01.適應(yīng)性設(shè)計發(fā)展歷程

在2002年，EMA發(fā)布有關(guān)可變設(shè)計（flexible design）與分析的考慮要點，2006年就適應(yīng)性設(shè)計（adaptive design）方法在確證性臨床試驗的應(yīng)用進(jìn)行了討論；2010和2016年美國FDA先后發(fā)布了適應(yīng)性設(shè)計在藥物和器械臨床試驗的指南。適應(yīng)性設(shè)計逐漸成為臨床試驗的熱點問題。不少跨國公司也積極與國家藥品監(jiān)督管理局藥審中心（CDE）進(jìn)行探討。經(jīng)過十多年發(fā)展，中國生物醫(yī)藥進(jìn)入了創(chuàng)新時代，新試驗方法和技術(shù)指南也紛紛出現(xiàn)。2020年5月15日我國CDE發(fā)布了《藥物臨床試驗適應(yīng)性設(shè)計指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，經(jīng)過了半年多的征求意見，正式的指導(dǎo)原則于2021年1月29日出臺。在該指導(dǎo)原則中，對適應(yīng)性設(shè)計有明確的定義：按照預(yù)先設(shè)定的計劃，在期中分析時使用試驗期間累積的數(shù)據(jù)對試驗做出相應(yīng)修改的臨床試驗設(shè)計。

02.適應(yīng)性設(shè)計之II/III期無縫連接試驗

適應(yīng)性設(shè)計的內(nèi)涵越來越廣泛，除了傳統(tǒng)的成組序貫設(shè)計、樣本量再估計、適用性隨機(jī)化等方法以外，新的設(shè)計如無縫設(shè)計、傘型設(shè)計、籃子設(shè)計、平臺設(shè)計等都屬于適應(yīng)性設(shè)計，目的在于為了使研究者能夠靈活地識別任何信號和可能發(fā)生的趨勢和模式。通過樣本量再估計、優(yōu)化隨機(jī)分組比例、早期淘汰療效低和/或安全性差的試驗組、甚至調(diào)整受試者排除和納入標(biāo)準(zhǔn)等方法來提高試驗成功的概率。

傳統(tǒng)藥物研發(fā)遵循先進(jìn)行II期試驗，再進(jìn)行III期試驗的序貫方法。II期試驗用于臨床概念驗證、劑量選擇、人群選擇甚至終點選擇。在獲得II期數(shù)據(jù)后會決定是否開始III期研究。III期試驗需要時間來計劃、啟動和實施。無縫II/III期試驗設(shè)計試圖消除II期和III期試驗之間的空白期。II/III期無縫連接試驗整合為一個試驗的兩個階段。第一階段為探索性階段（II期），目的是探索合適的劑量；第二個階段為驗證性階段（III期），目的是驗證該劑量的效果。無縫II/III期試驗設(shè)計將第一階段II期臨床試驗結(jié)束時的分析作為期中分析，據(jù)此設(shè)計直接實施第二階段III期臨床試驗。無縫II/III期試驗設(shè)計使得臨床試驗的周期縮短，能在保持一定把握度的前提下，用相對較小的樣本量達(dá)到兩期試驗的目的。

國內(nèi)無縫II/III期試驗設(shè)計在新藥研發(fā)領(lǐng)域中應(yīng)用得到普遍關(guān)注，許多創(chuàng)新生物藥企業(yè)熱烈“擁抱”無縫II/III期試驗設(shè)計，甚至認(rèn)為這一設(shè)計方法是臨床試驗成功的一個“捷徑”。但是同時引起注意的是，如果設(shè)計不當(dāng)、考慮不周、組織實施不到位，采用無縫II/III期試驗設(shè)計往往會增加樣本量，延長研發(fā)時間，增加試驗的難度和費(fèi)用，得不償失。

03.II/III期無縫連接試驗統(tǒng)計學(xué)設(shè)計

采用操作無縫設(shè)計，將II期試驗受試者排除在主要分析之外，也可以采用推斷無縫設(shè)計，在主要分析中納入II期試驗受試者。前者不需要對I類錯誤的控制進(jìn)行多重性調(diào)整，但對于后者，則可能需要根據(jù)適應(yīng)性的性質(zhì)和假設(shè)檢驗策略做出相應(yīng)的調(diào)整。適應(yīng)性設(shè)計的具體操作可參考國內(nèi)與適應(yīng)性設(shè)計有關(guān)的指導(dǎo)原則。

在決定采取無縫設(shè)計而不是序貫設(shè)計之前，應(yīng)考慮兩個重要因素。首先，從II期試驗無縫過渡到III期試驗時有足夠的信息來支持合理決策。這通常取決于參與II 期數(shù)據(jù)分析的受試者人數(shù)以及II期試驗采用的終點指標(biāo)是否對決策有幫助。第二，操作層面上可以順利實施。無縫設(shè)計要求能夠迅速地對數(shù)據(jù)進(jìn)行清理和分析，快速增加III期入組人數(shù)，并能夠加快藥物上市的進(jìn)程。決定采用操作無縫設(shè)計或者推斷無縫設(shè)計的關(guān)鍵考慮因素在于II期試驗中適應(yīng)性決策的復(fù)雜性。一般來說，和操作無縫設(shè)計不同，II期和III期試驗結(jié)果之間的一致性對推斷無縫設(shè)計來說更為重要。

雖然無縫II/III期設(shè)計在加速藥物研發(fā)方面具有很好的前景，但在采取此策略之前，需要全面權(quán)衡不同方法的優(yōu)缺點。在開始試驗之前，需要解決試驗操作方面和統(tǒng)計方面的問題，并與監(jiān)管部門進(jìn)行溝通。

參考資料

1.CDE.臨床試驗數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會的建立和實施指導(dǎo)原則.2020.

2.CDE.藥物臨床試驗適應(yīng)性設(shè)計指導(dǎo)原則.2021.

3.FDA Draft Guidance for Industry. Adaptive Designs for clinical trials of drugs and biologics. https://www.fda.gov/drugs/guidances-drugs/all-guidances-drugs2018.

4.Friede T, Kieser M. Sample size recalculation in internal pilot study designs: a review. Biometrical Journal2006;48:537–555.

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