色氨酸代謝主要涉及犬尿氨酸、5-羥色胺和吲哚途徑。通過色氨酸代謝產(chǎn)生的多種生物活性化合物可以調(diào)節(jié)各種生理功能，包括炎癥、代謝、免疫反應(yīng)和神經(jīng)功能。近幾年多項(xiàng)研究揭示了色氨酸代謝紊亂與疾病之間存在密切關(guān)系。
色氨酸代謝研究有多火熱，從這張表也能體會(huì)一二。
針對(duì)色氨酸代謝的研究主要從腸道菌群、色氨酸代謝產(chǎn)物、關(guān)鍵酶、受體配體以及抑制劑與其他藥物聯(lián)用進(jìn)行治療等多個(gè)方面進(jìn)行挖掘。下面小編分享一篇色氨酸代謝經(jīng)典綜述，該文由浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院李蘭娟院士與團(tuán)隊(duì)發(fā)表在Cell Metabolism期刊。
色氨酸代謝三大通路
色氨酸（Tryptophan，Trp）是一類可通過飲食來源獲得的必需氨基酸，在蛋白質(zhì)生物合成中起著關(guān)鍵作用，也是合成多種重要生物活性化合物的前體，影響著機(jī)體眾多病理生理過程。Trp通過飲食攝入，被腸上皮吸收，隨后進(jìn)入血液循環(huán)。血液中大部分Trp與白蛋白結(jié)合，少量為游離狀態(tài)。色氨酸代謝主要途徑包括犬尿氨酸（Kyn）、5-羥色胺（5-HT）和吲哚途徑，
圖1 色氨酸代謝三大途徑及其相關(guān)代謝物
1、犬尿氨酸（Kyn）途徑
Kyn途徑為Trp代謝的主要途徑，超過95%的Trp通過Kyn途徑被降解為多種生物活性化合物，該過程主要發(fā)生在肝臟中。色氨酸首先通過酶促反應(yīng)生成N-甲酰犬尿氨酸（NFK），色氨酸-2，3-雙加氧酶（TDO，幾乎只在肝臟中表達(dá)）、吲哚-2，3-雙加氧酶1（IDO1）和IDO2（IDO主要在大腦、胃腸道、肝臟等部位表達(dá)）是該途徑的關(guān)鍵限速酶，參與炎癥、免疫反應(yīng)和興奮性神經(jīng)傳遞，并與多種疾病有關(guān)；隨后通過芳基甲酰胺酶的作用轉(zhuǎn)化為Kyn。Kyn代謝通過三種途徑進(jìn)行物質(zhì)轉(zhuǎn)化（如圖1）。Kyn對(duì)IDO的表達(dá)和活性有正向調(diào)控，Kyn/Trp的比值是IDO活性的重要標(biāo)志。多項(xiàng)研究證實(shí)，Kyn水平和血漿Kyn/Trp比值與各種疾病的臨床特征和不良臨床轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)。
2、5-羥色胺（5-HT）途徑
少量的Trp通過色氨酸羥化酶（TPH）催化為5-羥色氨酸（5-HTP）和5-HT（一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)），5-HT途徑參與多種生理過程，可調(diào)節(jié)腸道內(nèi)環(huán)境平衡、睡眠和腸腦軸信號(hào)。外周5-HT主要由腸嗜鉻細(xì)胞中的TPH1合成，隨后儲(chǔ)存在血小板中，并有助于各種生理功能，包括調(diào)節(jié)血管收縮和血管平滑肌細(xì)胞的增殖。然而，在腸道中合成的5-HT不能穿過血腦屏障(BBB)或調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能。5-HT可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為5-羥基吲哚乙酸（5-HIAA），通過腎臟排泄（如圖1）；也可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為褪黑素，從而調(diào)節(jié)睡眠-覺醒周期。5-HT的生物學(xué)功能取決于不同細(xì)胞和組織中5-HT受體的不同亞型。
3、吲哚途徑
腸道菌群可將極少量的Trp轉(zhuǎn)化為吲哚及其衍生物（如圖1），有助于胃腸道功能、炎癥、抗氧化和免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)。吲哚促進(jìn)胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的分泌，以延遲胃排空并抑制食欲。吲哚和異丙醇通過與孕烷X受體相互作用來改善粘膜屏障功能并降低腸粘膜通透性。色胺促進(jìn)腸嗜鉻細(xì)胞分泌5-HT，5-HT通過影響腸道神經(jīng)元刺激胃腸道運(yùn)動(dòng)。芳基烴受體（AhR）是一種配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，可被吲哚、吲哚衍生物等激活。激活的AhR參與免疫調(diào)節(jié)和多種細(xì)胞過程。
色氨酸代謝相關(guān)疾病
Trp代謝紊亂可引起消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、血液系統(tǒng)和其他系統(tǒng)的多種疾病。腫瘤細(xì)胞中Trp代謝極其活躍，許多癌癥（如神經(jīng)膠質(zhì)瘤、結(jié)直腸癌、肺癌和血液腫瘤）的Trp水平較低。
1、非腫瘤消化道疾病
圖2 結(jié)腸炎中Trp代謝的分子機(jī)制
結(jié)腸炎：Trp及其代謝物的水平變化與疾病活動(dòng)性和炎癥嚴(yán)重程度等臨床特征顯著相關(guān)。犬尿喹啉酸（KYNA）和黃尿酸（XA）可通過與AhR的相互作用和IL-22水平的升高來促進(jìn)腸上皮細(xì)胞（IECs）的增殖。此外，KYNA和XA可以改善IECs的線粒體呼吸和T細(xì)胞的糖酵解，從而減輕腸道炎癥。在AhR的介導(dǎo)下，腸道微生物促進(jìn)吲哚衍生物的產(chǎn)生并增強(qiáng)免疫反應(yīng)。CARD9通過影響腸道菌群來調(diào)節(jié)Trp代謝。它還通過上調(diào)AhR配體和IL-22的表達(dá)來緩解結(jié)腸炎。5-HT通路參與結(jié)腸炎進(jìn)展。5-HT還通過調(diào)節(jié)結(jié)腸炎中的NF-kB來抑制免疫細(xì)胞活化（如圖2）。5-HT合成的抑制和TPH1的缺乏可以通過影響免疫細(xì)胞的功能和促炎細(xì)胞因子的水平來減輕結(jié)腸炎。并且，補(bǔ)充5-HT的前體5-HTP，會(huì)增加結(jié)腸的炎癥反應(yīng)。
腸易激綜合征（IBS）：目前IBS和Trp代謝之間關(guān)系的研究主要集中在Kyn和5-HT途徑上。據(jù)報(bào)道，KYNA和5-HT水平在IBS患者的血漿中顯著增加，在粘膜中顯著減少。5-HT作為一種神經(jīng)調(diào)節(jié)肽，血漿5-HT水平的增加可激活腸神經(jīng)系統(tǒng)并導(dǎo)致各種相關(guān)神經(jīng)活性物質(zhì)的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)腸道功能。
2、神經(jīng)系統(tǒng)疾病
圖3 Trp代謝產(chǎn)物在抑郁癥、阿爾茨海默病和神經(jīng)膠質(zhì)瘤中的調(diào)控機(jī)制
抑郁癥：5-HT途徑參與抑郁癥的發(fā)展，重度抑郁發(fā)作患者血漿中Trp和5-HT水平明顯低于健康人。小鼠模型中補(bǔ)充色氨酸可以下調(diào)THF-α、IL-6、IL-1b和TLR-4的水平，從功能上減少神經(jīng)炎癥。IDO抑制劑可以改善糖尿病小鼠的抑郁樣行為，因此IDO可能被認(rèn)為是治療抑郁癥的潛在治療靶點(diǎn)。
阿爾茲海默?。ˋD）：AD與β-淀粉樣蛋白（Aβ）的沉積有關(guān)。AD患者血漿中Trp、KYNA、5-HT水平較低，而IDO-1、喹啉酸（QA）、TDO和3-羥基犬尿氨酸（3-HKYN）水平較高。Trp代謝與Aβ1-42水平降低和牛磺酸水平升高有關(guān)。QA在許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)展中顯示出神經(jīng)毒性潛力。
帕金森病（PD）：在PD患者中，血漿中3-羥基犬尿氨酸（3-HK）水平顯著升高，腦脊液中Trp、3-羥基鄰氨苯甲酸（3-HAA）和KYNA水平較低。體內(nèi)研究表明，腦內(nèi)注射KYNA可以通過抑制NMDA受體來緩解PD的癥狀。線粒體抑制劑，1-甲基-4-苯基吡啶和3-硝基丙酸，可以抑制KAT-II和KYNA的表達(dá)。
腦缺血性損傷：急性缺血性中風(fēng)（AIS）和顯著頸動(dòng)脈狹窄（SCAS）患者表現(xiàn)出TPH和3-HAA水平下調(diào)。Kyn/Trp比值與中風(fēng)嚴(yán)重程度呈正比。
腸腦軸是指胃腸道和大腦之間密切的功能關(guān)系，腸道菌群通過調(diào)節(jié)Trp代謝，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生和發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。腸道菌群以多種方式調(diào)節(jié)Kyn途徑從而影響IDO活性。此外，在腸腦軸中，腸道菌群可能通過增強(qiáng)5-HT途徑來干擾中樞神經(jīng)系統(tǒng)。吲哚及其衍生物主要是腸道菌群代謝產(chǎn)物，其水平的直接增加或產(chǎn)吲哚的細(xì)菌的增加會(huì)降低運(yùn)動(dòng)活動(dòng)并加重體內(nèi)情緒障礙。此外，IAA和IPA可以穿過BBB并激活A(yù)hR信號(hào)以調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥。
3、結(jié)直腸癌
在結(jié)直腸癌（CRC）患者中，IDO表達(dá)的增加與總生存期的縮短和免疫細(xì)胞的浸潤降低顯著相關(guān)。IDO1抑制CD3+ T、CD8+ T、CD3+ CD8+ T和CD57+ NK細(xì)胞在CRC中的浸潤，IDO1水平的增加可促進(jìn)CRC的肝轉(zhuǎn)移。IDO1阻斷通過下調(diào)細(xì)胞周期蛋白水平以及β-catenin信號(hào)傳導(dǎo)的下調(diào)來抑制CRC細(xì)胞增殖。Kyn和QA補(bǔ)充可以逆轉(zhuǎn)IDO1阻斷誘導(dǎo)的變化。Kyn主要與CRC中的AhR結(jié)合并激活A(yù)hR。
4、肝癌
在肝細(xì)胞癌（HCC）患者中，IDO、TDO、犬尿氨酸-3-單加氧酶（KMO）和5-羥色胺受體（5-HT1D）的表達(dá)與預(yù)后不良相關(guān)。TDO2可以提高Kyn水平，激活HCC中的AhR。AhR激活通過STAT3和NF-kB/TIM4途徑刺激腫瘤細(xì)胞增殖和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化。TDO2敲低可抑制HCC細(xì)胞的遷移和侵襲能力。外源性的3-羥基鄰氨基苯甲酸（3-HAA）通過與HCC細(xì)胞中的陰陽1（YY1）結(jié)合誘導(dǎo)凋亡反應(yīng)。
圖4 肝癌中Trp代謝的調(diào)控機(jī)制
5、胰腺癌
IDO1和AhR在胰腺癌中表達(dá)顯著上調(diào)。IDO1和AhR的高表達(dá)與胰腺癌的不良預(yù)后有關(guān)。吲哚和產(chǎn)生吲哚的乳酸菌菌株可以激活A(yù)hR，通過調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞來抑制腫瘤生長。IDO1導(dǎo)致轉(zhuǎn)移性PDAC中CD4+ CD25+ FOXP3+ Treg細(xì)胞水平顯著增加。IDO1抑制劑INCB023483可以通過降低Kyn水平和增強(qiáng)胰腺癌中T細(xì)胞的功能反應(yīng)來抑制腫瘤生長。
6、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和腦膜瘤
在神經(jīng)膠質(zhì)瘤和腦膜瘤中，Trp降解酶（如IDO1和TDO）水平升高是Trp水平降低和Trp代謝物改變的重要原因。AhR活性與腫瘤分級(jí)和神經(jīng)膠質(zhì)瘤的總生存期顯著相關(guān)。在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中，IDO水平越高，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療效果越差。神經(jīng)膠質(zhì)瘤和腦膜瘤的不良預(yù)后表現(xiàn)為TDO2表達(dá)的上調(diào)。TDO的過度調(diào)節(jié)也會(huì)導(dǎo)致QA（Kyn途徑的有毒代謝產(chǎn)物）的積累，QA的上調(diào)增加了神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞對(duì)放化療誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激的抵抗力。
圖5 神經(jīng)膠質(zhì)瘤中Trp代謝的分子機(jī)制
7、肺癌
肺癌會(huì)使得3-HAA水平升高而XA水平下降。肺癌患者中，TDO通過刺激肺成纖維細(xì)胞中Kyn的釋放來促進(jìn)細(xì)胞增殖和遷移。癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞通過增加Kyn水平促進(jìn)細(xì)胞增殖和對(duì)表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)的抗性，Kyn通過增加AhR水平激活A(yù)TK和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶途徑。阻斷AhR信號(hào)通路可以抑制腫瘤生長，逆轉(zhuǎn)對(duì)EGFR TKIs的耐藥性。
8、卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌
子宮內(nèi)膜癌患者，IDO1水平與子宮肌層浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和淋巴血管間隙受累呈正相關(guān)。據(jù)報(bào)道，IDO表達(dá)上調(diào)的子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌患者預(yù)后明顯較差。體內(nèi)研究表明，IDO的上調(diào)可以顯著促進(jìn)卵巢癌腹膜內(nèi)腫瘤擴(kuò)散，并抑制NK細(xì)胞的活化以促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌中的腫瘤生長。TDO2水平的增加可促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞系的增殖和運(yùn)動(dòng)。然而，在臨床試驗(yàn)中尚未認(rèn)為IDO1的抑制有效，這可能歸因于IDO1誘導(dǎo)的NAD+上調(diào)。
9、乳腺癌
TDO2的表達(dá)在原發(fā)性乳腺癌中上調(diào)，并與雌激素受體陰性狀態(tài)和腫瘤侵襲性相關(guān)，TDO2或IDO表達(dá)升高的患者預(yù)后不良。在乳腺癌中，TDO通過促進(jìn)內(nèi)源性AhR配體，Kyn和XA的產(chǎn)生來誘導(dǎo)AhR活性。激活的AhR反過來促進(jìn)TDO表達(dá)。TDO2-AhR信號(hào)軸的抑制通過降低anoikis敏感性來抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。IDO可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并抑制細(xì)胞周期和遷移，敲低IDO1可降低肺轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)并改善乳腺癌的預(yù)后。
10、血液腫瘤
IDO1是負(fù)責(zé)血液腫瘤中Trp代謝的主要酶。IDO1在成熟T細(xì)胞瘤、NK細(xì)胞瘤、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤和急性髓系白血?。ˋML）中增加。濾泡性淋巴瘤、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、T細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和T細(xì)胞白血病的Kyn/Trp比值與預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。
色氨酸代謝的治療靶點(diǎn)
IDO、TDO、KMO和TPH是在Trp代謝中起關(guān)鍵作用的限速酶。對(duì)這些關(guān)鍵酶抑制劑的研究已經(jīng)取得了相當(dāng)大的進(jìn)展。作為獨(dú)立的制劑，IDO/TDO抑制劑在腫瘤相關(guān)療法中尚未顯示出令人滿意的療效。然而，它們可以顯著提高傳統(tǒng)治療劑的治療效果。
此外，KMO抑制劑可以減輕急性胰腺炎中神經(jīng)系統(tǒng)的功能性損傷，并抑制多器官損傷。Telotristat ethyl與生長抑素類似物聯(lián)合使用，已被FDA批準(zhǔn)用于治療類癌相關(guān)腹瀉。由于TPH1或TPH2的位點(diǎn)和功能存在差異，因此TPH1或TPH2作為特異性抑制劑可能使用安全且效果更好。直接補(bǔ)充吲哚類及其衍生物也是一種很有前途的治療疾病的方法。
綜上所述，Trp代謝物是很有前途的治療靶點(diǎn)。應(yīng)全面探討Trp代謝物的作用和調(diào)控機(jī)制，促進(jìn)其臨床應(yīng)用。
參考文獻(xiàn)
[1] Tintelnot, J., Xu, Y., Lesker, T.R. et al. Microbiota-derived 3-IAA influences chemotherapy efficacy in pancreatic cancer. Nature 615, 168–174 (2023).
[2] Bender MJ, McPherson AC, Phelps CM, et al. Dietary tryptophan metabolite released by intratumoral Lactobacillus reuteri facilitates immune checkpoint inhibitor treatment. Cell. 2023 Apr 27;186(9):1846-1862.
[3] Zhang Q, Zhao Q, Li T, et al. Lactobacillus plantarum-derived indole-3-lactic acid ameliorates colorectal tumorigenesis via epigenetic regulation of CD8+ T cell immunity. Cell Metab. 2023 May 9:S1550-4131(23)00141-9.
[4] Han JX, Tao ZH, Wang JL, et al. Microbiota-derived tryptophan catabolites mediate the chemopreventive effects of statins on colorectal cancer. Nat Microbiol. 2023 May;8(5):919-933.
[5] Liu D, Liang CH, Huang B, et al. Tryptophan Metabolism Acts as a New Anti-Ferroptotic Pathway to Mediate Tumor Growth. Adv Sci (Weinh). 2023 Feb;10(6):e2204006.
[6] Becker C, Adolph TE. Disentangling tryptophan metabolism in inflammatory bowel diseases. Gut. 2023 Jan 3:gutjnl-2022-328853.
[7] Serger, E., Luengo-Gutierrez, L., Chadwick, J.S. et al. The gut metabolite indole-3 propionate promotes nerve regeneration and repair. Nature 607, 585–592 (2022).
[8] Huang J, Wang X, Li B, et al. L-5-hydroxytryptophan promotes antitumor immunity by inhibiting PD-L1 inducible expression. J Immunother Cancer. 2022 Jun;10(6):e003957.
[9] Lu, Y., Yang, W., Qi, Z. et al. Gut microbe-derived metabolite indole-3-carboxaldehyde alleviates atherosclerosis. Sig Transduct Target Ther 8, 378 (2023).
[10] Cheng L, Wu H, Cai X, et al. A Gpr35-tuned gut microbe-brain metabolic axis regulates depressive-like behavior. Cell Host Microbe. 2024 Feb 14;32(2):227-243.
[11] Ge X, Zheng M, Hu M, et al. Butyrate ameliorates quinolinic acid-induced cognitive decline in obesity models. J Clin Invest. 2023 Feb 15;133(4).
[12] Knapskog AB, Aksnes M, Edwin TH, et al. Higher concentrations of kynurenic acid in CSF are associated with the slower clinical progression of Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2023 Dec;19(12):5573-5582.
[13] Xue C, Li G, Zheng Q, et al. Tryptophan metabolism in health and disease. Cell Metab. 2023 Aug 8;35(8):1304-1326.
[14] Jia D, Wang Q, Qi Y, et al. Microbial metabolite enhances immunotherapy efficacy by modulating T cell stemness in pan-cancer. Cell. 2024 Mar 28;187(7):1651-1665.返回搜狐，查看更多
