隨著《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理指南》等法規(guī)要求藥品共線生產(chǎn)評(píng)估中，需采用基于HBEL的毒理學(xué)計(jì)算方法，高活性藥物的識(shí)別與判定成為部分制藥企業(yè)面臨的挑戰(zhàn)。
然而目前，高活性藥物的定義尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，且全球制藥企業(yè)對(duì)其分類體系各有差異。
法規(guī)現(xiàn)狀
基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理考量，官方尚未對(duì)高活性藥物給出一個(gè)具體的定義。
EMA認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)在一個(gè)連續(xù)的尺度上變化，沒有確定的截止點(diǎn)，風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)按比例進(jìn)行控制。在Quality Risk Management研究中應(yīng)使用實(shí)際的HBEL值，以確定所需的實(shí)際控制（EMA/CHMP/CVMP/SWP/246844/2018）。
ISPE也指出相較于提供具體的方法來(lái)識(shí)別高危藥物，確定藥品制造過程中可接受風(fēng)險(xiǎn)的方法更為合適（ISPE Baseline Guide Vol 7: Risk-Based Manufacture of Pharma Products 2nd Edition）。
但對(duì)于制藥企業(yè)而言，在實(shí)際生產(chǎn)過程中，基于藥理毒理分析及計(jì)算所得的PDE、OEL值對(duì)高活性/非高活性藥物進(jìn)行劃分管理仍是必要的。
相關(guān)定義描述
首先，我們從現(xiàn)有的法規(guī)和指南中梳理了目前對(duì)于高活性藥物的各種定義描述：
ICH Q7
生產(chǎn)高致敏性藥品，如青霉素類或頭孢類藥物等；高活性或高毒性物質(zhì)（如某些激素類物質(zhì)或細(xì)胞毒性抗腫瘤物質(zhì)）應(yīng)采用專用的生產(chǎn)區(qū)域。
ISPE Baseline Guide Vol 7: Risk-Based Manufacture of Pharma Products 2nd Edition
已知或極有可能對(duì)人類具有致癌性的基因毒性化合物、低劑量即可對(duì)生殖和/或發(fā)育產(chǎn)生影響的化合物以及低劑量即可產(chǎn)生嚴(yán)重靶器官毒性或其他重大不良影響的化合物。
EMA在2016年關(guān)于 EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012的問答
已知或極有可能對(duì)人類致癌的具有基因毒性（特別是致突變性）的化合物。
低劑量下可產(chǎn)生生殖和/或發(fā)育影響的化合物。
低劑量下可產(chǎn)生嚴(yán)重靶器官毒性或其他顯著不良反應(yīng)的化合物。
具有高藥學(xué)活性的化合物。
具有高致敏潛力的化合物。
《中國(guó)制藥工業(yè)EHS指南（2020年版）》
1≤OEL＜10 μg/m3 或 OEB 4：中等至高度危險(xiǎn)的活性藥物成分、活性成分和可分離中間體，通常是強(qiáng)效的。
OEL＜1 μg/m3 或 OEB 5：強(qiáng)效的極其危險(xiǎn)的活性藥物成分、活性成分和可分離中間體。
《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理指南》
案例一：企業(yè)在已有生產(chǎn)線和生產(chǎn)設(shè)備引入的新產(chǎn)品B時(shí)，經(jīng)計(jì)算該產(chǎn)品的PDE值小于等于10 μg/天或OEL值小于等于1 μg/m3，經(jīng)評(píng)估企業(yè)將該產(chǎn)品按照高毒高活產(chǎn)品管理，使用專用設(shè)施、專用設(shè)備、一次性使用技術(shù)或密閉設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)，以避免和減少對(duì)其他產(chǎn)品的影響。
案例二：企業(yè)在已有生產(chǎn)線和生產(chǎn)設(shè)備引入的新產(chǎn)品C時(shí)，經(jīng)計(jì)算該產(chǎn)品的PDE值處于100 μg/天~10 μg/天之間的或OEL值處于10 μg/m3~1 μg/m3之間的，經(jīng)評(píng)估將該產(chǎn)品按照潛在的高毒高活產(chǎn)品（可能的高毒高活產(chǎn)品）管理，并對(duì)共線生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)采取的防止污染和交叉污染的措施進(jìn)行分析和評(píng)估。
綜上，關(guān)于高活性藥物的定義匯總，如下圖所示：
分類維度
定義描述
參考法規(guī)/指南
藥理毒性
對(duì)人類具有致癌性的基因毒性（或致突變）化合物；高致敏化合物；
低劑量下可產(chǎn)生嚴(yán)重靶器官毒性或其他顯著不良反應(yīng)、生殖和/或發(fā)育毒性的化合物；
具有高學(xué)活性的化合物
ICH Q7；ISPE Baseline Guide Vol 7: Risk-Based Manufacture of Pharma Products 2nd Edition；
EMA 在2016年關(guān)于EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012的問答
PDE值
≤10 μg/天或處于100 μg/天~10 μg/天之間
《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理指南》
OEL值
≤1 μg/m3或處于10 μg/m3~1 μg/m3之間
《中國(guó)制藥工業(yè)EHS指南（2020年版）》；
《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理指南》
OEB
4 或 5
《中國(guó)制藥工業(yè)EHS指南（2020年版）》
共線生產(chǎn)建議
《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理指南》（以下簡(jiǎn)稱“指南”）中指出：在特殊情況下，某些激素類、細(xì)胞毒類、高活性化學(xué)藥品不可避免共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備生產(chǎn)的，應(yīng)當(dāng)采取特別防護(hù)措施。因此，瑞歐佰藥建議企業(yè)：
1. 科學(xué)選用評(píng)估工具藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)基于科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)，使用具有科學(xué)性和代表性的工具，如基于健康的暴露限度（HBEL）或其他毒理學(xué)、藥理學(xué)數(shù)據(jù)工具，制定高毒高活藥品的分類分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于不同毒性和活性的藥品生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)采取不同的科學(xué)合理的控制措施。
在評(píng)價(jià)HBEL時(shí)，除了參考PDE/ADE值對(duì)高毒高活產(chǎn)品進(jìn)行生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)控制，指南中也指出可以考慮對(duì)于已有生產(chǎn)線和生產(chǎn)設(shè)備引入的新產(chǎn)品按照職業(yè)接觸限值（Occupational Exposure Limits, OEL）進(jìn)行分級(jí)。
評(píng)估HBEL時(shí)，需要有專業(yè)的毒理學(xué)家參與。計(jì)算PDE時(shí)涉及到NOAL或LOEL的選擇，校正因子F1~F5的取值等往往需要從業(yè)人員具有足夠強(qiáng)的專業(yè)知識(shí)支撐，積累了一定量的科學(xué)經(jīng)驗(yàn)，能夠從現(xiàn)有的龐雜毒理學(xué)數(shù)據(jù)中合理、高效地選擇出有效信息。
對(duì)于潛在的高毒高活產(chǎn)品，制藥企業(yè)需要科學(xué)地評(píng)估其共線生產(chǎn)如何安排，可以采取階段性生產(chǎn)，清潔驗(yàn)證，生產(chǎn)后進(jìn)行清潔確認(rèn)等有效的預(yù)防和控制措施進(jìn)行共線生產(chǎn)，而并非不能共線。
寫在最后
如果制藥企業(yè)在藥品生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估以及與官方溝通中存在問題，可以隨時(shí)聯(lián)系瑞歐佰藥。
瑞歐佰藥在上述方面具備足夠的專業(yè)度和豐富的經(jīng)驗(yàn)，團(tuán)隊(duì)中擁有多名資深毒理學(xué)評(píng)估專家，致力于為客戶提供專業(yè)和可定制化的藥品合規(guī)服務(wù)和技術(shù)服務(wù)。
至今，瑞歐佰藥出具的PDE/ADE/OEL報(bào)告已得到復(fù)星醫(yī)藥、廣藥白云山、上藥集團(tuán)、華海藥業(yè)等行業(yè)巨頭的青睞，成功助力多家企業(yè)順利通過各類審計(jì)與官方檢查，累計(jì)交付的PDE評(píng)估報(bào)告超過1000份，其專業(yè)性與可靠性得到了業(yè)界的廣泛認(rèn)可。
關(guān)于基于健康的暴露限度（HBEL）和PDE計(jì)算，瑞歐佰藥已撰寫一系列解讀文章：
PDE/ADE/OEL數(shù)據(jù)庫(kù)
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