NK、CIK、DC-CIK細(xì)胞療法可以改善癌癥患者的預(yù)后，是常規(guī)治療（手術(shù)、放療、化療等）后對殘留腫瘤細(xì)胞最有效的治療方法。在臨床研究與轉(zhuǎn)化中，NK、CIK、DC-CIK細(xì)胞療法常常與常規(guī)療法聯(lián)用，清除殘余腫瘤細(xì)胞，防止腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，從而延長患者的生存期。

很多患者在選擇細(xì)胞治療時，都會存在這樣的問題：那么細(xì)胞治療一次回輸?shù)臄?shù)量多少比較好呢？需要做多少個療程呢？

NK、CIK、DC-CIK細(xì)胞治療研究數(shù)目的龐大，此處以CIK治療為例，來為大家講述細(xì)胞治療的一次回輸?shù)淖罴褦?shù)量，以及回輸次數(shù)等問題，后續(xù)再為大家分析NK、DC-CIK等細(xì)胞治療的相關(guān)問題。

Schmidt-Wolf等人在2010年建立了CIK臨床試驗的國際注冊處（IRCC），旨在收集臨床數(shù)據(jù)并標(biāo)準(zhǔn)化CIK細(xì)胞療法。2020年，IRCC匯總了從2010年到2020年全球CIK細(xì)胞治療臨床研究數(shù)據(jù)，其中也統(tǒng)計了各類臨床試驗細(xì)胞回輸量和細(xì)胞回輸次數(shù)對療效的影響等。

一次回輸?shù)募?xì)胞數(shù)量多少合適？ 數(shù)量越多越好！

獲得足夠數(shù)量的抗腫瘤免疫細(xì)胞是成功應(yīng)用CIK細(xì)胞免疫療法的關(guān)鍵。CIK細(xì)胞從外周血單核細(xì)胞（PBMC）中獲取并可在體外擴增達(dá)1000倍！那么，一次回輸?shù)募?xì)胞數(shù)量，多少合適呢？

IRCC統(tǒng)計的臨床研究顯示，由于不同的治療方案和患者的健康狀況，CIK細(xì)胞劑量和輸注次數(shù)在不同的研究之間有所不同。在54項CIK細(xì)胞研究中，獲得了每次回輸CIK細(xì)胞數(shù)量的詳細(xì)信息，范圍從7.9×108至 7.9 × 1010不等。在一些研究中，根據(jù)患者的體重計算每次輸注的細(xì)胞劑量，并根據(jù)研究設(shè)計采用遞增劑量。

據(jù)報道，回輸?shù)腃IK細(xì)胞數(shù)量最少為6×106可觀察到獲得客觀的響應(yīng)。Cohen等人認(rèn)為腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILs）必須擴大到1010（100億級別）數(shù)量才可成功地治療。因此，1010CIK細(xì)胞的數(shù)量標(biāo)準(zhǔn)可能是一個不錯的選擇，許多研究使用了超過1×1010細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。

CIK細(xì)胞培養(yǎng)與擴增

在選擇CIK細(xì)胞治療作為治療方案時，綜合考慮患者的身體狀況，一次回輸細(xì)胞數(shù)量越多，治療效果就更有保證！

回輸?shù)拇螖?shù)，會影響療效嗎？ 當(dāng)然會！

許多研究表明，細(xì)胞回輸?shù)拇螖?shù)，和患者的總生存期、無病生存期的延長，以及死亡風(fēng)險的降低顯著相關(guān)！

一、夏建川教授團隊Ⅲ期研究：4個周期細(xì)胞治療，顯著降低復(fù)發(fā)率和死亡風(fēng)險

夏建川教授團隊進行了一項單中心、開放、隨機對照的Ⅲ期臨床試驗。共納入200名接受肝切除術(shù)后的肝癌患者，隨機平均分為CIK組（A組）和對照組（B組）。CIK組的所有患者都按照方案的計劃完成CI輸注的四個周期。每個周期的CIK劑量范圍為1.0×1010至1.5 × 1010細(xì)胞，每個患者的總劑量范圍為4.0×1010至 6.0 × 1010細(xì)胞。三名患者在一年后接受了額外的CIK治療。

在臨床試驗截止時間后，CIK組的中位復(fù)發(fā)時間（TTR）為13.6個月，而對照組為7.8個月，CIK組患者的中位復(fù)發(fā)時間改善了74%。在進一步分析中，與對照組相比，CIK組的1年復(fù)發(fā)率顯著降低了（16%vs29%）；在術(shù)后的30個月，CIK組患者的死亡風(fēng)險顯著降低！

1年復(fù)發(fā)率顯著下降

由于本次Ⅲ期臨床試驗出于成本效益考慮，采用“高劑量、短期、少周期”的治療策略，3個月內(nèi)完成4個周期治療，每個周期的劑量范圍從1.0×1010至 1.5 × 1010CIK細(xì)胞。從結(jié)果來看，一年復(fù)發(fā)率與30個月死亡風(fēng)險的顯著降低，驗證了4個周期CIK細(xì)胞治療效果。三名患者在術(shù)后幾年接受了額外的CIK輸注，到了試驗截止日期，沒有任何復(fù)發(fā)。

試驗數(shù)據(jù)為我們提供了線索，表明更多的回輸和更長的CIK治療維持時間可能會導(dǎo)致更好的生存率。

二、韓國Ⅲ期研究：60周CIK治療，無復(fù)發(fā)時間延長

無獨有偶，韓國一項多中心、隨機對照、開放的Ⅲ期臨床試驗，在治愈性治療后60周（1年多）內(nèi)接受16個周期的CIK細(xì)胞回輸?shù)幕颊?，他們的總生存期和無復(fù)發(fā)生存期明顯更好。

試驗共納入230名接受手術(shù)切除、射頻消融或經(jīng)皮乙醇注射的肝癌患者，隨機分為接受CIK細(xì)胞治療的免疫治療組（n = 115）或不接受CIK細(xì)胞治療的對照組（n = 115）。治療組每次回輸平均6.4×109CIK細(xì)胞數(shù)量，持續(xù)60周，共接受了16次CIK細(xì)胞回輸。

試驗結(jié)果表明，免疫治療組（44.0 mo）的中位無復(fù)發(fā)生存期（RFS）比對照組（30.0 mo）長14.0個月。兩組的中位總體生存率（OS）均未達(dá)到（即截止到數(shù)據(jù)統(tǒng)計截止日期，遠(yuǎn)超一半患者還活著），免疫治療組的OS比對照組長（HR，0.21，p=0.008）。

CIK治療組與對照組RFS、OS生存率對比

持續(xù)1年多的CIK細(xì)胞回輸，可讓肝癌患者的中位無復(fù)發(fā)生存期延長了14個月，證明了CIK細(xì)胞治療回輸?shù)拇螖?shù)越多，持續(xù)的時間越長，患者能從CIK細(xì)胞治療中持久獲益。

三、回顧性研究：接受大于4周期CIK治療患者，生存期更長

該研究回顧性分析了64例非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，其中32例單純化療或序貫放療（常規(guī)治療，對照組）和32例接受常規(guī)治療和序貫CIK輸注（研究組）的患者。

在54個月的隨訪中，研究組的中位總生存期（OS）和進展時間（TTP）明顯長于對照組?！?周期亞組的中位OS明顯長于<4周期亞組。接受≥4個周期CIK細(xì)胞治療的患者的CIK細(xì)胞百分比高于接受<4個周期CIK細(xì)胞治療的患者的CIK細(xì)胞百分比。此外，較長的治療間隔對CIK細(xì)胞的擴增產(chǎn)生負(fù)面影響。

≥4周期亞組的中位OS明顯長于<4周期亞組

總結(jié)

CIK治療作為常規(guī)治療的聯(lián)合治療手段，一次回輸?shù)臄?shù)量和回輸次數(shù)，都和最終患者能否受益息息相關(guān)。多項研究證實，在接受CIK細(xì)胞治療時，需要選擇一次回輸量達(dá)1×1010的為佳，并且持續(xù)接受治療，次數(shù)越多，受益就越持久。

參考文獻(xiàn)：

1.Ten-year update of the international registry on cytokine-induced killer cells in cancer immunotherapy.JCP.2020

2.Influence of the number and interval of treatment cycles on cytokine-induced killer cells and their adjuvant therapeutic effects in advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC).Inter Immunl.2017

3.A randomized controlled trial on patients with or without adjuvant autologous cytokine-induced killer cells after curative resection for hepatocellular carcinoma.Onco.2016

4.Adjuvant immunotherapy with autologous cytokine-induced killer cells for hepatocellular carcinoma.Gastroenterology.2015

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