糖尿病是 21 世紀(jì)威脅人類健康的最具挑戰(zhàn)性疾病之一，全球約有 4 億 2 型糖尿病患者。心血管疾病是糖尿病患者的最主要死因，校正心血管風(fēng)險(xiǎn)因素后，糖尿病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)約為非糖尿病患者的 2 倍，40 歲時(shí)診斷 2 型糖尿病患者生存期較非糖尿病患者減少 6-7 年。

因此，我們需要循證的延緩疾病進(jìn)展、改善生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期而不引起有害副作用的治療策略來(lái)更好的管理糖尿病。但是，降糖本身所帶來(lái)的心血管風(fēng)險(xiǎn)減少獲益尚未闡明，這一點(diǎn)至關(guān)重要。

盡管英國(guó)前瞻性糖尿病研究（UKPDS）表明增強(qiáng)血糖控制和血壓控制減少 2 型糖尿病患者糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，但大多數(shù)藥物試驗(yàn)納入人群缺乏普遍性，研究終點(diǎn)主要集中于生物指標(biāo)而非臨床終點(diǎn)，而且持續(xù)時(shí)間短。這一狀況在美國(guó) FDA 和歐洲藥品管理機(jī)構(gòu)要求藥物研究呈現(xiàn)心血管結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)后得以改善。

自上述要求呈現(xiàn)糖尿病藥物心血管安全性數(shù)據(jù)條例出臺(tái)后，針對(duì) 2 型糖尿病心血管結(jié)局研究的數(shù)目有了大幅增長(zhǎng)。但是，大部分研究設(shè)計(jì)簡(jiǎn)單，為安慰劑對(duì)照非劣性研究，旨在呈現(xiàn)藥物短期無(wú)心臟毒性作用。這就意味著相對(duì)有效性、利弊隨時(shí)間延長(zhǎng)的平衡性、療效的異質(zhì)性以及藥物長(zhǎng)期副作用等基本問(wèn)題不能得到解決。

本文主要回顧已發(fā)表的研究 2 型糖尿病降糖藥物或策略心血管結(jié)局的試驗(yàn)，概述正在進(jìn)行的研究及其局限性，并猜想未來(lái)可能更為有效的研究方向。

已發(fā)表的 2 型糖尿病心血管結(jié)局研究

1 .University Group Diabetes Programme 研究

University Group Diabetes Programme 研究發(fā)表于 1970 年，是首項(xiàng) 2 型糖尿病降糖治療評(píng)估心血管結(jié)局的隨機(jī)、多中心有效性研究。研究隨機(jī)將 200 名患者分為可變劑量胰島素組、標(biāo)準(zhǔn)劑量胰島素組、甲苯磺丁脲組、苯乙雙胍組和安慰劑組，但因四種干預(yù)組均增加心血管風(fēng)險(xiǎn)而終止，但該研究效能不足，研究結(jié)果一直存在爭(zhēng)議。

2. UKPDS 研究

UKPDS 研究 10 年（中位隨訪時(shí)間）隨訪結(jié)果表明胰島素或磺酰脲類降糖藥強(qiáng)化治療使糖尿病微血管病變（視網(wǎng)膜病變、玻璃體出血、致命或非致命腎衰竭等）相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)減少 25%，心梗相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)減少 16% （p=0.052，接近有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）。10 年后觀察分析顯示心梗相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)減少 15%（p=0.01，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義），另外，全因死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)減少 13%。

對(duì)于超過(guò)理想體重 20% 被納入二甲雙胍組的患者，致命和非致命心梗相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)減少 39%，全因死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)減少 36%。這些意外而欣喜的研究發(fā)現(xiàn)奠定了二甲雙胍作為 2 型糖尿病基石治療的基礎(chǔ)。但遺憾的是，目前為止尚無(wú)進(jìn)一步針對(duì)二甲雙胍心血管結(jié)局的研究。

3.DIGAMI 研究

1997 年發(fā)表的 DIGAMI（糖尿病合并急性心梗強(qiáng)化胰島素治療）研究表明強(qiáng)化胰島素治療使糖尿病合并急性心梗患者 1 年死亡率下降 30%。DIGAMI-2 研究納入患者與 DIGAMI 研究相似，結(jié)果表明急性心梗后立即胰島素治療聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化長(zhǎng)期治療與常規(guī)治療兩者間主要全因死亡終點(diǎn)無(wú)差異。

4.ACCORD、ADVANCE 和 VADT 研究

2008 年、2009 年發(fā)表的 ACCORD、ADVANCE 和 VADT 研究均表明強(qiáng)化治療與標(biāo)準(zhǔn)降糖治療相比，主要心血管復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率無(wú)顯著下降趨勢(shì)。其中 ACCORD 研究表明強(qiáng)化治療使非致命心梗顯著減少，但因增加心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)而終止。

5.HEART 2D 和 BARI 2D 研究

比較基礎(chǔ)和預(yù)混胰島素治療的 HEART 2D 研究（高血糖及 2 型糖尿病患者發(fā)生急性心梗后高血糖對(duì)心血管結(jié)局影響）以及比較胰島素增敏劑和促胰島素分泌劑的 BARI 2D 研究均表明兩組間主要心血管復(fù)合終點(diǎn)無(wú)差異。

6. PROactive 研究

2005 年發(fā)表的 PROactive 研究表明常規(guī)糖尿病治療基礎(chǔ)上加用吡格列酮使主要復(fù)合心血管終點(diǎn)（全因死亡、非致命心梗、卒中、急性冠脈綜合征、冠脈或大腿動(dòng)脈血管內(nèi)介入或外科干預(yù)和截肢）相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)減少 10%（p=0.095，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異），但是增加心衰、骨折以及膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)。

7.RECORD 研究

RECORD 研究是唯一一項(xiàng)研究 2 型糖尿病中羅格列酮對(duì)心血管結(jié)局影響的隨機(jī)對(duì)照研究，研究表明羅格列酮不增加除心衰以外的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。但是 RECORD 研究設(shè)計(jì)為開(kāi)放性，統(tǒng)計(jì)學(xué)效能低，其心血管事件發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于預(yù)期。

8.TIDE 研究

TIDE 研究為一項(xiàng)雙盲研究，旨在比較糖尿病常規(guī)治療基礎(chǔ)上分別加用羅格列酮、吡格列酮或安慰劑的療效。由于噻唑烷二酮類降糖藥物的安全性爭(zhēng)議等使得該研究在獲得任何有意義的臨床結(jié)果之前便終止了。

9.ORIGIN 研究

ORIGIN 研究將 12537 名合并額外心血管危險(xiǎn)因素的 2 型糖尿病或空腹血糖受損或糖耐量受損患者隨機(jī)分為甘精胰島素治療組或標(biāo)準(zhǔn)血糖控制組。結(jié)果表明兩組間主要心血管結(jié)局無(wú)差異，另外甘精胰島素不增加癌癥發(fā)病及死亡風(fēng)險(xiǎn)。

10.EXAMINE 和 SAVOR-TIMI53 研究

2013 年發(fā)表的分別研究阿格列汀和沙格列?。ň鶠?DPP-IV 抑制劑）心血管結(jié)局的 EXAMINE 和 SAVOR-TIMI53 研究表明，與安慰劑相比，常規(guī)糖尿病治療聯(lián)合阿格列汀或沙格列汀不增加心血管保護(hù)作用。

11. ADDITION 和 LOOK-AHEAD 研究

這兩項(xiàng)研究并非僅針對(duì)降糖藥物或策略。ADDITION 研究旨在研究多因素強(qiáng)化治療與常規(guī)治療，研究表明多因素強(qiáng)化危險(xiǎn)因素管理使復(fù)合心血管終點(diǎn)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)減少 17%（無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異）。LOOK-AHEAD 研究旨在比較強(qiáng)化生活方式干預(yù)與糖尿病支持和教育對(duì) 2 型糖尿病的作用，中位隨訪 9.6 年結(jié)果表明兩組復(fù)合心血管主要終點(diǎn)無(wú)差異，該研究也因此終止。

正在進(jìn)行的 2 型糖尿病心血管結(jié)局研究

2008 年美國(guó) FDA 和歐洲藥品管理局發(fā)布新型降糖藥研究需要心血管結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)以及降低糖化血紅蛋白作為先決條件等條例改變了 2 型糖尿病的研究格局。與最初藥物開(kāi)發(fā)商可能因研究開(kāi)銷而放棄新藥研究的設(shè)想截然不同的是，目前至少有 16 項(xiàng)針對(duì) 2 型糖尿病藥物心血管結(jié)局的研究，見(jiàn)下表。

研究

人數(shù)

干預(yù)措施

納入人群

主要終點(diǎn)

TECOS

14000

沙格列汀vs安慰劑

T2DM， HbA1c6.5-8.0%，≥50歲，CVD病史

心血管死亡、心梗（MI）、不穩(wěn)定型心絞痛（UA）或卒中

TOSCA IT

3371

吡格列酮vs磺酰脲類

T2DM，7.0%≤HbA1c≤9.0%，二甲雙胍單一治療

死亡、MI、卒中或冠脈血運(yùn)重建

CANVAS

4330

canagli?ozin100mg vs 300mg vs 安慰劑

T2DM，HbA1c7.0-10.5% ，≥30歲，CVD病史或高危

心血管死亡、MI、UA或卒中

ELIXA

6000

利西拉來(lái) vs 安慰劑

T2DM，HbA1c5.5-11.0%，ACS

心血管死亡、MI、UA或卒中

EXSCEL

14000

艾塞那肽 1/周 vs安慰劑

T2DM，HbA1c6.5-10.0%，60%CVD

心血管死亡、MI或卒中

BI 10773 trial

7000

empagli?ozin10mg vs25mg vs 安慰劑

T2DM，≥18歲，HbA1c 7.0-10.0%，CV高危

心血管死亡、MI或卒中

LEADER

9340

利拉魯肽vs安慰劑

T2DM，HbA1c ≥7.0%， ≥50 歲+CVD，≥60 歲+CV 危險(xiǎn)因素

心血管死亡、MI、卒中

CAROLINA

6000

利格列汀 vs格列美脲

T2DM，HbA1c6.5–8.5%; 40–85歲，CVD/CV 危險(xiǎn)因素/糖尿病終末器官損傷

心血管死亡、MI、UA或卒中

REWIND

9622

Dulaglutide vs 安慰劑

T2DM，HbA1c ≤9.5%，50 歲+CVD，55 歲+亞臨床 CVD，≥60歲+CV 危險(xiǎn)因素

心血管死亡、MI、卒中

MK-3102 trial

4000

MK-3102 vs 安慰劑

T2DM，CVD 病史

心血管死亡、MI、UA或卒中

SUSTAIN6

3260

Semaglutide0.5mg vs 1mg vs安慰劑

T2DM，HbA1c ≥7.0%，≥50 歲+CVD，≥60歲+亞臨床 CVD

心血管死亡、MI、卒中

ITCA650 trial

2000

ITCA 650 vs安慰劑

T2DM， HbA1c >6.5%，CVD 病史

心血管死亡、MI、UA或卒中

DECLARE-TIMI 58

17150

Dapagli?ozin10mg vs 安慰劑

T2DM，≥40 歲， CV高危

心血管死亡、MI、卒中

CARMELINA

8300

利格列汀 vs 安慰劑

T2DM， HbA1c6.5-10%，18年， 微量蛋白尿或大量蛋白尿，既往大血管病變，腎功能受損

心血管死亡、MI、UA或卒中

DEVOTE

7500

超長(zhǎng)效胰島素vs甘精胰島素

T2DM，HbA1c ≥7.0%或HbA1c ≤7.0%+胰島素治療，≥50 歲+心血管疾病或腎臟疾病或≥60歲+CV 危險(xiǎn)因素

心血管死亡、MI、卒中

Ertugli?ozin trial

3900

Ertugli?ozin5mg vs15mgvs安慰劑

T2DM， HbA1c7.0-10.5%，CVD 病史

心血管死亡、MI、卒中

未來(lái) 2 型糖尿病心血管結(jié)局研究的理念

盡管有 16 項(xiàng)正在進(jìn)行的降糖藥物心血管結(jié)局研究，但仍然存在隨訪時(shí)間不夠長(zhǎng)、缺乏降糖藥物頭對(duì)頭比較研究，以及患者依從性不足等問(wèn)題。因此，未來(lái)降糖藥物心血管結(jié)局研究可能應(yīng)該進(jìn)一步延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，開(kāi)展頭對(duì)頭比較研究等。

電子病例記錄系統(tǒng)運(yùn)用越來(lái)越廣泛，也越來(lái)越受到重視，通過(guò)電子記錄系統(tǒng)或許可以多方位收集不同結(jié)局，包括癌癥、骨折、精神和神經(jīng)預(yù)后等，樣本量也可以進(jìn)一步得到擴(kuò)大，從而有效評(píng)估治療異質(zhì)性，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化醫(yī)療。

未來(lái)研究的另外一個(gè)重要方向是直接納入患者及患者對(duì)于研究?jī)?yōu)先權(quán)、設(shè)計(jì)、開(kāi)展、分析以及傳播等方面的倡議，再結(jié)合大范圍個(gè)人監(jiān)測(cè)設(shè)備，可以觀測(cè)一系列微血管結(jié)局、癥狀以及生活質(zhì)量因素，從而制定最佳治療方案。

大型、長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)需要評(píng)估不同比較、恰當(dāng)處理缺失數(shù)據(jù)和研究獲益風(fēng)險(xiǎn)平衡事件依賴變化的方法。不同國(guó)家、不同文化人群患 2 型糖尿病數(shù)目的增加使得治療異質(zhì)性成為一個(gè)多維的概念。在發(fā)展至未來(lái)研究的過(guò)渡期間，采用電子健康記錄系統(tǒng)明確隊(duì)列和研究某些結(jié)局的混合性研究可能更為常見(jiàn)。

結(jié)語(yǔ)

過(guò)去 40 年里，大型降糖藥物心血管結(jié)局研究基本未能提供合適的統(tǒng)計(jì)學(xué)效能，正式指導(dǎo)臨床實(shí)踐。我們需要隨訪時(shí)間足夠長(zhǎng)且設(shè)計(jì)更佳的臨床試驗(yàn)來(lái)更有效地解決長(zhǎng)期隨訪期間獲益風(fēng)險(xiǎn)平衡這一至關(guān)重要的問(wèn)題。另外我們需要析因設(shè)計(jì)和基于電子健康記錄系統(tǒng)等研究設(shè)計(jì)來(lái)更恰當(dāng)有效地比較新型治療與已有治療，并且從更廣的角度回答臨床相關(guān)問(wèn)題。

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