表觀遺傳改變和代謝功能障礙是衰老的兩個重要標志。然而，它們的相互作用參與調(diào)節(jié)衰老的機制，特別是在哺乳動物中，仍然在很大程度上是未知的。
2022年5月25日，澳門科技大學張康，中國科學院動物研究所周琪，李偉及南方科技大學朱健康共同通訊在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=18）在線發(fā)表題為 “Lipid metabolism dysfunction induced byage-dependent DNA methylation accelerates aging” 的研究論文，該研究展示了 ELOVL2（脂肪酸延伸酶 2 ），一個表觀遺傳修飾狀態(tài)與年齡預測高度相關(guān)的基因，不僅是年齡生物鐘和衰老最為相關(guān)的“標志物“，同時也可以通過調(diào)控脂質(zhì)代謝從而影響衰老進程。
該研究基于對衰老過程中相關(guān)性最高的甲基化差異位點進行分析，對Elovl2是否因為表觀遺傳參與調(diào)解代謝進而影響衰老的直接靶點進行了研究。首先，研究人員應用人工智能來預測 Elovl2 的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)及其與底物的相互作用。而后,通過構(gòu)建基因敲除小鼠以及衰老細胞模型進行了一系列深入研究，發(fā)現(xiàn)Elovl2敲除小鼠在嚴格的PUFA缺失飲食條件下出現(xiàn)了嚴重的提前衰老表型。更進一步，Elovl2 功能缺失會擾亂脂質(zhì)合成代謝平衡，增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激和線粒體功能障礙，導致細胞和生理水平的關(guān)鍵衰老表型。最后，針對該衰老機制的干預可以挽救人類視網(wǎng)膜色素上皮 (RPE) 細胞中由 Elovl2 缺乏引起的年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 表型；這一結(jié)果表明基于Elovl2調(diào)控的衰老機制在人和小鼠中是保守的。該研究揭示了導致衰老的關(guān)鍵表觀遺傳代謝軸，這為開發(fā)延緩機體衰老、延長健康壽命（Health span）提供了新的思路。
衰老是一個不可避免的生命過程，其特征是機體對疾病的易感性增加、分子保真度的喪失以及組織和器官功能的逐漸衰退等。表觀遺傳改變通過整合環(huán)境信號來調(diào)節(jié)基因表達和下游功能以及生理過程，在衰老中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。直到近年人們才清楚地描述了衰老和 DNA 甲基化水平之間的整體關(guān)系，精確繪制了數(shù)百個具有與生物學年齡相關(guān)的 DNA 甲基化水平的 CpG 位點。包括本文研究組在內(nèi)的幾個獨立研究組的研究建立了表觀遺傳 DNA 甲基化特征圖譜，可以作為許多不同組織類型中準確的生物年齡“時鐘”。其中一些特征位點富集在能量代謝相關(guān)基因區(qū)段，這表明表觀遺傳改變與衰老中的新陳代謝之間可能存在密切關(guān)聯(lián)。
Elovl2 是一種作為多不飽和脂肪酸 (PUFA) 合成的主要控制基因并與糖尿病等關(guān)鍵代謝異常密切相關(guān)。并且它在衰老的生物年齡“時鐘”里面所占權(quán)重最大， Elovl2的 DNA 甲基化狀態(tài)解釋了 70% 的“衰老表觀遺傳時鐘”特征。而且 Elovl2在不同的衰老組織中均體現(xiàn)了其甲基化程度與衰老的高度相關(guān)，在生物學年齡“時鐘”中可以作為通用生物年齡標志物，而其余標志基因則通常具有組織特異性且在衰老預測中的權(quán)重較小。
在功能上，Elovl2 在多不飽和脂肪酸的合成中發(fā)揮著不可替代的作用，而多不飽和脂肪酸對一系列生物過程至關(guān)重要。據(jù)報道，體內(nèi)多不飽和脂肪酸的濃度與人的年齡呈負相關(guān)，包括它們的側(cè)鏈和副產(chǎn)物。盡管 Elovl2 在 PUFA 合成中的作用已在先前的研究中得到充分證明，但 Elovl2 的缺乏是否直接參與對衰老的影響以及年齡相關(guān)的 Elovl2 基因位點DNA 甲基化導致衰老的下游機制仍然未知。
ELOVLs的預測結(jié)構(gòu)（圖源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）
目前，缺乏ELOVL2和其他ELOVL家族成員的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)信息。這限制了研究人員對 ELOVL2生理功能下游機制的理解。最近在基于人工智能的 3D 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測方面取得的令人興奮的成就開啟了生物學和醫(yī)學學習的新時代，實現(xiàn)了快速的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測，并為功能研究提供了巨大的潛力。
該研究應用這種方法來預測和理解ELOVL2 及其與底物的相互作用，并深入了解它的功能。研究人員推斷，ELOVL2缺失可能導致：一方面長不飽和脂肪酸合成的上游底物積累，另一方面重要的長不飽和脂肪酸，如DHA的缺失從而引起下游表型?；诖嗽O想研究人員通過利用CRISPR-Cas9 構(gòu)建ELOVL2 敲除小鼠以及構(gòu)建體外小鼠以及人類細胞衰老模型，并發(fā)現(xiàn)ELOVL2敲除組小鼠在沒有長鏈不飽和脂肪酸添加的飲食條件下出現(xiàn)了一系列的提前衰老的表型特征。
文章模式圖（圖源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）
研究人員通過對ELOVL2敲除小鼠的不同組織進行脂質(zhì)組分析發(fā)現(xiàn)的確存在短鏈脂肪酸前體積累以及長鏈脂肪酸缺失的現(xiàn)象。進一步的研究表明這種缺乏 Elovl2 導致的長不飽和脂肪酸（PUFA）合成下降和短脂肪酸（包括 PUFA 前體）在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的積累會引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力應激，繼而引起衰老相關(guān)的炎癥因子分泌表型（SASP, Senescence Associated Secretory Phenotype）；另外脂肪酸代謝異常也同時引起了線粒體能量代謝功能障礙。這些變化導致包括干細胞衰竭、認知能力下降、視網(wǎng)膜變性和葡萄糖耐受不良等一系列衰老生理表型。最后該研究還在人類 RPE 細胞模型中觀察并應用了這種衰老機制，針對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力以及線粒體功能障礙進行特定的藥物處理實驗并觀察到了拯救表型。
總之，該研究揭示了導致衰老的表觀遺傳-脂肪酸代謝軸，解釋了環(huán)境引起的表觀遺傳變化可以引起重要脂肪酸代謝途徑的異常，繼而引起衰老表型，這為開發(fā)延緩機體衰老、延長健康壽命提供了新的思路。（來源iNature）返回搜狐，查看更多
