2020年11月13日 訊 /生物谷BIOON/ --近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Neuron上題為“Neuronal autophagy regulates presynaptic neurotransmission by controlling the axonal endoplasmic reticulum”的研究報(bào)告中，來自萊布尼茨分子藥理學(xué)研究所等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究揭示了自噬在神經(jīng)元功能發(fā)揮中所扮演的關(guān)鍵角色。研究者指出，自噬似乎保護(hù)了大腦中的神經(jīng)元細(xì)胞，而其背后的原因或許與此前假設(shè)的并不相同，當(dāng)研究人員利用遺傳技巧關(guān)閉自噬介導(dǎo)的細(xì)胞廢物處理系統(tǒng)時(shí)（并沒有像預(yù)期那樣檢測(cè)到蛋白質(zhì)沉積物），他們發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的水平升高了，而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是一種由膜囊組成的系統(tǒng)，除了其他功能外，其還充當(dāng)了鈣質(zhì)的儲(chǔ)存器，這就會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)釋放的升高，最終引發(fā)致命性的神經(jīng)元過度興奮。

自噬在健康細(xì)胞的功能維持過程中扮演著關(guān)鍵角色，其中一個(gè)典型例子就是通過所謂的自噬體來降解并回收損傷的蛋白質(zhì)分子或整個(gè)細(xì)胞器，比如缺陷的線粒體等；這種清理機(jī)制對(duì)于大腦中的神經(jīng)元尤其重要，自噬能夠幫助清理蛋白質(zhì)沉積物，比如在神經(jīng)變性疾病發(fā)生過程中出現(xiàn)的蛋白質(zhì)等，自噬的神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)如今也已經(jīng)被科學(xué)家們利用模式生物進(jìn)行研究證實(shí)了。然而，這種保護(hù)性效應(yīng)的原因或許與研究人員此前假設(shè)的并不相同，通過調(diào)查自噬在年輕健康小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)中所扮演的關(guān)鍵角色，研究人員如今取得了新的研究發(fā)現(xiàn)。

圖片來源：Dmytro Puchkov, Marijn Kuijpers

文章中，他們利用遺傳技巧首先關(guān)閉了必要的自噬基因，隨后利用蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)分析了神經(jīng)元中蛋白質(zhì)的水平，而此前假設(shè)主要由自噬過程降解的蛋白質(zhì)或許根本就沒有在神經(jīng)元中富集，如果其降解是通過自噬過程發(fā)生的，這或許就是可以預(yù)料的。文章中，研究人員并未發(fā)現(xiàn)預(yù)期的自噬底物，而是在神經(jīng)元軸突中發(fā)現(xiàn)了異常高水平的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，這些膜囊和小管的功能之一就是為鈣質(zhì)提供大量的細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存，細(xì)胞中鈣質(zhì)的調(diào)節(jié)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性傳輸至關(guān)重要，當(dāng)神經(jīng)元彼此間相互交流時(shí)，鈣離子通道就會(huì)在突觸處打開，從而導(dǎo)致鈣質(zhì)從外涌入突觸，同時(shí)還會(huì)導(dǎo)致突觸小泡釋放神經(jīng)遞質(zhì)，這樣鈣質(zhì)就會(huì)被泵出神經(jīng)元或者進(jìn)入到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)，當(dāng)然也可以根據(jù)需要進(jìn)行釋放。

當(dāng)自噬功能被關(guān)閉時(shí)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中鈣質(zhì)的儲(chǔ)存就會(huì)被破壞，研究者發(fā)現(xiàn)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的鈣質(zhì)緩沖功能或許不會(huì)再正常發(fā)揮作用，從而就會(huì)導(dǎo)致軸突和突觸中的鈣質(zhì)水平升高，反過來又會(huì)增強(qiáng)興奮性地址谷氨酸的釋放，并導(dǎo)致永久性的神經(jīng)元興奮過度。研究者M(jìn)arijn Kuijpers說道，直到現(xiàn)在研究人員都認(rèn)為，自噬水平的減少意味著會(huì)釋放更少的神經(jīng)遞質(zhì)分子，而如今我們已經(jīng)證明了完全相反的情況，這或許是神經(jīng)遞質(zhì)釋放過多（而不是過少）導(dǎo)致的，因此神經(jīng)元的可塑性會(huì)變差，研究人員推測(cè)其最終會(huì)因興奮過度而發(fā)生死亡。

由于本文研究是利用年輕動(dòng)物的健康神經(jīng)元進(jìn)行的，所以不排除在病理學(xué)條件下自噬會(huì)產(chǎn)生其它額外的功能，比如阿爾茲海默病等，也就是說，本文研究對(duì)于科學(xué)家們從根本上理解自噬的生理學(xué)意義具有非常重要的作用。綜合來講，本文研究發(fā)現(xiàn)有望幫助科學(xué)家們理解自噬作用在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中或許扮演著關(guān)鍵角色，相關(guān)研究結(jié)果也能幫助解釋為何隨著自噬功能在衰老過程中不斷下降，機(jī)體的學(xué)習(xí)會(huì)變得更加困難。

如今研究人員尚未解決到底是哪些調(diào)節(jié)性機(jī)制誘發(fā)了神經(jīng)元細(xì)胞中的自噬過程，盡管營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的可用性對(duì)機(jī)體的其它細(xì)胞有著調(diào)節(jié)性的效應(yīng)，比如禁食被證明能刺激細(xì)胞的廢物處理過程，但迄今為止研究人員尚未闡明中樞神經(jīng)系統(tǒng)中自噬的觸發(fā)機(jī)制；最后研究者Haucke說道，如果我們知道是什么能在神經(jīng)元細(xì)胞中產(chǎn)生過多或過少的自噬作用，未來我們或許會(huì)在患者疾病進(jìn)展的某個(gè)階段進(jìn)行主動(dòng)干預(yù)，后期我們還會(huì)繼續(xù)通過更為深入的研究來理解相關(guān)的問題，而本文研究或許為后期科學(xué)家們進(jìn)一步研究提供了一個(gè)很好的起點(diǎn)。（生物谷Bioon.com）

參考資料：

【1】Marijn Kuijpers，Gaga Kochlamazashvili，Alexander Stumpf， et al. Neuronal Autophagy Regulates Presynaptic Neurotransmission by Controlling the Axonal Endoplasmic Reticulum， Neuron (2020) doi：10.1016/j.neuron.2020.10.005

【2】Surprising insights into the role of autophagy in neuron

by Forschungsverbund Berlin e.V. (FVB)

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網(wǎng)址: Neuron解析！自噬作用如何保護(hù)大腦神經(jīng)元細(xì)胞免受損傷？ http://m.u1s5d6.cn/newsview1449818.html