在現代快節(jié)奏的生活中，胃腸道疾病如炎癥性腸病、結直腸癌等已成為困擾眾多人群的健康難題。傳統(tǒng)治療手段如長期用藥或手術往往伴隨藥物依賴、腸道菌群失調等副作用，尋找安全有效的新型療法迫在眉睫。

近期，J Control Release發(fā)表的一篇綜述Engineered bacterial extracellular vesicles for gastrointestinal diseases揭示了細菌細胞外囊泡（bEVs）在胃腸道疾病治療中的巨大潛力，為該領域帶來了全新的研究思路。

細菌細胞外囊泡的獨特優(yōu)勢與作用機制

bEVs是細菌分泌的納米級囊泡，具有天然的生物相容性和低免疫原性，這使其在藥物遞送中展現出獨特優(yōu)勢。其磷脂雙層結構與宿主細胞相似，可高效穿透腸道黏液屏障，避免被免疫系統(tǒng)快速清除。更重要的是，bEVs能裝載多種生物活性分子，如蛋白質、核酸和代謝產物，精準調控腸道生理功能。

圖 1. 細菌細胞外囊泡（bEVs）的生物發(fā)生與內化機制

在調節(jié)腸道菌群平衡方面，bEVs表現出色。研究發(fā)現，丁酸梭菌來源的bEVs可增加結腸炎模型小鼠腸道中產短鏈脂肪酸的梭菌屬豐度，同時抑制大腸桿菌等有害菌增殖。Akkermansia muciniphila的bEVs則能特異性促進有益菌Bacteroides的生長，通過選擇性膜融合直接刺激其增殖，重塑腸道微生態(tài)。此外，Roseburia intestinalis的bEVs含有的三肽IPI，可特異性促進短雙歧桿菌生長，為恢復腸道菌群穩(wěn)態(tài)提供了新靶點。

圖 2. bEVs對腸道微生物群組成的調控作用

修復腸道屏障損傷是bEVs的另一重要功能。長雙歧桿菌NSP001的bEVs可增加杯狀細胞數量，促進黏蛋白MUC2分泌，增強腸道黏液屏障。Lactobacillus kefirgranum PRCC-1301的bEVs能上調緊密連接蛋白ZO-1、claudin-1的表達，顯著改善腸上皮通透性。機制研究表明，A. muciniphila的bEVs可激活AMPK信號通路，通過調節(jié)緊密連接蛋白的空間分布修復屏障功能。

bEVs在免疫調節(jié)領域的作用同樣令人矚目。Fusobacterium nucleatum的bEVs通過TLR2依賴途徑激活腸上皮細胞NF-κB信號，啟動先天免疫應答。長雙歧桿菌的bEVs可抑制RAW264.7細胞中M1型巨噬細胞極化，通過STAT3通路減少促炎因子分泌。Lactobacillus johnsonii的bEVs則促進M2型巨噬細胞極化，通過抑制MAPK信號緩解腸道炎癥。此外，Bacteroides thetaiotaomicron的bEVs可誘導樹突狀細胞分泌IL-10，調節(jié)T細胞分化，建立免疫耐受。

針對胃腸道腫瘤，bEVs展現出多維度治療潛力。E. coli的bEVs可通過IFN-γ依賴途徑激活CD8+T細胞，抑制腫瘤生長。A. muciniphila的bEVs攜帶的乙酰轉移酶能增加腫瘤細胞H3K14乙?；せ顭嵝菘说鞍?0，增強CTLs殺傷活性。Parabacteroides distasonis的bEVs可上調CXCL10表達，促進CD8+T細胞浸潤，重塑腫瘤微環(huán)境。同時，bEVs還能直接誘導腫瘤細胞凋亡，如E. coli的bEVs通過上調Bax、下調Bcl2蛋白表達，抑制CT26細胞增殖。

圖 3. bEVs對腫瘤微環(huán)境的改善作用

工程化改造提升bEVs治療性能

盡管天然bEVs具有諸多優(yōu)勢，但其靶向性和載藥量等仍需優(yōu)化。通過基因工程改造母菌是提升bEVs性能的有效手段。敲除Tol-Pal系統(tǒng)相關基因可增加bEVs產量，過表達外膜蛋白酶OmpT能促進囊泡釋放。將PD-1與ClyA蛋白融合表達于bEVs表面，可特異性阻斷腫瘤細胞PD-L1，逆轉免疫抑制微環(huán)境。此外，糖工程技術使bEVs表面展示肺炎鏈球菌莢膜多糖CPS14，為腫瘤疫苗開發(fā)提供了新思路。

化學與物理修飾方法進一步拓展了bEVs的應用場景。膜融合技術將bEVs與光敏脂質體結合，構建的hybrid囊泡可同時遞送CD38靶向siRNA和PD-1抗體，實現光熱-免疫聯合治療。RGD肽修飾的bEVs可靶向整合素高表達的腫瘤細胞，載藥量較傳統(tǒng)納米載體提高100倍。電穿孔技術則實現了siRNA和金納米顆粒的高效裝載，為基因治療開辟了新途徑。

臨床轉化前景與挑戰(zhàn)

目前，bEVs在胃腸道疾病治療中已展現出顯著的基礎研究成果，但其臨床轉化仍面臨諸多挑戰(zhàn)。分離純化技術的標準化是首要難題，現有的超離心和超濾方法耗時低效，微流控技術和生物反應器連續(xù)培養(yǎng)有望解決這一問題。生產過程中培養(yǎng)基參數如pH、溫度等對bEVs成分的影響需深入研究，以建立標準化的生產質控體系。

盡管如此，bEVs憑借其天然的生物學特性和可工程化優(yōu)勢，已成為胃腸道疾病精準治療的理想候選。從調節(jié)腸道菌群到重塑腫瘤免疫微環(huán)境，從修復腸道屏障到精準藥物遞送，bEVs為多種胃腸道疾病提供了全新的治療策略。隨著合成生物學和納米生物技術的飛速發(fā)展，定制化bEVs有望成為未來胃腸道疾病個體化治療的核心平臺，為患者帶來新的希望。（生物谷Bioon.com）

參考文獻：

Nie X, Li Q, He Y, et al. Engineered bacterial extracellular vesicles for gastrointestinal diseases. J Control Release. Published online June 19, 2025. doi:10.1016/j.jconrel.2025.113972

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網址: J Control Release：腸道微生態(tài)的“納米信使”——細菌囊泡如何重塑胃腸健康并開啟疾病治療新范式 http://m.u1s5d6.cn/newsview1579431.html