在過(guò)去一年，資本市場(chǎng)最火的藥，莫過(guò)于GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）受體激動(dòng)劑減肥藥，這種類(lèi)型的藥物原本開(kāi)發(fā)用于降糖藥使用，但同時(shí)也可以抑制食欲、延緩胃排空，起到減肥效果。

肥胖是全球公共衛(wèi)生問(wèn)題，是多種慢性疾病的重要誘因，但肥胖的治療難度較大，多種減肥措施效果并不理想。GLP-1的出現(xiàn)，為肥胖癥治療開(kāi)辟了一條新的途徑。

減肥概念股成為資本市場(chǎng)的寵兒，搭乘減肥藥快車(chē)，不少藥企的市值水漲船高，丹麥制藥企業(yè)諾和諾德股票總市值超過(guò)了丹麥一年的GDP總值；營(yíng)收還未躋身全球藥企前十的美國(guó)藥企禮來(lái)制藥，市值已攀上全球醫(yī)藥企業(yè)市值之巔。

GLP-1減肥藥開(kāi)發(fā)成功，吸引了全球眾多企業(yè)進(jìn)場(chǎng)，各路資本競(jìng)相追逐，行業(yè)大戰(zhàn)升級(jí)，中外企業(yè)積極參與其中。另外，還有不少藥企爭(zhēng)相布局GLP-1減肥藥上中游產(chǎn)業(yè)鏈，從提供原料藥到代工等。

面對(duì)如此多的企業(yè)入局，GLP-1減肥藥行業(yè)泡沫是否出現(xiàn)、GLP-1減肥藥是否帶來(lái)濫用問(wèn)題，這些問(wèn)題也引發(fā)關(guān)注。

火出圈的GLP-1減肥藥

GLP-1受體激動(dòng)劑的作用機(jī)制是，通過(guò)激活GLP-1受體，以葡萄糖濃度依賴(lài)的方式促進(jìn)胰島素分泌，抑制胰高血糖分泌并能夠延緩胃排空，通過(guò)中樞性的食欲抑制減少進(jìn)食量。該靶點(diǎn)早在上世紀(jì)80年被發(fā)現(xiàn)。當(dāng)時(shí)，科學(xué)家們寄望在GLP-1上開(kāi)發(fā)出新型的降糖藥，但是天然GLP-1進(jìn)入人體后，不到幾分鐘就會(huì)降解，半衰期非常短。

在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，GLP-1靶點(diǎn)的開(kāi)發(fā)，并未吸引業(yè)界太多關(guān)注。直到90年代，科學(xué)家們?cè)谝环N毒蜥蜴中分離出一種GLP-1類(lèi)似物，命名為Exendin-4。與天然GLP-1不同的是，Exendin-4在動(dòng)物（小鼠和狗）體內(nèi)數(shù)小時(shí)都不會(huì)被降解。

在Exendin-4基礎(chǔ)上誕生了全球首款GLP-1受體激動(dòng)劑艾塞那肽，該藥由禮來(lái)與Amylin合作開(kāi)發(fā)，于2005年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療成人二型糖尿病，但上市幾年后，少數(shù)接受該藥治療的患者出現(xiàn)了胰腺炎甚至胰腺癌，引發(fā)了對(duì)艾塞那肽安全性的顧慮。盡管艾塞那肽后續(xù)被FDA判定與胰腺癌沒(méi)有直接因果關(guān)聯(lián)，但銷(xiāo)售萎靡不振。

2009年，由諾和諾德開(kāi)發(fā)的全球第二款GLP-1受體激動(dòng)劑，利拉魯肽在歐盟上市，次年并在美國(guó)上市，同樣用于降糖。相較于艾塞那肽一天需要打兩針，利拉魯肽一天只打一針。

2014年12月，利拉魯肽被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于肥胖癥治療，但由于在肥胖治療的效果較為溫和，應(yīng)用有限。

真正讓GLP-1在減肥領(lǐng)域大放異彩的是，還要等到諾和諾德開(kāi)發(fā)的另外一款長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑司美格魯肽的上市。

司美格魯肽最早獲批用于降糖藥使用。2021年6月，司美格魯肽減肥適應(yīng)證于2021年6月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，該藥命名為Wegovy。相比每天需打一針的利拉魯肽，司美格魯肽只需每周打一針，使用更為方便，患者依從性更好。更重要的是，司美格魯肽在減重上效果更為突出。

隨著司美格魯肽的上市，GLP-1藥物在肥胖治療的應(yīng)用逐漸普及開(kāi)來(lái)。

2022年，特斯拉首席執(zhí)行官埃隆·馬斯克曾在推特發(fā)文稱(chēng)減肥成功，給出的減肥秘訣是禁食和注射司美格魯肽。在馬斯克名人效應(yīng)加持下，再加上在減重上的療效等優(yōu)勢(shì)，司美格魯肽成功被帶出圈。

司美格魯肽上市以來(lái)，銷(xiāo)量迅速放量。2022年，司美格魯肽銷(xiāo)售額達(dá)109億美元，成為全球首個(gè)年銷(xiāo)售額破百億美元的GLP-1類(lèi)藥物，其中肥胖注射劑型Wegovy銷(xiāo)售額約8.8億美元。

2023年前三季度，司美格魯肽已經(jīng)錄得148億美元的收入，同比增長(zhǎng)86%；其中Wegovy錄得32億美元收入，更是同比增長(zhǎng)481%。

2023年11月，另外一款療效更優(yōu)的GLP-1減肥藥，替爾泊肽獲批在美國(guó)上市，研發(fā)廠家是禮來(lái)，這是行業(yè)的首款雙靶點(diǎn)（GIP/GLP-1）藥物。同樣，在該適應(yīng)證獲批之前，已獲批用于治療糖尿病。

在中國(guó)市場(chǎng)，司美格魯肽獲批的適應(yīng)證是降糖，減肥適應(yīng)證尚未獲批。而替爾泊肽則還未在中國(guó)上市。

2023年，中國(guó)市場(chǎng)已獲批上市的兩款GLP-1減肥藥，一款是華東醫(yī)藥（000963.SZ）的利拉魯肽類(lèi)似藥，一款是仁會(huì)生物的創(chuàng)新藥貝那魯肽，這兩款皆屬于短效藥物。

入局者眾多

肥胖已成為全球公共衛(wèi)生問(wèn)題。根據(jù)諾和諾德估計(jì)，全球約有7.64億肥胖人群。

在司美格魯肽出現(xiàn)之前，市場(chǎng)上仍缺乏安全有效的減肥藥，減肥藥市場(chǎng)滲透率極低，改變生活習(xí)慣和進(jìn)行手術(shù)是主要的減肥方式，但前者很難堅(jiān)持，后者適用范圍較窄。

司美格魯肽在減肥領(lǐng)域開(kāi)發(fā)成功，讓外界看到了在減肥領(lǐng)域的巨大市場(chǎng)潛力。2023年，在資本市場(chǎng)，以諾和諾德以及禮來(lái)為代表的企業(yè)股價(jià)沸騰。在中國(guó)資本市場(chǎng)，減肥概念股一度受到各路資本競(jìng)相追逐。

根據(jù)招商國(guó)際研報(bào)，截至2023年11月，全球在研的GLP-1減肥藥（進(jìn)入二期及以上研究階段），數(shù)量超過(guò)30款。

全球GLP-1藥物研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)異常激烈，各類(lèi)新分子嘗試在療效、劑型、注射頻次等方面進(jìn)行突破。諾和諾德以及禮來(lái)這兩大玩家仍在加固其減肥藥業(yè)務(wù)“護(hù)城河”，皆手握多款在研GLP-1減肥產(chǎn)品。兩家公司也在競(jìng)相角逐開(kāi)發(fā)口服小分子GLP-1減肥藥。

中國(guó)藥企方面，有10家以上藥企在開(kāi)發(fā)GLP-1創(chuàng)新減肥藥中，囊括了翰森制藥、派格生物、石藥集團(tuán)（01093.HK）、先為達(dá)、信達(dá)生物（01801.HK）、恒瑞醫(yī)藥（600276.SH）等企業(yè)。

2024年1月2日，信達(dá)生物宣布，其創(chuàng)新胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）/胰高血糖素受體（GCGR）雙重激動(dòng)劑瑪仕度肽9mg在中國(guó)肥胖受試者中的一項(xiàng)III期臨床研究（GLORY-2）完成首例受試者給藥。這也是瑪仕度肽開(kāi)展的第四項(xiàng)大規(guī)模III期臨床研究。該藥有望成為國(guó)內(nèi)首個(gè)針對(duì)更高基數(shù)肥胖人群的減重藥物。

除了自主研發(fā)創(chuàng)新藥外，還有一些中國(guó)藥企扎堆開(kāi)發(fā)GLP-1仿制藥，主要聚焦在利拉魯肽和司美格魯肽這兩款藥物仿制上。

利拉魯肽的化合物專(zhuān)利2017年已到期，晶體專(zhuān)利2022年到期。司美格魯肽專(zhuān)利正常將于2026年到期，但國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局在2022年判定司美格魯肽核心專(zhuān)利全部無(wú)效，后續(xù)訴訟尚未有結(jié)果。

如此多的藥企入局GLP-1減肥藥，行業(yè)的泡沫是否已出現(xiàn)？

從各家機(jī)構(gòu)預(yù)測(cè)來(lái)看，未來(lái)減肥藥市場(chǎng)規(guī)模頗為樂(lè)觀。摩根大通預(yù)測(cè)，到2030年，GLP-1減肥藥的年銷(xiāo)售額將超過(guò)1000億美元。

華鑫證券認(rèn)為，2020年，中國(guó)超重或肥胖人群達(dá)5.07億人，預(yù)計(jì)2030年超重或肥胖人群達(dá)8.25億人，國(guó)內(nèi)減肥市場(chǎng)需求旺盛。按中性評(píng)估，GLP-1在國(guó)內(nèi)超重/肥胖領(lǐng)域的市場(chǎng)空間預(yù)計(jì)可達(dá)461億元。

誠(chéng)益生物創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官周敬業(yè)接受第一財(cái)經(jīng)記者采訪時(shí)表示，GLP-1用于減肥藥使用的市場(chǎng)才剛剛打開(kāi)，整體市場(chǎng)還處于快速增長(zhǎng)中。

“從GLP-1賽道上的競(jìng)爭(zhēng)格局看，短期內(nèi)涌現(xiàn)兩大較有競(jìng)爭(zhēng)力的產(chǎn)品，一類(lèi)是口服小分子GLP-1受體激動(dòng)劑，這類(lèi)藥物由于使用便利、使用成本較低，未來(lái)市場(chǎng)潛力可觀；另一類(lèi)就是多靶點(diǎn)藥物，如雙靶點(diǎn)或者三靶點(diǎn)多肽類(lèi)的注射類(lèi)藥物，這以禮來(lái)的替爾泊肽為代表?！敝芫礃I(yè)說(shuō)。

周敬業(yè)表示，口服小分子GLP-1藥物的開(kāi)發(fā)，依舊存在不小的難度，但如果在這一品類(lèi)上有先發(fā)優(yōu)勢(shì)的話(huà)，競(jìng)爭(zhēng)能力會(huì)凸顯，要想達(dá)到這個(gè)目標(biāo)，需要提前布局，研發(fā)思路也要顯著優(yōu)于競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。

另有從事減肥藥研發(fā)的藥企人士對(duì)第一財(cái)經(jīng)記者表示，減重針對(duì)的廣泛人群，在中國(guó)市場(chǎng)，涉及的人群超過(guò)4億，相比抗癌藥，市場(chǎng)規(guī)模龐大。雖然減肥藥賽道競(jìng)爭(zhēng)很卷，如果能拼到行業(yè)前四家，有望從市場(chǎng)中突圍，這考驗(yàn)藥企們的研發(fā)效率。“目前在研的GLP-1減肥藥，藥效應(yīng)以司美格魯肽為基準(zhǔn)，如果療效低于司美格魯肽的話(huà)，亦很難在市場(chǎng)中取勝?！?/p>

競(jìng)爭(zhēng)升級(jí)

目前還有企業(yè)入局減肥藥領(lǐng)域，且競(jìng)爭(zhēng)升級(jí)。

2023年12月初，瑞士醫(yī)藥巨頭羅氏重返減肥藥領(lǐng)域，一筆超30億美元的收購(gòu)再次將減肥藥競(jìng)爭(zhēng)賽道推向高潮。

此次羅氏收購(gòu)的是對(duì)象，同是瑞士藥企Carmot Therapeutics，后者致力于糖尿病、減重等代謝性疾病療法的研發(fā)，手握多款在研GLP-1藥物，包括2款GLP-1R/GIPR雙靶點(diǎn)多肽激動(dòng)劑和1款小分子GLP-1受體激動(dòng)劑，但藥物研發(fā)尚處于早期階段。

2008年9月，羅氏旗下企業(yè)Chugai曾將一期臨床的小分子GLP-1藥物OWL833授予禮來(lái)，彼時(shí)，首付款僅有區(qū)區(qū)5000萬(wàn)美元。殊不知的是，OWL833現(xiàn)成為禮來(lái)一款在研的明星口服小分子減肥藥Orforglipron。

可以說(shuō)，“起了個(gè)大早，趕了個(gè)晚集”的羅氏試圖極力彌補(bǔ)在減肥藥上的遺憾。

在減肥藥賽道競(jìng)跑地，聚集了眾多大型跨國(guó)藥企，且有一些企業(yè)愈挫愈勇。

2023年上半年，阿斯利康兩度放棄兩款自研GLP-1減肥藥物開(kāi)發(fā)，但一時(shí)的放棄并不代表永久放棄，2023年11月，該企業(yè)宣布與中國(guó)藥企誠(chéng)益生物達(dá)成心血管代謝疾病和肥胖癥新型藥物的授權(quán)許可，獲得誠(chéng)益生物下一代口服胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）ECC5004作為單一療法和聯(lián)合療法的全球權(quán)益。這是阿斯利康中國(guó)早期臨床項(xiàng)目授權(quán)許可中達(dá)成的最大一筆交易，累計(jì)將花費(fèi)的金額高達(dá)20億美元以上。

中國(guó)企業(yè)方面，還有在跑步進(jìn)場(chǎng)的。

2023年11月，疫苗企業(yè)智飛生物宣布，以現(xiàn)金形式收購(gòu)智睿投資、張高峽持有的宸安生物100%股權(quán)。據(jù)介紹，聚焦糖尿病、肥胖等代謝類(lèi)疾病領(lǐng)域，已形成梯次分明的GLP-1類(lèi)似藥物、胰島素類(lèi)似物管線(xiàn)布局。

GLP-1減肥藥受到熱捧，也在刺激GLP-1上中游產(chǎn)業(yè)鏈擴(kuò)產(chǎn)。一些資本轉(zhuǎn)戰(zhàn)GLP-1上游產(chǎn)業(yè)鏈“淘金”。

GLP-1多肽藥物合成難度較高，司美格魯肽減肥適應(yīng)證在海外獲批后，一度出現(xiàn)供不應(yīng)求情況。

招商國(guó)際在研報(bào)中表示，多肽產(chǎn)業(yè)鏈包括下游的藥物研發(fā)公司、中游的CDMO（合同開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)組織）公司以及上游的試劑、耗材和設(shè)備公司。據(jù)其推算，多肽藥物上游和中游產(chǎn)業(yè)鏈占整個(gè)多肽產(chǎn)業(yè)鏈價(jià)值的最大占比可以達(dá)到約15%。

2023年11月29日，專(zhuān)注于保護(hù)氨基酸及多肽藥物中間體的成都泰和偉業(yè)生物科技有限公司宣布完成近3億元A+輪融資。據(jù)介紹，本輪融資所獲資金將主要用于加速公司240畝二期工廠的投產(chǎn)及500畝三期工廠的建設(shè)。

有意思的是，泰和偉業(yè)這次的融資，白酒企業(yè)貴州茅臺(tái)作為有限合伙人出資參與設(shè)立的茅臺(tái)金石基金現(xiàn)身其中，這也是茅臺(tái)金石基金2023年8月份完成備案后的首筆公開(kāi)投資。

濫用隱憂(yōu)

超重和肥胖是多種慢性病的主要危險(xiǎn)因素，包括各類(lèi)癌癥、高血壓、心血管疾病、糖尿病、肝臟和腎臟疾病等。由超重和肥胖帶來(lái)的健康和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)嚴(yán)重。

世界肥胖聯(lián)盟將身體質(zhì)量指數(shù)BMI≥25定義為超重，BMI≥30定義為肥胖。中國(guó)將BMI≥24定義為超重，BMI≥28定義為肥胖。BMI，即體重（公斤）與身高（米）的平方比值。

隨著GLP-1減肥理念在市場(chǎng)普及，相關(guān)藥物被濫用的苗頭隱現(xiàn)。一些不符合超重或者肥胖標(biāo)準(zhǔn)群體，因?yàn)橛蟹逝纸箲]，在超適應(yīng)證使用相關(guān)藥物。

招商國(guó)際發(fā)布的研報(bào)認(rèn)為，2023年前三季度，全球GLP-1藥物銷(xiāo)售中，糖尿病銷(xiāo)售額占比約為81%，其中有一部分被超適應(yīng)證用于肥胖的治療。

佛山復(fù)星禪誠(chéng)醫(yī)院內(nèi)分泌科主任醫(yī)師江奕文對(duì)第一財(cái)經(jīng)記者表示，針對(duì)減肥，生活方式的干預(yù)具備一定效果，但需要堅(jiān)持，減重過(guò)程會(huì)比較緩慢。GLP-1藥物在減重上的效果比較顯著，但該藥依舊會(huì)存在一些副作用，比較常見(jiàn)的副作用是惡心、嘔吐、消化不良。

“在門(mén)診中，我們經(jīng)常碰到一些患者主動(dòng)要求要GLP-1減肥藥，但這些患者是否適合使用，我們會(huì)進(jìn)行多方面評(píng)估，比如檢查胰腺功能、體重指數(shù)、血糖等情況，另外也要排除甲狀腺腫瘤病史等。對(duì)于年紀(jì)太大的人，我們也不建議使用，因?yàn)檫@類(lèi)患者胃腸道功能會(huì)偏弱?！?/p>

北京大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科主任紀(jì)立農(nóng)曾對(duì)第一財(cái)經(jīng)記者表示，比較擔(dān)憂(yōu)的是，一些人在沒(méi)有醫(yī)生把關(guān)下就私自用藥，這會(huì)帶來(lái)很多安全風(fēng)險(xiǎn)。減重藥物的正確使用，并不是為了改變形態(tài)，而是為了改善血糖血壓，最終達(dá)到健康。

有市場(chǎng)認(rèn)為，由于GLP-1減肥產(chǎn)品存在一定的消費(fèi)屬性，銷(xiāo)售渠道或許與傳統(tǒng)處方藥有很大區(qū)別，院外市場(chǎng)或?qū)⒊蔀闇p肥GLP-1產(chǎn)品的主要銷(xiāo)售渠道。隨著GLP-1減肥藥在中國(guó)上市，有個(gè)別藥物已進(jìn)入到醫(yī)美渠道銷(xiāo)售。

與患者可自行購(gòu)買(mǎi)的非處方藥不同，GLP-1作為處方藥，使用需處于嚴(yán)格監(jiān)管之下，必須憑專(zhuān)業(yè)醫(yī)師處方才可調(diào)配、購(gòu)買(mǎi)和使用。在醫(yī)療機(jī)構(gòu)，醫(yī)生對(duì)于GLP-1減肥藥使用，會(huì)進(jìn)行嚴(yán)格把控。

但在院外市場(chǎng)，如何規(guī)范GLP-1減肥藥合理使用，依舊有盲區(qū)。一些人通過(guò)電商渠道也輕松開(kāi)到了相關(guān)藥物。另外，有一些醫(yī)美人士在社交媒體上夸大宣傳相關(guān)藥物療效。

有投資人對(duì)第一財(cái)經(jīng)記者表示，如果GLP-1減肥藥濫用嚴(yán)重的話(huà)，勢(shì)必會(huì)引發(fā)更嚴(yán)厲的監(jiān)管。

華東醫(yī)藥內(nèi)部人士對(duì)第一財(cái)經(jīng)記者表示，公司利拉魯肽注射液已在國(guó)內(nèi)幾百家大型醫(yī)院實(shí)現(xiàn)入院銷(xiāo)售，數(shù)量還在快速增長(zhǎng)中。此外，公司也在積極進(jìn)行布局院外市場(chǎng)，包括線(xiàn)上平臺(tái)及線(xiàn)下藥店，國(guó)內(nèi)的百?gòu)?qiáng)連鎖已經(jīng)基本完成開(kāi)發(fā)和覆蓋，或完成溝通談判，正在積極鋪貨中。

“公司始終嚴(yán)格遵守法律法規(guī)和廉潔自律的要求從事生產(chǎn)及經(jīng)營(yíng)活動(dòng)。利拉魯肽注射液是處方藥，需要醫(yī)生開(kāi)具處方才能購(gòu)買(mǎi)和使用。即使在醫(yī)美機(jī)構(gòu)中進(jìn)行推廣，患者也需要有處方權(quán)的醫(yī)美醫(yī)生為其開(kāi)具處方才能購(gòu)買(mǎi)。”華東醫(yī)藥內(nèi)部人士這樣表示。

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