本文刊登于《中國實用婦科與產(chǎn)科雜志》2021,37(4):453-456

DOI：10.19538/j.fk2021040112

【引用本文】中國醫(yī)藥教育協(xié)會生殖內(nèi)分泌專委會.生殖健康與補充多種微量營養(yǎng)素的中國專家共識［J］.中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2021,37(4):453-456.

作者：中國醫(yī)藥教育協(xié)會生殖內(nèi)分泌專委會

基金項目：國家重點研發(fā)計劃（2018YFC1002105）

通訊作者：郁琦，中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100730，電子信箱：yuqimd@163.com

執(zhí)筆人：甄璟然（中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院）

生殖健康與營養(yǎng)素的補充密切相關，補充營養(yǎng)素有利于胚胎發(fā)育，減少出生缺陷，益于母體保持妊娠時子宮微環(huán)境的良好狀況，對于母子均有良好的作用。本共識的制定旨在為臨床工作者向備孕期夫婦雙方、孕期女性以及采取輔助生殖技術助孕的女性開展營養(yǎng)干預咨詢時，提供指導和參考意見，為其生殖健康及子代健康提供幫助。

1  多種微量營養(yǎng)素在生育中的作用及其攝入現(xiàn)狀

人體營養(yǎng)素包括宏量營養(yǎng)素和微量營養(yǎng)素，前者又稱為產(chǎn)能營養(yǎng)素，包括脂肪、蛋白質、碳水化合物；后者包括各種必需的維生素和礦物質，它們大部分是無法自身合成的，只能通過外界攝取。本文重點討論微量營養(yǎng)素，因其多樣復雜，下文簡稱“多種微量營養(yǎng)素”。隨著我國居民生活水平的提高，產(chǎn)能營養(yǎng)素的攝入水平已基本滿足需求，但由于地域差異、營養(yǎng)不均衡等原因導致的多種微量營養(yǎng)素攝入缺乏狀況仍然存在。女性在備孕期和妊娠期間因對營養(yǎng)素需求量增加，會進一步導致多種微量營養(yǎng)素的缺乏加劇。即使在發(fā)達國家，妊娠期和哺乳期的特定營養(yǎng)素攝入量也常常不足或不均衡，尤其是鐵、鈣、葉酸和維生素D等。

補充多種微量營養(yǎng)素可幫助女性將體內(nèi)缺乏的微量營養(yǎng)素提升到合理的水平，預防出生缺陷。近年來，補充多種微量營養(yǎng)素對生殖健康的獲益，如可改善卵母細胞和胚胎質量、縮短受孕時間和增加妊娠率等也不斷被發(fā)現(xiàn)，這些獲益主要與各微量營養(yǎng)素在妊娠不同階段發(fā)揮重要的生理作用相關［1-14］。見表1。我國對于多種微量營養(yǎng)素補充的建議尚未達成廣泛共識，本共識在參考各國及國際組織的相關指南、共識和綜述的基礎上，結合已知的循證醫(yī)學證據(jù)和臨床實踐經(jīng)驗，形成專家共識意見。

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2  補充多種微量營養(yǎng)素與提高生育力

生育力指在1個月經(jīng)周期受孕的概率。不孕不育是指男女雙方有生育意愿、同居1年以上、有正常的性生活且均未采取避孕措施，而不能使女方妊娠或維持妊娠的情況。

多種微量營養(yǎng)素的攝入可減少不孕癥的發(fā)生。一項前瞻性隊列研究納入18 555例已婚、無不孕史的女性作為研究對象。其中10 451例女性補充多種微量營養(yǎng)素，8104例女性未補充多種微量營養(yǎng)素。在8年的隨訪期間，438例女性出現(xiàn)排卵障礙性不孕，結果顯示：補充多種微量營養(yǎng)素與排卵障礙性不孕呈負相關。當女性每天攝入約0.8mg葉酸，排卵障礙性不孕的風險可降低55%；每天攝入約60mg的鐵，也可使排卵障礙性不孕風險降低50%［13，15］。另有前瞻性隊列研究證實，含葉酸多種微量營養(yǎng)素的補充對提高生育力有益，該研究納入1335例未補充葉酸、或僅單獨補充某種維生素/礦物質的計劃妊娠女性，同時納入1419例補充含葉酸多種微量營養(yǎng)素的計劃妊娠女性，結果顯示，補充含葉酸多種微量營養(yǎng)素的女性1年內(nèi)的妊娠率更高（75.3% vs. 54.8%），生育率（FR）顯著升高（FR=1.12，95%CI 1.03~1.22）［16］。另有雙盲、隨機對照研究納入7905例女性，隨機分為補充含0.8mg葉酸多種微量營養(yǎng)素組與補充不含葉酸的微量元素（僅含銅、錳、鋅，維生素C）組，結果顯示，補充含0.8mg葉酸多種微量營養(yǎng)素組的妊娠率更高（71.3% vs. 67.9%），并且成功妊娠的時間成本較低（3.8個月經(jīng)周期 vs. 4.0個月經(jīng)周期），相當于生育力提高了5%，可能與女性激素水平的改善有關［17］。

男性不育的治療也很重要。首先應根據(jù)生活習慣、工作環(huán)境等進行針對性的生殖健康教育；其次，需要根據(jù)患者及配偶的具體情況，推薦選擇藥物治療、手術治療或者進行輔助生殖技術助育。其中，藥物治療因易于接受，在臨床被廣泛使用，主要包括3類：抗氧化治療、改善細胞能量代謝治療、改善微循環(huán)治療。合理補充營養(yǎng)素是優(yōu)生優(yōu)育的重要基礎之一，多種維生素和礦物質具有抗氧化作用，通過減少氧化應激改善精子質量，在備孕過程中發(fā)揮著重要作用。常見抗氧化劑營養(yǎng)素包括葉酸、鐵、鋅、硒、銅、維生素E、維生素C等?，斂?、淫羊藿、輔酶Q10、左旋肉堿等物質亦可通過影響營養(yǎng)代謝途徑改善男性不育。

共識推薦1：（1）女性日常通過補充含0.8mg葉酸多種微量營養(yǎng)素可一定程度上降低排卵障礙性不孕的風險。（2）女性備孕期間通過補充含0.8mg葉酸多種微量營養(yǎng)素有可能增加1年內(nèi)妊娠率，降低成功妊娠的時間成本。（3）男性備育期間必要、合理、平衡的膳食營養(yǎng)攝入是優(yōu)生優(yōu)育的重要基礎。補充鋅等營養(yǎng)素有可能通過抗氧化作用改善男性的精子質量。

3  補充多種微量營養(yǎng)素與減少出生缺陷

出生缺陷是指胚胎或胎兒在發(fā)育過程中發(fā)生，出生前已經(jīng)存在、出生時或出生后數(shù)年內(nèi)發(fā)現(xiàn)的結構或功能異常［18］。近年來各省市監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，大部分地區(qū)出生缺陷整體發(fā)生率仍呈上升趨勢［19-22］，尤其是先天性心臟病。原因可能是環(huán)境污染、病毒感染、生活方式和飲食習慣不規(guī)律以及電腦、手機等電子產(chǎn)品的普及等；同時可能與我國出生缺陷監(jiān)測工作越來越規(guī)范、監(jiān)測手段逐步提高等因素有關。

既往研究提示，單一葉酸可有效減少神經(jīng)管缺陷（NTDs）的發(fā)生風險約71%，而含葉酸多種微量營養(yǎng)素可使其降低83%~91%［23］。與每天補充0.4mg單一葉酸相比，含0.8mg葉酸的多種微量營養(yǎng)素可更快達到預防NTDs的閾值濃度。目前已知紅細胞中葉酸濃度906 nmol/L是預防NTDs發(fā)生的閾值濃度。每日補充葉酸0.8mg，4周內(nèi)紅細胞葉酸濃度即可達到906 nmol/L以上；在葉酸低于906 nmol/L的女性中，每日補充葉酸0.4mg，需要8~12周達到預防閾值［24-25］。

國內(nèi)一項隨機對照研究顯示，25 444例補充含葉酸的多種微量營養(yǎng)素孕婦中，僅9例子代發(fā)生NTDs（3.5/10 000）；而26 599例未補充組（對照組）孕婦中，48例（18/10 000）子代發(fā)生NTDs，差異有統(tǒng)計學意義；進一步研究發(fā)現(xiàn)，孕期補充含葉酸的多種微量營養(yǎng)素預防NTDs的效果取決于補充的頻率和時間，從受孕前2個月開始補充，持續(xù)到受孕后2個月結束，每周服用5次以上，子代發(fā)生NTDs的風險下降87%（RR=0.13）［26］。

國外隨機、雙盲、安慰劑對照研究和病例對照研究顯示，孕前3個月和孕早期補充含0.8mg葉酸多種微量營養(yǎng)素可使子代發(fā)生NTDs風險降低約92%（OR=0.08，95%CI 0.01~0.47），并發(fā)現(xiàn)可同時顯著降低NTDs之外的多種出生缺陷風險約47%，包括先天性心臟病風險降低43%、泌尿道缺陷和幽門狹窄風險分別降低44%和80%［23，27-29］。近年來不斷有研究提示：先天性心臟病的發(fā)生除與葉酸密切相關外，維生素A和B族、維生素E、鋅、鐵等營養(yǎng)素對先天性心臟病的預防同樣具有重要的意義［30-33］。

同型半胱氨酸（Hcy）水平升高與出生缺陷高度相關，同時與妊娠期并發(fā)癥如子癇前期、妊娠高血壓、自然流產(chǎn)和復發(fā)性流產(chǎn)等關系密切。人體內(nèi)Hcy代謝過程與包括葉酸在內(nèi)的維生素B族關系密切，通過補充葉酸和維生素B族可有效改善女性體內(nèi)Hcy的異常高濃度水平［34］，進而減少與Hcy異常相關的子癇前期、妊娠高血壓等妊娠并發(fā)癥的發(fā)生，同時有助于降低自然流產(chǎn)和復發(fā)性流產(chǎn)的風險。亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）是同型半胱氨酸代謝的關鍵酶之一，其677位點有3種基因分型：野生型CC、雜合突變型CT、純合突變型TT。MTHFR 677位點TT純合突變與血液Hcy濃度升高有關，因此，該位點TT基因型的女性應酌情增加補充葉酸的劑量或延長孕前增補的時間［35］。

共識推薦2：（1）補充0.4mg葉酸或0.8mg含葉酸多種微量營養(yǎng)素可有效減少NTDs的發(fā)生，其有效程度取決于補充的頻率和時間，建議于孕前3個月開始每日補充，保障達到有效預防NTDs的閾值濃度，降低NTDs的發(fā)生風險。（2）補充含0.8mg葉酸多種微量營養(yǎng)素預防NTDs或更有效，并能夠有效預防先天性心臟病、泌尿道缺陷、幽門狹窄等多種出生缺陷。（3）補充含葉酸多種微量營養(yǎng)素可有效降低女性體內(nèi)Hcy的濃度，從而降低包括子癇前期、妊娠高血壓在內(nèi)的妊娠并發(fā)癥以及自然流產(chǎn)和復發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生風險。

4  補充多種微量營養(yǎng)素與不孕癥女性助孕結局

不孕女性體內(nèi)多種微量營養(yǎng)素缺乏相比一般女性更為常見，常伴Hcy水平升高或氧化應激加?。?6］。多種微量營養(yǎng)素除改善女性Hcy水平外，同時具有抗氧化作用，能夠減少氧化應激對生育力的損傷，聯(lián)同營養(yǎng)素本身對生殖內(nèi)環(huán)境的作用，將有助于改善輔助生殖結局。

采取輔助生殖技術的女性子代出現(xiàn)出生缺陷的風險可能更高［37］。我國一項回顧性研究納入4195例接受體外受精-胚胎移植（IVF-ET）并妊娠的女性，移植后2693例補充含0.8mg葉酸多種微量營養(yǎng)素，1502例未補充，結果顯示，補充含0.8mg葉酸多種微量營養(yǎng)素組未發(fā)現(xiàn)子代NTDs，未補充組發(fā)生率為4‰（6/1502）［38］。該研究提示，移植當日開始使用0.8mg葉酸多種微量營養(yǎng)素可有效預防NTDs。

共識推薦3：（1）不孕癥女性IVF-ET前即開始補充多種微量營養(yǎng)素可有效降低Hcy濃度，同時提高女性體內(nèi)抗氧化物標志物水平，減少氧化應激。（2）不孕癥女性IVF-ET前即開始補充多種微量營養(yǎng)素，可一定程度上改善卵母細胞和胚胎質量，提高臨床妊娠率和持續(xù)妊娠率，并減少流產(chǎn)，提高活產(chǎn)率。（3）不孕癥女性IVF-ET前或移植當日即開始補充含0.8mg葉酸多種微量營養(yǎng)素，可降低子代NTDs等出生缺陷風險。

5  結語

改善生殖內(nèi)環(huán)境、保護生育力以及預防子代出生缺陷不僅是醫(yī)學問題，更是社會問題，對我國人口質量和社會發(fā)展有著重要意義。女性通過補充多種微量營養(yǎng)素滿足妊娠各階段需求，可發(fā)揮多種微量營養(yǎng)素的基本生理功能和抗氧化應激等作用，改善生殖內(nèi)環(huán)境，降低排卵障礙性不孕的風險，提高成功妊娠率，縮短成功妊娠時間，預防子代多種出生缺陷，改善助孕結局；男性通過必要、合理、平衡的膳食營養(yǎng)攝入，尤其是攝入或補充具有抗氧化作用的微量營養(yǎng)素，可為優(yōu)生優(yōu)育提供必要條件。

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