研究背景

聚乳酸（Polylactic acid，PLA）是一種新型的生物降解材料，利用可再生的植物資源（如玉米）所提出的淀粉原料制成，可用于加工各種塑料制品、包裝食品、快餐飯盒、無(wú)紡布、工業(yè)及民用布等。微/納米塑料（Micro/nanoplastics，MNPs）在人類肝臟中被檢測(cè)到，并對(duì)人類健康構(gòu)成重大威脅。

研究發(fā)現(xiàn)PLA口罩可釋放MNPs，這些納米顆粒和微塑料可能通過(guò)呼吸道或者口腔進(jìn)入人體，影響呼吸系統(tǒng)，消化系統(tǒng)的健康。已有研究證實(shí)聚乙烯、聚苯乙烯釋放的MNPs可引起肝臟毒性和肺部的組織病變，但是空氣和食物中可生物降解的PLA-MNPs對(duì)人體影響的機(jī)制研究還不夠全面。

2024年4月，浙江大學(xué)李蘭娟教授（中國(guó)工程院院士）團(tuán)隊(duì)在Environmental Science and Ecotechnology期刊（IF：14.0）發(fā)表的題為“Polylactic acid micro/nanoplastic-induced hepatotoxicity: Investigating food and air sources via multi-omics”的文章，通過(guò)代謝組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、微生物組學(xué)技術(shù)，深入分析了空氣和食源性納米塑料對(duì)人體健康的影響。研究結(jié)果表明，食源性和空氣傳播的 PLA-MNP都會(huì)損害肝功能，破壞血清抗氧化活性，并引起肝臟和肺組織病變。歐易生物提供代謝組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)以及微生物組檢測(cè)及技術(shù)支持。

發(fā)表期刊：Environmental Science and Ecotechnology

影響因子：14 .0

研究材料：

60只4周齡無(wú)病原體的ICR小鼠，分為6組，每組10只：

1、食物納米塑料組（FQ）每天灌胃100毫升無(wú)菌水，含有0.2毫克NPs；

2、食物微塑料組（FR）每天灌胃100毫升無(wú)菌水，含有0.2毫克MPs；

3、食物對(duì)照組（FNC）每天灌胃100毫升無(wú)菌水，含有0毫克MNPs；

4、空氣納米塑料組（AQ）每3天經(jīng)鼻給予10毫升無(wú)菌生理鹽水，含有0.03毫克NPs；

5、空氣微塑料組（AR）每3天經(jīng)鼻給予10毫升無(wú)菌生理鹽水，含有0.03毫克MPs；

空氣對(duì)照組（ANC）每3天經(jīng)鼻給予10毫升無(wú)菌生理鹽水，含有0.03毫克0毫克MNPs；

運(yùn)用的技術(shù)方法：

代謝組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、微生物組學(xué)

技術(shù)路線

研究結(jié)果

1、MNPs影響肝功能和血液抗氧化活性

AST（天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶）和ALT（丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶）是兩種在醫(yī)學(xué)上常用的肝功能檢測(cè)指標(biāo)。它們主要存在于肝臟細(xì)胞中，當(dāng)肝臟細(xì)胞受損或壞死時(shí)，這些酶就會(huì)釋放到血液中，導(dǎo)致血液中的AST和ALT水平升高。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，暴露于食源性和空氣中的的聚乳酸MNPs后，小鼠血清中的AST和ALT水平均顯著上升（圖1a，1b，1e，1f）。與此同時(shí)，聚乳酸MNPs暴露后，小鼠血清T-AOC和SOD水平的明顯下降（圖1c，1d），其中食源性小鼠抗氧化活性指標(biāo)降低程度明顯高于空氣中MNPs。

2、MNPs引起肝臟和肺部病變

從肝臟和肺組織的組織切片結(jié)果中可以看出，聚乳酸MNPs食源性和空氣暴露都會(huì)導(dǎo)致肝組織和肺組織發(fā)生病變（圖1i-k）。與對(duì)照組相比，暴露后的組織切片中可以明顯看出肝細(xì)胞腫脹、點(diǎn)狀壞死、細(xì)胞空泡化和核膿性硬化。

圖1 PLA NP和MP暴露組的血清生化參數(shù)和組織學(xué)變化

3、食源性MNPs改變了腸道微生物群

腸道微生物組學(xué)結(jié)果顯示，食源性聚乳酸MNPs能夠顯著改變腸道微生物群的組成和功能。厚壁菌門是各組中最豐富的細(xì)菌門（圖2a），但在FNC組中，Lachnospiraceae科是豐度最高的細(xì)菌科（圖2b）。根據(jù)PERMANOVA結(jié)果（圖2f，2g）可以看出FQ、FR和FNC組的腸道菌群組成之間存在顯著差異（R2= 0.18，P< 0.001）。此外，食源性MNPs還改變了腸道微生物群網(wǎng)絡(luò)（圖2k），F(xiàn)Q和FR組中多種功能通路出現(xiàn)上調(diào)，如ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、鞭毛組裝和細(xì)菌趨化性。

圖2 PLA NP和MP食源性暴露組和對(duì)照組腸道菌群的主要成分和α多樣性指數(shù)

4、空氣傳播的MNPs改變了鼻腔微生物群

聚乳酸MNPs的空氣暴露改變了鼻腔微生物的組成、網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)以及功能通路。三組中鼻腔菌群的50%以上是厚壁菌門，葡萄球菌科是三組中最豐富的菌科（圖3a，3b）。AQ組和AR組的鼻腔α多樣性指數(shù)均高于ANC組（圖3c，3e）。三組間的鼻腔微生物群也有明顯差異（圖3f，3g）。Prevotella和Pelomonas菌群在AQ和AR組的微生物群落分布的相關(guān)性最強(qiáng)，空氣暴露也上調(diào)了鞭毛組裝和細(xì)菌趨化性功能通路，同時(shí)細(xì)胞周期-caulobacter功能通路也出現(xiàn)明顯上調(diào)。

圖3 PLA NP和MP空氣暴露組和對(duì)照組鼻腔微生物群的主要成分和α多樣性指數(shù)

5、空氣傳播的MNPs改變了肺微生物群

聚乳酸MNPs的空氣暴露改變了肺微生物群的組成在門水平上，厚壁菌門和假單胞菌門在AQ和AR組的肺菌群中含量最高，而厚壁菌門和擬桿菌門在ANC組的肺菌群中豐度最高（圖4a）。Muribaculaceae，Lachnospiraceae和Staphylococcaceae是ANC組中數(shù)量最多的三個(gè)肺部細(xì)菌科（圖 4b）。肺部的微生物網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果顯示Klebsiella和Muribaculaceae兩個(gè)菌群在AQ和AR組的微生物群落分布的相關(guān)性最強(qiáng)。肺組織的微生物功能通路的改變與鼻腔微生物不一樣，主要體現(xiàn)在AQ組的鞭毛組裝、卟啉和葉綠素代謝和苯丙氨酸代謝的上調(diào)最顯著，而AR組的鞭毛組裝、細(xì)菌趨化性和苯丙氨酸代謝的上調(diào)最顯著。

圖4 PLA NP和MP空氣暴露組和對(duì)照組肺微生物群的主要成分和α多樣性指數(shù)

6、食源性MNPs誘導(dǎo)的腸道和血清代謝改變

食源性MNPs導(dǎo)致FQ組和FR組分別有752和637種腸道代謝物發(fā)生改變（圖5a，5b），以及832和753種血清代謝物發(fā)生改變（圖5c，5d）。食源性暴露改變的腸道代謝物主要富集在類固醇激素生物合成、癌癥中樞碳代謝、ABC 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、蛋白質(zhì)消化和吸收等通路，其中癌癥中樞碳代謝上調(diào)最顯著。血清的差異代謝物主要富集在亞油酸代謝、色氨酸代謝等通路（圖5f)。

7、食源性MNPs誘導(dǎo)的肝臟轉(zhuǎn)錄組改變

轉(zhuǎn)錄組結(jié)果顯示，食源性MNP暴露能夠改變肝臟的轉(zhuǎn)錄譜。FQ組和FR組分別有307和262個(gè)肝臟基因發(fā)生改變（圖 5g，5h）。GO富集分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)Q組大量富集了染色質(zhì)沉默、細(xì)胞外區(qū)域和核小體DNA結(jié)合的負(fù)調(diào)控（圖5i），而核小體組裝富集程度最高（圖5j）。兩組不同的9條肝臟通路在FQ和FR組中富集，其中晝夜節(jié)律在FQ和FR組中上調(diào)最多（圖5k）。

圖5食源性-PLA NP和MP誘導(dǎo)的代謝和轉(zhuǎn)錄組改變

8、空氣傳播的MNPs誘導(dǎo)的肺和血清代謝的改變

肺組織和血清的非靶向代謝組學(xué)結(jié)果顯示，空氣MNPs暴露同樣能夠改變肺組織和血清的代謝譜。AQ組和AR組分別有864和596種肺代謝物升高（圖6a，6b），血清代謝分別有503和664種血清代謝物發(fā)生改變（圖6c，6d）?？諝獗┞逗蟾淖兊姆谓M織代謝物與食源性暴露的腸道代謝富集的代謝物通路類似，都包含癌癥中樞碳代謝以及蛋白的消化吸收。

9、空氣傳播MNPs誘導(dǎo)的肝臟轉(zhuǎn)錄組改變

AQ、AR和ANC組之間的肝臟轉(zhuǎn)錄組譜存在很大差異。AQ和AR組分別改變了兩組303和289個(gè)肝臟DEG（圖6g，6h）。在AQ和AR組中，核小體組裝是肝臟GO中上調(diào)最多的項(xiàng)（圖6i，6j）。AQ和AR組中有多種肝臟通路上調(diào)，其中酒精中毒、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和中性粒細(xì)胞胞外陷阱形成在兩組中都大幅上調(diào)（圖6k）。研究結(jié)果顯示，在食源性和空氣暴露的肝臟組織的轉(zhuǎn)錄組結(jié)果中，晝夜節(jié)律通路均普遍上調(diào)。

圖6 PLA NP和MP空氣暴露誘導(dǎo)的代謝和轉(zhuǎn)錄組改變

10、多組學(xué)聯(lián)合分析確定了NP和MP暴露之間的差異

暴組中由改變的微生物、代謝物和轉(zhuǎn)錄本組成的四個(gè)相關(guān)網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果顯示（圖 7a，7d），食源性暴露FQ組的基因Gm1673和FR組的基因cyp2b9、klhdc7b及代謝物bacterioruberin diglucoside都是關(guān)鍵的相關(guān)核心因子。在空氣暴露的NP（AQ）和MP（AR）組中，關(guān)鍵的相關(guān)核心因子是AQ組的zfp804b和AR組的代謝物11-cis-3,4-didehydroretinol。

食源性的NP和MP暴露組之間，腸道微生物組、代謝組學(xué)和富集通路上表現(xiàn)出顯著差異，例如FR組在Roseburia和氧化磷酸化通路差異較大，而FQ組在Lachnospiraceae_A2和ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白通路改變較為顯著。

圖7 PLA NP和MP暴露的相關(guān)性網(wǎng)絡(luò)分析和組學(xué)差異

空氣暴露的NP（AQ）和MP（AR）組在肺組織代謝組學(xué)以及富集通路上也有很大差異，AR組在嘌呤代謝和D-氨基酸代謝通路上顯著富集，AQ組的花生四烯酸代謝和類固醇激素合成通路較為顯著。不同MNPs暴露對(duì)血清代謝、肺組織微生物群以及肝臟的轉(zhuǎn)錄組學(xué)結(jié)果的影響也有存在差異，比如，Hungatella在AQ中更富集，Lachnospiraceae_A2在AR組中更富集。

研究結(jié)論

食源性和空氣傳播的PLA NPs和MP可導(dǎo)致小鼠的微生物群改變、代謝破壞和轉(zhuǎn)錄組失調(diào)。口服PLA MNP可破壞“腸道菌群-腸-肝”軸并誘發(fā)肝毒性，而PLA MNP鼻腔暴露可影響“氣道微生物群-肺-肝”軸并引起肝毒性。

小歐推薦

本文章利用代謝組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、微生物組學(xué)技術(shù)多角度多層級(jí)地檢測(cè)了MNPs暴露對(duì)于小鼠肝臟組織、肺組織、血清的轉(zhuǎn)錄譜，代謝譜、腸道微生物、鼻腔微生物以及肺組織微生物群落組成的影響，揭示了MNPs通過(guò)不同途徑引起肝毒性的機(jī)制，將可能有助于食源性和空氣傳播PLA MNP誘導(dǎo)的肝毒性的臨床診斷。

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DOI:10.1016/j.ese.2024.100428

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