神經(jīng)和免疫系統(tǒng)如何交互作用是一直以來困擾人們的重大科學(xué)問題，是否存在神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的解剖學(xué)通路尤其不清楚。4月29日晚，《自然》（Nature）雜志報(bào)道了第一條神經(jīng)信號(hào)調(diào)控適應(yīng)性免疫應(yīng)答的解剖學(xué)通路。這篇題為《Brain control of humoral immune responses amenable to behavioural modulation》（“受行為影響的腦活動(dòng)調(diào)控體液免疫應(yīng)答”）的學(xué)術(shù)論文由清華大學(xué)免疫學(xué)研究所祁海課題組、上?？萍即髮W(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院胡霽課題組和清華大學(xué)麥戈文腦科學(xué)研究所鐘毅課題組合作完成。

清華大學(xué)祁海課題組與上科大胡霽課題組共同合作發(fā)現(xiàn)從小鼠大腦杏仁核和室旁核促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）神經(jīng)元到脾臟存在直接的神經(jīng)通路，進(jìn)而祁海課題組發(fā)現(xiàn)去除脾臟神經(jīng)的小鼠在疫苗接種后產(chǎn)生的抗體分泌細(xì)胞數(shù)量劇減，提示脾神經(jīng)沖動(dòng)信號(hào)對(duì)體液應(yīng)答有促進(jìn)作用。通過藥理學(xué)、遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)，他們發(fā)現(xiàn)脾臟中B細(xì)胞表達(dá)的乙酰膽堿α9受體對(duì)脾神經(jīng)的這個(gè)促進(jìn)作用不可或缺。研究人員通過體內(nèi)細(xì)胞剔除實(shí)驗(yàn)，又發(fā)現(xiàn)在腎上腺素能的脾神經(jīng)和需要感知乙酰膽堿的B細(xì)胞之間， 起“換元”作用的可能是可感受去甲腎上腺素而分泌乙酰膽堿的T細(xì)胞。胡霽課題組通過偽狂犬病毒逆行追蹤，發(fā)現(xiàn)脾神經(jīng)與室旁核（PVN）和中央杏仁核（CeA）之間存在神經(jīng)連接。

這兩個(gè)區(qū)域的功能與應(yīng)激、恐懼反應(yīng)緊密相關(guān)，而兩處共有的一類神經(jīng)元是表達(dá)CRH的神經(jīng)元。CRH神經(jīng)元是掌控垂體-腎上腺軸的上游神經(jīng)元，其激活可導(dǎo)致腎上腺大量釋放糖皮質(zhì)激素，調(diào)整機(jī)體應(yīng)激，抑制免疫系統(tǒng)活動(dòng)。這個(gè)已知抑制免疫的內(nèi)分泌功能，不能解釋研究人員看到的免疫增強(qiáng)的現(xiàn)象。因此他們推測(cè)CRH神經(jīng)元可以直接操控脾神經(jīng)，通過神經(jīng)通路傳導(dǎo)免疫增強(qiáng)的信號(hào)來促進(jìn)漿細(xì)胞的產(chǎn)生。

為檢驗(yàn)這一假說，上科大生命學(xué)院研究生袁媛與清華大學(xué)研究生張旭在胡霽老師的指導(dǎo)下通過光遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)刺激CeA/PVN的CRH神經(jīng)元后幾秒鐘內(nèi)就會(huì)記錄到脾神經(jīng)的電信號(hào)明顯加強(qiáng)，證明CeA/PVN與脾臟之間確有通路連接。進(jìn)而，祁海、胡霽、鐘毅三個(gè)研究組共同合作通過CRH神經(jīng)元剔除、DREADD化學(xué)遺傳學(xué)抑制及激活的方法，證明 CeA/PVN CRH神經(jīng)元活性對(duì)應(yīng)調(diào)控了脾內(nèi)B細(xì)胞應(yīng)答產(chǎn)生漿細(xì)胞的過程。

自主神經(jīng)活動(dòng)可以受外界環(huán)境及行為的影響。那么，有沒有行為可以刺激這條腦-脾神經(jīng)軸從而增強(qiáng)免疫應(yīng)答呢？袁媛通過監(jiān)測(cè)小鼠在不同行為范式下 CeA/PVN 的 CRH 神經(jīng)元活動(dòng)發(fā)現(xiàn)，應(yīng)激行為范式可以同時(shí)激活這兩個(gè)核團(tuán)的CRH神經(jīng)元。更重要的是，抗原接種后第二周里，每天經(jīng)歷應(yīng)激刺激兩次，小鼠抗原特異的抗體就可以大大增加。這種行為增強(qiáng)抗體應(yīng)答的效果，依賴于CRH神經(jīng)元、脾神經(jīng)，以及B細(xì)胞表達(dá)的乙酰膽堿受體。

在這篇論文中，研究者們通力合作鑒定并證明了一條對(duì)適應(yīng)性免疫具有增強(qiáng)功能的腦-脾神經(jīng)軸，揭示了 CRH 神經(jīng)元的雙重免疫調(diào)節(jié)功能：一是經(jīng)典已知的垂體-腎上腺神經(jīng)內(nèi)分泌免疫抑制作用，二是新發(fā)現(xiàn)的經(jīng)神經(jīng)環(huán)路直接作用于脾的免疫增強(qiáng)作用。過去的神經(jīng)免疫研究主要涉及免疫細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的作用，以及神經(jīng)信號(hào)對(duì)淋巴器官和屏障組織里固有免疫細(xì)胞的功能調(diào)節(jié)。這項(xiàng)成果使我們認(rèn)識(shí)到淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫應(yīng)答受到中樞-外周神經(jīng)環(huán)路的直接調(diào)控，以及通過行為調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的生物學(xué)基礎(chǔ)。該研究提示了適度的應(yīng)激有利于增強(qiáng)免疫力，開辟了神經(jīng)免疫學(xué)的新方向。

清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心2013級(jí)博士生張旭、清華大學(xué)生命學(xué)院2016級(jí)博士生雷博、上?？萍即髮W(xué)生命學(xué)院2015級(jí)碩博連讀研究生袁媛、清華PTN項(xiàng)目2016級(jí)博士生張厲為論文共同第一作者。清華大學(xué)祁海教授、上?？萍即髮W(xué)胡霽教授、清華大學(xué)鐘毅教授為共同通訊作者。

應(yīng)激（壓力）是動(dòng)物或人因外界刺激處于高度緊張的情緒狀態(tài)?，F(xiàn)代社會(huì)競爭激烈，人們每天都會(huì)遇到應(yīng)激情況。應(yīng)激神經(jīng)生物學(xué)既是國際科學(xué)前沿，又是國家重大需求。胡霽課題組長期專注于應(yīng)激的神經(jīng)環(huán)路與細(xì)胞機(jī)制的研究，此前多項(xiàng)重要成果已發(fā)表于Current Biology，Neuron等國際知名學(xué)術(shù)期刊。

光遺傳學(xué)刺激與電生理記錄證實(shí)脾神經(jīng)活動(dòng)響應(yīng)中樞刺激

文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-020-2235-7

胡  霽

生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院常任副教授、研究員

主要研究方向?yàn)椋?.應(yīng)激/壓力的神經(jīng)機(jī)制；2.神經(jīng)精神藥理的環(huán)路機(jī)制；3. 神經(jīng)與精神疾病治療的新策略。部分重要成果以第一作者/通訊作者在Science、Nature、Neuron，Current Biology等領(lǐng)域頂尖期刊發(fā)表。目前課題組包含8名研究生、兩位助理研究員、一位技術(shù)員；研究團(tuán)隊(duì)平均年齡30歲。

袁  媛

生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院2015級(jí)碩博連讀研究生

“文章的第一作者袁媛算是我在上科大的第一位研究生，當(dāng)時(shí)她剛從神經(jīng)所轉(zhuǎn)到上科大，參與了實(shí)驗(yàn)室建立的全過程。2015年開始，我們與清華大學(xué)合作這個(gè)課題，是神經(jīng)與免疫大跨度的合作，挑戰(zhàn)很大。開展全新的研究工作，探索實(shí)驗(yàn)室從來沒有接觸過的領(lǐng)域，對(duì)于我和袁媛來說都是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。我們不是在已有的課題體系和實(shí)驗(yàn)框架里增磚添瓦，而是要嘗試做那個(gè)建立體系和框架的人。在這個(gè)過程中，袁媛愈挫愈勇，雖然走了很多彎路，但最后還是到達(dá)了終點(diǎn)，并且學(xué)習(xí)到了很多技能，心理承受能力也是日益增進(jìn)?！?/p>

——胡霽教授對(duì)袁媛的評(píng)價(jià)

“胡老師是一位思維非?；钴S、捕捉科學(xué)問題很敏銳的教授，在他的指導(dǎo)下，我們的課題總能‘柳暗花明又一村’。胡老師總是在我課題遇到瓶頸時(shí)不遺余力地給我提供幫助，不管是在課題想法上還是實(shí)驗(yàn)資源上，給了我做課題很大的定力和信心，也給了我充分的自由空間可以獨(dú)立做課題，這對(duì)于我今后科研生涯的發(fā)展至關(guān)重要。在胡老師實(shí)驗(yàn)室的四年，是我慢慢熟悉科研、喜歡上科研的四年。胡老師每次開組會(huì)慷慨激昂地講課題時(shí)的狀態(tài)，讓我感受到科研除了解決科學(xué)問題之外，是可以讓一個(gè)人發(fā)光，也可以照耀別人、給予別人力量的。特別幸運(yùn)能夠遇到胡老師，也非常感謝胡老師，讓我在實(shí)驗(yàn)室度過了人生中非常重要且難忘的幾年，受益良多。”

——袁媛感言

胡霽課題組成員合影

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