數(shù)據(jù)更具有科學(xué)性和優(yōu)勢，但是在計(jì)算基于健康的暴露限度（HBEL）方面對(duì)科研工作者專業(yè)性提出了更高的挑戰(zhàn)，如選擇合適的起始點(diǎn)（POD）、針對(duì)不同的給藥人群選擇合適的體重調(diào)節(jié)因子（BW）、根據(jù)毒理學(xué)數(shù)據(jù)確定合理的UFc、保證數(shù)據(jù)的完整性、針對(duì)不同的給藥途徑選擇合理的藥物動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)因子。

面對(duì)上述的挑戰(zhàn)，對(duì)科研工作者也是提高自我能力的機(jī)會(huì)，相信更加科學(xué)合理的基于健康的暴露限度（HBEL）會(huì)得到越來越廣泛的應(yīng)用，患者也會(huì)因此受益，這也是我們醫(yī)藥工作者不懈追求的動(dòng)力。

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