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1、(10)申請公布號 CN 102911067 A (43)申請公布日 2013.02.06 CN 102911067 A *CN102911067A* (21)申請?zhí)?201210183462.2 (22)申請日 2012.06.06 201110222563.1 2011.08.04 CN C07C 229/20(2006.01) C07C 227/18(2006.01) C07C 51/41(2006.01) C07C 59/19(2006.01) A61K 31/205(2006.01) A61K 31/19(2006.01) A61P 3/04(2006.01) A61P 3/02(2。

2、006.01) A23L 1/29(2006.01) A23K 1/16(2006.01) (71)申請人 廣州市奧海生物科技有限公司 地址 510330 廣東省廣州市海珠區(qū)新港東路 2429 號海珠科技大樓 201 室 (72)發(fā)明人 王景成 蘇軍 (74)專利代理機(jī)構(gòu) 廣州三環(huán)專利代理有限公司 44202 代理人 劉宇峰 (54) 發(fā)明名稱 左旋肉堿丙酮酸鹽及其制備方法與用途 (57) 摘要 本發(fā)明提供了一種新的左旋肉堿藥學(xué)可接受 鹽即左旋肉堿丙酮酸鹽及其二價金屬鹽， 以及該 鹽的制備方法與用途。本發(fā)明所述的左旋肉堿丙 酮酸鹽及其二價金屬鹽， 不但比左旋肉堿內(nèi)鹽具 有適于穩(wěn)定性高、 不易吸。

3、潮的特點(diǎn)， 而且比現(xiàn)有的 左旋肉堿藥學(xué)可接受鹽更容易為人體接受， 更易 參與人體生理代謝， 并具有更強(qiáng)的營養(yǎng)及治療作 用。本發(fā)明還提供了所述的左旋肉堿丙酮酸鹽及 其二價金屬鹽， 用于制備減肥藥物或保健食品的 用途， 以及用于制備飲食 / 營養(yǎng)增補(bǔ)劑的用途， 以 及用于制備獸醫(yī)產(chǎn)品或飼料的用途。 (66)本國優(yōu)先權(quán)數(shù)據(jù) (51)Int.Cl. 權(quán)利要求書 1 頁 說明書 11 頁 (19)中華人民共和國國家知識產(chǎn)權(quán)局 (12)發(fā)明專利申請 權(quán)利要求書 1 頁 說明書 11 頁 1/1 頁 2 1. 一種左旋肉堿丙酮酸鹽， 其特征在于 ： 所述的左旋肉堿丙酮酸鹽的結(jié)構(gòu)式為 ： 。 2. 一種左旋肉。

4、堿丙酮酸鹽， 其特征在于 ： 所述的左旋肉堿丙酮酸鹽為二價金屬鹽， 其 結(jié)構(gòu)式為 ： ， 其中， M2+為二價金屬離子。 3. 根據(jù)權(quán)利要求 2 所述的左旋肉堿丙酮酸鹽， 其特征在于 ： 所述的二價金屬離子是選 自 ： Ca2+、 Mg2+或 Zn2+。 4. 根據(jù)權(quán)利要求 1 所述的左旋肉堿丙酮酸鹽的制備方法， 其特征在于， 包括以下步驟 ： A將左旋肉堿氯化物溶于甲醇中 ； B向氫氧化鈉的甲醇溶液中滴加上述左旋肉堿氯化物的甲醇溶液 ； C過濾除去生成的氯化鈉固體 ； D再向濾液中滴加丙酮酸的甲醇溶液 ； E濃縮反應(yīng)液至干， 加入適量丙酮洗滌 ； F再加入無水乙醇攪拌， 過濾析出的固體， 真。

5、空干燥即得左旋肉堿丙酮酸鹽。 5. 根據(jù)權(quán)利要求 2 所述的左旋肉堿丙酮酸鹽的制備方法， 其特征在于， 包括以下步驟 ： A將左旋肉堿內(nèi)鹽溶于水中， 加入丙酮酸和二價金屬化合物， 其加入量按摩爾比為左 旋肉堿 ： 丙酮酸 ： 二價金屬化合物 =1-1.1 ： 2 ： 1， 室溫下攪拌反應(yīng)至澄清 ； B. 將反應(yīng)產(chǎn)物減壓濃縮， 用丙酮洗滌濃縮物， 再加入無水乙醇， 過濾析出的固體 ； C將析出的固體產(chǎn)物進(jìn)行減壓干燥， 即得所述的左旋肉堿丙酮酸的二價金屬鹽。 6. 根據(jù)權(quán)利要求 5 所述的左旋肉堿丙酮酸鹽的制備方法， 其特征在于 ： 當(dāng)所述的二價 金屬離子是 Ca2+時， 所述的二價金屬化合物是選。

6、自 ： Ca(OH)2、 CaO 或 CaCO3。 7. 根據(jù)權(quán)利要求 5 所述的左旋肉堿丙酮酸鹽的制備方法， 其特征在于 ： 當(dāng)所述的二價 金屬離子是 Mg2+時， 所述的二價金屬化合物是選自 ： Mg(OH) 2、 MgO 或 MgCO3。 8. 根據(jù)權(quán)利要求 5 所述的左旋肉堿丙酮酸鹽的制備方法， 其特征在于 ： 當(dāng)所述的二價 金屬離子是 Zn2+時， 所述的二價金屬化合物是 Zn(OH) 2、 ZnO 或 ZnCO3。 9. 根據(jù)權(quán)利要求 1 或 2 所述的左旋肉堿丙酮酸鹽用于制備減肥藥物或保健食品、 飲食 / 營養(yǎng)增補(bǔ)劑、 獸醫(yī)產(chǎn)品或飼料的用途。 10. 根據(jù)權(quán)利要求 9 所述的用途。

7、， 其特征在于 ： 所述左旋肉堿丙酮酸鹽制成口服劑型， 包括 ： 片劑、 膠囊劑、 顆粒劑、 丸劑、 口服液。 權(quán) 利 要 求 書 CN 102911067 A 2 1/11 頁 3 左旋肉堿丙酮酸鹽及其制備方法與用途 技術(shù)領(lǐng)域 0001 本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體與食品添加劑領(lǐng)域， 涉及一種新的左旋肉堿藥學(xué)可接受 鹽， 特別是涉及一種左旋肉堿丙酮酸鹽， 尤其是左旋肉堿丙酮酸二價金屬鹽， 以及該鹽的制 備方法與用途。 背景技術(shù) 0002 隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展， 人們生活水平的提高， 肥胖已經(jīng)成為一個嚴(yán)重的公眾健康問題， 近年來全世界肥胖癥患者日益增多， 發(fā)達(dá)國家肥胖的患病率高達(dá) 20% 以上， 每年因肥胖。

8、死 亡的人數(shù)僅次于吸煙， 國際肥胖癥大會發(fā)布報告， 全世界因肥胖癥引起的有關(guān)疾病的死亡 人數(shù)已超過同期全球餓死的人數(shù)。 肥胖癥是受生物、 行為、 環(huán)境因素共同影響的一種多因素 的疾病， 并可誘發(fā)嚴(yán)重的糖尿病、 心血管病等疾患。因此， 它是人類健康長壽的大敵。 0003 肥胖癥的治療藥有 ： 食欲抑制藥、 增加能量消耗的藥物、 抑制腸道消化吸收的藥 物、 胰島素增敏劑、 生物肽類及其激動劑或抑制劑等。這些藥物有較多的不良反應(yīng)， 例如心 臟瓣膜損害、 肺動脈高壓和手指壞死、 升高血壓、 胃腸道功能紊亂、 呼吸道感染、 頭痛、 月經(jīng) 失調(diào)、 焦慮、 易疲勞、 腸脹氣、 腹痛、 腹瀉等， 個別患者還可。

9、出現(xiàn)低血糖、 肝毒性反應(yīng)等。 0004 左旋肉堿的減肥效果早在上世紀(jì) 90 年代已經(jīng)得到美、 法、 德、 日、 韓認(rèn)可， 2003 年 被國際肥胖健康組織認(rèn)定為安全無副作用的減肥營養(yǎng)補(bǔ)充品。 0005 左旋肉堿是脂肪代謝過程中的一種關(guān)鍵的物質(zhì)， 能夠促進(jìn)脂肪酸進(jìn)入線粒體氧化 分解。左旋肉堿是轉(zhuǎn)運(yùn)脂肪酸的載體。在長時間大強(qiáng)度運(yùn)動中， 左旋肉堿提高了脂肪的氧 化速率， 減少了糖原的消耗， 同時也延緩了疲勞。 目前， 左旋肉堿已經(jīng)廣泛應(yīng)用于食品工業(yè)， 如嬰兒奶粉、 大眾減肥食品、 運(yùn)動員營養(yǎng)品和中老年營養(yǎng)補(bǔ)劑中以及飼料加工業(yè)中， 此外還 發(fā)現(xiàn)其有醫(yī)藥方面的療效， 心血管疾病、 肝臟疾病、 腎臟疾病、。

10、 高脂血癥、 糖尿病、 神經(jīng)肌肉 疾病等均可通過服用左旋肉堿系列新產(chǎn)品而使病癥得到改善。 很多高科技減肥品都把左旋 肉堿作為減肥的主要成分之一。 0006 左旋肉堿的藥學(xué)可接受鹽與其內(nèi)鹽一樣具有同樣的治療或營養(yǎng)作用， 沒有毒性或 副作用， 目前人們已經(jīng)研發(fā)了幾種左旋肉堿的藥學(xué)可接受鹽， 以改善內(nèi)鹽的穩(wěn)定性及易吸 潮性。目前已報道的這些藥學(xué)可接受鹽主要有左旋肉堿酒石酸鹽 （參見 US 4602039） 、 左 旋肉堿富馬酸鹽 （參見 US 5703376） 、 左旋肉堿粘酸鹽 （參見 US 5952379） 、 左旋肉堿硝酸鹽 （參見 CN 101817759A） 、 左旋肉堿檸檬酸鎂 （參見 。

11、US 5071874） 等。但是， 左旋肉堿酒石酸鹽 仍有較大的吸濕性， 相對濕度超過 60% 會潮解， 而且其中的陰離子部分即酒石酸沒有任何 治療和營養(yǎng)作用。而左旋肉堿富馬酸鈣 （CN101209975） 的制備過程中需要冷凍， 這在大生 產(chǎn)過程中操作不便， 增加了生產(chǎn)成本。左旋肉堿硝酸鹽制備時， L- 肉堿與硝酸反應(yīng)放熱， 需 要小心的控制溫度和速度。 0007 鈣、 鎂、 鋅等元素是人體所必需的元素。 兒童長期缺鈣生長發(fā)育緩慢， 身體矮小， 牙 齒不全， 小兒頭頂鹵門長期不閉合， 易患軟骨病等， 骨骼硬度不夠， 腿支持不住全身重量以 致變彎形成羅圈腿型腿， 八字腳型腳等， 以及雞胸、 駝。

12、背、 甚至抽筋、 易怒、 多汗等 ； 青年人缺 說 明 書 CN 102911067 A 3 2/11 頁 4 鈣會導(dǎo)致骨骼生長不良、 抽筋、 急燥易怒、 出血時凝血差等 ； 中老年缺鈣易發(fā)生骨質(zhì)疏松、 骨 質(zhì)增生、 四肢無力、 抽筋、 肩周炎、 腰背痛、 頭暈、 四肢麻木、 氣喘、 易疲勞、 記憶力衰退、 動脈 硬化、 高血壓 （血液中鈣濃度降低所致） 、 冠心病、 結(jié)石病、 糖尿病、 性功能下降、 老年癡呆病、 身體變矮、 易于衰老等。孕婦缺鈣不利于胎兒正常生長、 骨骼鈣化、 牙齒形成， 抽筋等， 婦女 在妊娠、 分娩、 產(chǎn)后哺乳期中由于大量消耗鈣， 必須及時補(bǔ)充鈣。婦女在中年易發(fā)生骨質(zhì)疏。

13、 松， 隨時都有發(fā)生骨折的危險。鎂攝入不足， 吸收障礙、 丟失過多等可導(dǎo)致機(jī)體鎂缺乏。鎂 缺乏可致神經(jīng)肌肉興奮性亢進(jìn)， 抽搐、 痙攣等 ； 低鎂血癥患者可有房室性早搏、 房顫以及室 速與室顫， 半數(shù)有血壓升高。鎂缺乏也可導(dǎo)致胰島素抵抗和骨質(zhì)疏松。人體鋅缺乏體征是 一種或多種鋅的生物學(xué)功能降低的結(jié)果， 嚴(yán)重的先天性鋅吸收不良在人類證明為腸病性肢 端性皮炎。這種嚴(yán)重缺鋅引起的皮膚損害和免疫功能損傷， 目前并不常見。人類鋅缺乏的 常見體征是生長緩慢、 皮膚傷口愈合不良、 味覺障礙、 胃腸道疾患、 免疫功能減退等。 0008 因此有必要開發(fā)有效的補(bǔ)鈣、 補(bǔ)鎂、 補(bǔ)鋅的營養(yǎng)品。目前在我國市場上銷售的鎂、。

14、 鋅的營養(yǎng)補(bǔ)充劑較少， 鈣強(qiáng)化補(bǔ)充劑主要有三種類型 : 無機(jī)鈣強(qiáng)化劑、 生物鈣強(qiáng)化劑和有 機(jī)鈣強(qiáng)化劑。 （1） 無機(jī)鈣強(qiáng)化劑 （如 CaCO3） ， 含鈣量較高 , 但溶解性差， 在機(jī)體內(nèi)吸收需要 消耗胃酸， 且吸收率低， 因此這類鈣補(bǔ)充劑會增加肝腎的負(fù)擔(dān)。 （2） 生物鈣強(qiáng)化劑 （如貝殼 粉、 珍珠粉、 動物骨粉） ， 除具有與無機(jī)鈣補(bǔ)充劑一樣的難于吸收的缺點(diǎn)外， 還普遍存在重金 屬 （鉛、 鎘、 汞、 鋅） 含量超標(biāo)的問題。 （3） 有機(jī)鈣強(qiáng)化劑 （如葡萄糖酸鈣、 醋酸鈣） ， 主要存在 鈣含量低和不同程度的毒性問題， 如葡萄糖酸鈣， 含鈣量僅為 8.9% 且不適用于糖尿病人服 用 ； 醋。

15、酸鈣 LD505g/kg, 毒性較大 , 容易導(dǎo)致腎結(jié)石、 心臟痙攣、 血管和軟組織鈣化。因 此 , 醋酸鈣作為鈣強(qiáng)化劑一直沒能通過美國 FDA 認(rèn)證。丙酮酸鈣與其它補(bǔ)鈣劑作用機(jī)理 不同， 與上述鈣補(bǔ)充劑相比， 它具有明顯的優(yōu)勢， 它是一種有機(jī)鈣強(qiáng)化劑， 含鈣量約 20%, 比 葡萄糖酸鈣高出一倍還多。 發(fā)明內(nèi)容 0009 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)存在的不足， 提供一種新的左旋肉堿藥學(xué)可接受 鹽， 即左旋肉堿丙酮酸鹽及其二價金屬鹽， 這種左旋肉堿丙酮酸鹽及其二價金屬鹽不但比 左旋肉堿內(nèi)鹽具有適于穩(wěn)定性高、 不易吸潮的特點(diǎn)， 而且比現(xiàn)有的左旋肉堿藥學(xué)可接受鹽 更容易為人體接受， 更易參與人體。

16、生理代謝， 并具有更強(qiáng)的營養(yǎng)及治療作用。 0010 本發(fā)明所述的一種左旋肉堿丙酮酸鹽， 其的結(jié)構(gòu)式為 ： 。 0011 本發(fā)明所述的一種左旋肉堿丙酮酸鹽為二價金屬鹽， 其結(jié)構(gòu)式為 ： ， 說 明 書 CN 102911067 A 4 3/11 頁 5 其中， M2+為二價金屬離子。 0012 根據(jù)本發(fā)明所述的左旋肉堿丙酮酸二價金屬鹽的進(jìn)一步特征， 所述的二價金屬離 子優(yōu)選 ： Ca2+、 Mg2+或 Zn2+。 0013 本發(fā)明還提供了一種所述的左旋肉堿丙酮酸鹽的制備方法， 包括以下步驟 ： A將左旋肉堿氯化物溶于甲醇中 ； B向氫氧化鈉的甲醇溶液中滴加上述左旋肉堿氯化物的甲醇溶液 ； C過濾。

17、除去生成的氯化鈉固體 ； D再向濾液中滴加丙酮酸的甲醇溶液 ； E濃縮反應(yīng)液至干， 加入適量丙酮洗滌 ； F再加入無水乙醇攪拌， 過濾析出的固體， 真空干燥即得左旋肉堿丙酮酸鹽。 0014 本發(fā)明還提供了一種所述的左旋肉堿丙酮酸二價金屬鹽的制備方法， 包括以下步 驟 ： A將左旋肉堿內(nèi)鹽溶于水中， 加入丙酮酸和二價金屬化合物， 其加入量按摩爾比為左 旋肉堿 ： 丙酮酸 ： 二價金屬化合物 =1-1.1 ： 2 ： 1， 室溫下攪拌反應(yīng)至澄清 ； B. 將反應(yīng)產(chǎn)物減壓濃縮， 用丙酮洗滌濃縮物， 再加入無水乙醇， 過濾析出的固體 ； 優(yōu)選 地， 減壓濃縮的溫度不超過 70 ； C將析出的固體產(chǎn)物進(jìn)。

18、行減壓干燥， 即得所述的左旋肉堿丙酮酸的二價金屬鹽。 0015 根據(jù)本發(fā)明所述的左旋肉堿丙酮酸二價金屬鹽的制備方法的進(jìn)一步特征， 當(dāng)所述 的二價金屬離子是 Ca2+時， 所述的二價金屬化合物是選自 ： Ca(OH)2、 CaO 或 CaCO3。 0016 根據(jù)本發(fā)明所述的左旋肉堿丙酮酸二價金屬鹽的制備方法的進(jìn)一步特征， 當(dāng)所述 的二價金屬離子是 Mg2+時， 所述的二價金屬化合物是選自 ： Mg(OH) 2、 MgO 或 MgCO3。 0017 根據(jù)本發(fā)明所述的左旋肉堿丙酮酸二價金屬鹽的制備方法的進(jìn)一步特征， 當(dāng)所述 的二價金屬離子是 Zn2+時， 所述的二價金屬化合物是 Zn(OH) 2、 。

19、ZnO 或 ZnCO3。 0018 本發(fā)明還提供了所述的左旋肉堿丙酮酸鹽及其二價金屬鹽用于制備減肥藥物或 保健食品的用途， 以及用于制備飲食 / 營養(yǎng)增補(bǔ)劑的用途， 以及用于制備獸醫(yī)產(chǎn)品或飼料 的用途。 0019 在應(yīng)用時， 本發(fā)明所述左旋肉堿丙酮酸鹽可制成片劑、 膠囊劑、 顆粒劑、 丸劑、 口服 液或其他口服劑型。 0020 在應(yīng)用時， 可將本發(fā)明所述的左旋肉堿丙酮酸鹽及其二價金屬鹽和任選的藥理學(xué) 上可以接受的賦形劑進(jìn)行組合。 根據(jù)初步測算， 作為減肥藥物或保健食品， 左旋肉堿丙酮酸 鹽及其二價金屬鹽的單位劑量相當(dāng)于 50-2000mg/ 天， 優(yōu)選 100-1000mg/ 天左旋肉堿內(nèi)鹽。。

20、 作為飲食 / 營養(yǎng)增補(bǔ)劑， 左旋肉堿丙酮酸鹽及其二價金屬鹽的單位劑量相當(dāng)于 50-3000mg/ kg， 優(yōu)選 100-1000mg/kg 左旋肉堿內(nèi)鹽。作為獸醫(yī)產(chǎn)品或飼料， 左旋肉堿丙酮酸鹽及其二價 金屬鹽的單位劑量相當(dāng)于 4-12g/kg， 優(yōu)選 8-10g/kg 左旋肉堿內(nèi)鹽。 0021 本發(fā)明所述的左旋肉堿丙酮酸鹽及其二價金屬鹽的特點(diǎn)與優(yōu)點(diǎn)在于 ： （1） 本發(fā)明首次采用丙酮酸來成功地制備出一種新的左旋肉堿藥學(xué)可接受鹽， 是一種 穩(wěn)定性更高、 非吸潮性的且易于口服的左旋肉堿藥學(xué)可接受鹽。 0022 （2） 丙酮酸是參于整個生物體基本代謝的中間產(chǎn)物之一。當(dāng)人體服用本發(fā)明所述 的左旋肉堿。

21、丙酮酸鹽時， 丙酮酸不會在組織內(nèi)積累以至產(chǎn)生有害的作用， 反而通過乙酰 CoA 說 明 書 CN 102911067 A 5 4/11 頁 6 和三羧酸循環(huán)實現(xiàn)體內(nèi)糖、 脂肪和氨基酸間的互相轉(zhuǎn)化， 起到燃燒脂肪， 減肥的作用。 0023 （3） 本發(fā)明提供了普通的左旋肉堿丙酮酸鹽以及三種典型的左旋肉堿丙酮酸二價 金屬鹽 （鈣鹽、 鎂鹽和鋅鹽） 。本發(fā)明所述的左旋肉堿丙酮酸鹽在體內(nèi)可分解析出這些二價 金屬離子， 易被人體吸收和利用， 因而提供了補(bǔ)鈣、 補(bǔ)鎂和補(bǔ)鋅的功能。 0024 （4） 本發(fā)明所述的左旋肉堿丙酮酸鹽及其二價金屬鹽不易吸潮， 且生產(chǎn)工藝簡單、 合理， 常壓下反應(yīng)， 反應(yīng)條件溫和，。

22、 適合工業(yè)化大生產(chǎn)。 具體實施方式 0025 實施例一 ： 左旋肉堿丙酮酸鹽的制備 向反應(yīng)容器內(nèi)加入氫氧化鈉 1.8g（45.3mmol） ， 加入甲醇 50ml， 攪拌使其溶解后， 滴加 左旋肉堿氯化物的甲醇溶液 （含左旋肉堿氯化物 8.9g(45.3mmol)。滴加完畢， 室溫下繼續(xù) 攪拌反應(yīng) 2h。過濾出生成的氯化鈉固體。向濾液中滴加丙酮酸的甲醇溶液 （丙酮酸 4.0g （45.3mmol） 溶解于甲醇 30ml 中） 。滴加完畢， 繼續(xù)攪拌 3h。減壓濃縮至干， 用適量丙酮洗 滌 2 次。加入無水乙醇 100ml， 用力搗碎， 有白色固體析出。繼續(xù)室溫攪拌 2h。減壓過濾析 出的淡黃色。

23、固體， 用無水乙醇 10ml 洗滌。置于烘箱內(nèi) 30減壓干燥 3h。產(chǎn)品為淡黃色固 體粉末 10.0g, 收率為 88。 0026 所得的左旋肉堿丙酮酸鹽的結(jié)構(gòu)式如下 ： 元素分析 C10H19NO6 CN H 計算值48.2 5.6 7.7 測定值48.3 5.6 7.8 HNMR（重水） 4.5（1H， m， CHOH 左旋肉堿部分） ， 3.3-3.5（2H， dd， NCHH） ， 3.1（9H， s，（CH3） 3N） ， 2.5-2.7（3H， s， CHHH 丙酮酸部分） ， 2.3-2.4（2H， d， CHHCOOH 左旋肉堿部分） 。 0027 CNMR（重水） 191.8。

24、 （CO 丙酮酸的羰基碳） ， 178.0（COOH 左旋肉堿部分） ， 70.1（NCH2左旋肉堿部 分） ， 64.0（叔碳左旋肉堿部分） ， 54.0（甲基碳） ， 42.9（CH2COO 左旋肉堿部分） ， 14.7（丙酮 酸甲基碳） 。 0028 IR 3202.1 （O-H 伸縮振動吸收） ， 3040.0（C-H 伸縮振動吸收） ， 2968.6， 2920.3（CH3， CH2 伸縮振動吸收） ， 1715.9 （C=O 伸縮振動吸收） ， 1605.1 （COOH 中的 C=O 伸縮振動吸收） ， 1477.6 （CH2 彎曲振動吸收） ， 1240.7（COOH 中的 C-。

25、O 伸縮振動吸收） ， 1193.5（叔醇的 C-O 伸縮振 動） ， 1414.8， 937.2（COOH 中 O-H 彎曲振動） 。 0029 MS M+， M+1=162， 為左旋肉堿部分的離子峰。 0030 M-， M-1=87， 為丙酮酸部分的離子峰。 說 明 書 CN 102911067 A 6 5/11 頁 7 0031 將以上所得淡黃色固體粉末從漏斗上方慢慢加入， 測量從漏斗底部漏出的物料在 水平面上形成圓錐狀堆積體的傾斜角 （休止角） 。測得本實施例所制備的左旋肉堿丙酮酸鹽 的休止角為 36 度， 流動性較好。 0032 配制各種鹽的飽和水溶液， 置普通干燥器內(nèi)， 于室溫 2。

26、5下恒溫使達(dá)到平衡水蒸 氣壓。將稱量瓶干燥至恒重 , 平鋪試樣 （厚度 10mm） 后稱重。于上述干燥器內(nèi)恒溫放置 , 隔一定時間后稱重 , 直至達(dá)到吸濕平衡 , 記下吸濕試樣的重量 , 計算吸濕增重百分率。 以相對濕度為橫坐標(biāo) , 吸濕增重百分率為縱坐標(biāo) , 繪制吸濕平衡曲線。在吸濕平衡曲線 兩端繪出兩條直線， 由其交點(diǎn)畫垂直于橫軸的直線， 得橫坐標(biāo)數(shù)據(jù)即為臨界相對濕度 CRH。 結(jié)果表明， 本實施例所制備的左旋肉堿丙酮酸鹽的臨界相對濕度為 92%， 不易吸潮。 0033 經(jīng)實驗證明， 本實施例所制備的左旋肉堿丙酮酸鹽具有良好的流動性和抗吸潮 性。 0034 所得的左旋肉堿丙酮酸鹽可用于制備。

27、減肥藥物、 保健食品、 飲食 / 營養(yǎng)增補(bǔ)劑、 獸 醫(yī)產(chǎn)品或飼料。 0035 實施例二 ： 左旋肉堿丙酮酸鈣的制備 向反應(yīng)容器內(nèi)加入左旋肉堿1.6g （10mmol） ， 加入水50ml和甲醇5ml， 攪拌使其溶解后， 加入丙酮酸 1.8g（10mmol） ， 室溫攪拌反應(yīng) 2h。升溫至 70， 繼續(xù)保溫反應(yīng) 3h。冷卻至室 溫。加入 Ca(OH)2 0.7g。室溫攪拌反應(yīng)至澄清后， 繼續(xù)反應(yīng) 4h。過濾反應(yīng)液。濾液真空 減壓濃縮。向濃縮后的殘留物中加入無水乙醇 50ml。攪拌至固化后， 繼續(xù)攪拌 2h。減壓過 濾得產(chǎn)品， 置于烘箱內(nèi) 70減壓干燥 3h。 0036 產(chǎn)品為淡黃色固體粉末 3.。

28、3g, 收率為 87。 0037 所得的左旋肉堿丙酮酸鈣的結(jié)構(gòu)式如下 ： 本實施例中的氫氧化鈣可用 CaO 或 CaCO3替代。 0038 元素分析 C13H21CaNO9 CN H Ca 計算值41.6 3.7 5.6 10.7 測定值41.8 3.8 5.4 10.5 HNMR（重水） 4.5（1H， m， CHOH 左旋肉堿部分） ， 3.3-3.5（2H， dd， NCHH） ， 3.1（9H， s，（CH3） 3N） ， 2.5-2.7（6H， s， CHHH 丙酮酸部分） ， 2.3-2.4（2H， d， CHHCOO 左旋肉堿部分） 。 0039 CNMR（重水） 191.7 （。

29、CO 丙酮酸的羰基碳） ， 178.2（COO 左旋肉堿部分） ， 70.3（NCH2左旋肉堿部 分） ， 64.1（叔碳左旋肉堿部分） ， 54.1（甲基碳） ， 43.1（CH2COO 左旋肉堿部分） ， 14.9（丙酮 酸甲基碳） 。 0040 IR 3202.1 （O-H 伸縮振動吸收） ， 3040.0（C-H 伸縮振動吸收） ， 2968.6， 2920.3（CH3， CH2 說 明 書 CN 102911067 A 7 6/11 頁 8 伸縮振動吸收） ， 1715.9 （C=O 伸縮振動吸收） ， 1605.1 （COOH 中的 C=O 伸縮振動吸收） ， 1477.6 （CH。

30、2 彎曲振動吸收） ， 1240.7（COOH 中的 C-O 伸縮振動吸收） ， 1193.5（叔醇的 C-O 伸縮振 動） ， 1414.8， 937.2（COOH 中 O-H 彎曲振動） 。 0041 MS M+， M+1=162， 為左旋肉堿部分的離子峰。 0042 M-， M-1=87， 為丙酮酸部分的離子峰。 0043 將以上所得淡黃色固體粉末從漏斗上方慢慢加入， 測量從漏斗底部漏出的物料在 水平面上形成圓錐狀堆積體的傾斜角 （休止角） 。測得本實施例所制備的左旋肉堿丙酮酸鈣 的休止角為 35 度， 表明流動性較好。 0044 配制各種鹽的飽和水溶液， 置普通干燥器內(nèi)， 于室溫 25。

31、下恒溫使達(dá)到平衡水蒸 氣壓。將稱量瓶干燥至恒重 , 平鋪試樣 （厚度 10mm） 后稱重。于上述干燥器內(nèi)恒溫放置 , 隔一定時間后稱重 , 直至達(dá)到吸濕平衡 , 記下吸濕試樣的重量 , 計算吸濕增重百分率。 以相對濕度為橫坐標(biāo) , 吸濕增重百分率為縱坐標(biāo) , 繪制吸濕平衡曲線。在吸濕平衡曲線 兩端繪出兩條直線， 由其交點(diǎn)畫垂直于橫軸的直線， 得橫坐標(biāo)數(shù)據(jù)即為臨界相對濕度 CRH。 結(jié)果表明， 本實施例所制備的左旋肉堿丙酮酸鈣的臨界相對濕度為 90%， 不易吸潮。 0045 經(jīng)實驗證明， 本實施例所制備的左旋肉堿丙酮酸鈣鹽具有良好的流動性和抗吸潮 性。 0046 所得的左旋肉堿丙酮酸鈣鹽可用于制。

32、備減肥藥物、 保健食品、 飲食 / 營養(yǎng)增補(bǔ)劑 （補(bǔ)鈣） 、 獸醫(yī)產(chǎn)品或飼料。 0047 實施例三 ： 左旋肉堿丙酮酸鎂的制備 向反應(yīng)容器內(nèi)加入左旋肉堿 1.6g（10mmol） ， 加入水 50ml 和甲醇 5ml， 攪拌使其溶解 后， 加入丙酮酸 1.8g （10mmol） ， 室溫攪拌反應(yīng) 2h。升溫至 70， 繼續(xù)保溫反應(yīng) 3h。冷卻至 室溫。加入 Mg(OH)2 0.58g（10mmol） 。室溫攪拌反應(yīng)至澄清后， 繼續(xù)反應(yīng) 4h。過濾反應(yīng) 液。濾液真空減壓濃縮。向濃縮后的殘留物中加入無水乙醇 50ml。攪拌至固化后， 繼續(xù)攪 拌 2h。減壓過濾得產(chǎn)品， 置于烘箱內(nèi) 70減壓干燥 3。

33、h。 0048 產(chǎn)品為淡黃色固體粉末 3.1g， 收率為 87。 0049 所得的左旋肉堿丙酮酸鎂的結(jié)構(gòu)式如下式所列 ： 本實施例中的 Mg(OH)2可用 MgO 或 MgCO3替代。 0050 元素分析 C13H21MgNO9 CN H Mg 計算值43.5 3.9 5.8 6.7 測定值43.6 3.8 5.9 6.5 HNMR（重水） 4.5（1H， m， CHOH 左旋肉堿部分） ， 3.3-3.5（2H， dd， NCHH） ， 3.1（9H， s，（CH3） 3N） ， 2.5-2.7（6H， s， CHHH 丙酮酸部分） ， 2.3-2.4（2H， d， CHHCOO 左旋肉堿部。

34、分） 。 說 明 書 CN 102911067 A 8 7/11 頁 9 0051 CNMR（重水） 191.5 （CO 丙酮酸的羰基碳） ， 178.4（COO 左旋肉堿部分） ， 70.1（NCH2左旋肉堿部 分） ， 64.3（叔碳左旋肉堿部分） ， 54.2（甲基碳） ， 43.3（CH2COO 左旋肉堿部分） ， 14.8（丙酮 酸甲基碳） 。 0052 IR 3201.8 （O-H 伸縮振動吸收） ， 3040.2（C-H 伸縮振動吸收） ， 2968.4， 2920.9（CH3， CH2 伸縮振動吸收） ， 1716.3 （C=O 伸縮振動吸收） ， 1605.8 （COOH 中。

35、的 C=O 伸縮振動吸收） ， 1477.1 （CH2 彎曲振動吸收） ， 1240.2（COOH 中的 C-O 伸縮振動吸收） ， 1193.7（叔醇的 C-O 伸縮振 動） ， 1414.8， 937.2（COOH 中 O-H 彎曲振動） 。 0053 MS M+， M+1=162， 為左旋肉堿部分的離子峰。 0054 M-， M-1=87， 為丙酮酸部分的離子峰。 0055 將以上所得淡黃色固體粉末從漏斗上方慢慢加入， 測量從漏斗底部漏出的物料在 水平面上形成圓錐狀堆積體的傾斜角 （休止角） 。測得本實施例所制備的左旋肉堿丙酮酸鎂 的休止角為 30 度， 表明流動性較好。 0056 配制。

36、各種鹽的飽和水溶液， 置普通干燥器內(nèi)， 于室溫 25下恒溫使達(dá)到平衡水蒸 氣壓。將稱量瓶干燥至恒重 , 平鋪試樣 （厚度 10mm） 后稱重。于上述干燥器內(nèi)恒溫放置 , 隔一定時間后稱重 , 直至達(dá)到吸濕平衡 , 記下吸濕試樣的重量 , 計算吸濕增重百分率。 以相對濕度為橫坐標(biāo) , 吸濕增重百分率為縱坐標(biāo) , 繪制吸濕平衡曲線。在吸濕平衡曲線 兩端繪出兩條直線， 由其交點(diǎn)畫垂直于橫軸的直線， 得橫坐標(biāo)數(shù)據(jù)即為臨界相對濕度 CRH。 結(jié)果表明， 本實施例所制備的左旋肉堿丙酮酸鹽鎂的臨界相對濕度為 89%， 不易吸潮。 0057 經(jīng)實驗證明， 本實施例所制備的左旋肉堿丙酮酸鎂鹽具有良好的流動性和抗。

37、吸潮 性。 0058 所得的左旋肉堿丙酮酸鎂鹽可用于制備減肥藥物、 保健食品、 飲食 / 營養(yǎng)增補(bǔ)劑 （補(bǔ)鎂） 、 獸醫(yī)產(chǎn)品或飼料。 0059 實施例四 ： 左旋肉堿丙酮酸鋅的制備 向反應(yīng)容器內(nèi)加入左旋肉堿1.6g （10mmol） ， 加入水50ml和甲醇5ml， 攪拌使其溶解后， 加入丙酮酸 1.8g（10mmol） ， 室溫攪拌反應(yīng) 2h。升溫至 70， 繼續(xù)保溫反應(yīng) 3h。冷卻至室 溫。加入 Zn(OH)2 1.0g（10mmol） 。室溫攪拌反應(yīng)至澄清后， 繼續(xù)反應(yīng) 4h。過濾反應(yīng)液。 濾液真空減壓濃縮。 向濃縮后的殘留物中加入無水乙醇50ml。 攪拌至固化后， 繼續(xù)攪拌2h。 減壓。

38、過濾得產(chǎn)品， 置于烘箱內(nèi) 70減壓干燥 3h。 0060 產(chǎn)品為淡黃色固體粉末 3.4g， 收率為 85。 0061 所得的左旋肉堿丙酮酸鋅的結(jié)構(gòu)式如下式所列 ： 本實施例中的 Zn(OH) 2可用 ZnO 或 ZnCO3替代。 說 明 書 CN 102911067 A 9 8/11 頁 10 0062 元素分析 C13H21ZnNO9 CN H Zn 計算值38.9 3.5 5.3 16.3 測定值38.8 3.6 5.2 16.4 HNMR（重水） 4.5（1H， m， CHOH 左旋肉堿部分） ， 3.3-3.5（2H， dd， NCHH） ， 3.1（9H， s，（CH3） 3N） ，。

39、 2.5-2.7（6H， s， CHHH 丙酮酸部分） ， 2.3-2.4（2H， d， CHHCOO 左旋肉堿部分） 。 0063 CNMR（重水） 191.5 （CO 丙酮酸的羰基碳） ， 178.4（COO 左旋肉堿部分） ， 70.1（NCH2左旋肉堿部 分） ， 64.3（叔碳左旋肉堿部分） ， 54.2（甲基碳） ， 43.3（CH2COO 左旋肉堿部分） ， 14.8（丙酮 酸甲基碳） 。 0064 IR 3204.0 （O-H 伸縮振動吸收） ， 3042.5（C-H 伸縮振動吸收） ， 2967.8， 2922.3（CH3， CH2 伸縮振動吸收） ， 1718.5 （C=O。

40、 伸縮振動吸收） ， 1601.9 （COOH 中的 C=O 伸縮振動吸收） ， 1475.1 （CH2 彎曲振動吸收） ， 1244.2（COOH 中的 C-O 伸縮振動吸收） ， 1195.2（叔醇的 C-O 伸縮振 動） ， 1415.7， 935.4（COOH 中 O-H 彎曲振動） 。 0065 MS M+， M+1=162， 為左旋肉堿部分的離子峰。 0066 M-， M-1=87， 為丙酮酸部分的離子峰。 0067 將以上所得淡黃色固體粉末從漏斗上方慢慢加入， 測量從漏斗底部漏出的物料在 水平面上形成圓錐狀堆積體的傾斜角 （休止角） 。測得本實施例所制備的左旋肉堿丙酮酸鋅 的休止。

41、角為 34 度， 表明流動性較好。 0068 配制各種鹽的飽和水溶液， 置普通干燥器內(nèi)， 于室溫 25下恒溫使達(dá)到平衡水蒸 氣壓。將稱量瓶干燥至恒重 , 平鋪試樣 （厚度 10mm） 后稱重。于上述干燥器內(nèi)恒溫放置 , 隔一定時間后稱重 , 直至達(dá)到吸濕平衡 , 記下吸濕試樣的重量 , 計算吸濕增重百分率。 以相對濕度為橫坐標(biāo) , 吸濕增重百分率為縱坐標(biāo) , 繪制吸濕平衡曲線。在吸濕平衡曲線 兩端繪出兩條直線， 由其交點(diǎn)畫垂直于橫軸的直線， 得橫坐標(biāo)數(shù)據(jù)即為臨界相對濕度 CRH。 結(jié)果表明， 本實施例所制備的左旋肉堿丙酮酸鹽鋅的臨界相對濕度為 91%， 不易吸潮。 0069 經(jīng)實驗證明， 本實。

42、施例所制備的左旋肉堿丙酮酸鋅鹽具有良好的流動性和抗吸潮 性。 0070 所得的左旋肉堿丙酮酸鋅鹽可用于制備減肥藥物、 保健食品、 飲食 / 營養(yǎng)增補(bǔ)劑 （補(bǔ)鋅） 、 獸醫(yī)產(chǎn)品或飼料。 0071 實施例五 ： 減肥藥效試驗 原料 ： SPF級SD大鼠， 購買自廣東省醫(yī)學(xué)實驗動物中心 ； 左旋肉堿酒石酸鹽 （對照藥） 購 買自湖北萬邦偉業(yè)醫(yī)藥化工有限公司。 0072 SPF 級 SD 大鼠， 120 只， 雄性， 200220g。檢疫 5d， 喂飼基礎(chǔ)飼料， 自由飲水。檢疫 結(jié)束后隨機(jī)分為空白對照組 10 只和肥胖模型組 110 只。肥胖模型組大鼠用營養(yǎng)飼料喂養(yǎng) 60 天后， 其體重增重比空白對照。

43、組增加， 差異有顯著性， 則肥胖模型建立。大鼠肥胖模型建 立以后， 將動物隨機(jī)分為模型對照組、 模型對照+運(yùn)動組、 左旋肉堿酒石酸鹽對照+運(yùn)動組、 實施例 1 藥低劑量 + 運(yùn)動組、 實施例 1 藥高劑量 + 運(yùn)動組， 實施例 2 藥低劑量 + 運(yùn)動組、 實 說 明 書 CN 102911067 A 10 9/11 頁 11 施例 2 藥高劑量 + 運(yùn)動組， 實施例 3 藥低劑量 + 運(yùn)動組、 實施例 3 藥高劑量 + 運(yùn)動組， 實施 例 4 藥低劑量 + 運(yùn)動組、 實施例 4 藥高劑量 + 運(yùn)動組。低、 高劑量組用藥劑量分別相當(dāng)于人 體推薦用量的 5 倍、 30 倍 （例 2 藥高劑量組為最。

44、大溶解濃度） 。各組給予不同受試樣品 2ml 灌胃 （現(xiàn)配現(xiàn)用） ， 模型對照 + 運(yùn)動組和模型對照組給予相應(yīng)的蒸餾水， 連續(xù)給藥 30 天， 同時 給予營養(yǎng)飼料。給藥后進(jìn)行游泳運(yùn)動 30min， 一周 5 次。 0073 左旋肉堿酒石酸鹽受試樣品 ： 左旋肉堿酒石酸鹽 0.13g， 加入蒸餾水 2ml， 攪拌混 勻。 0074 例 1 藥低劑量組的受試樣品 ： 例 1 藥 0.14g， 加入蒸餾水 2ml， 攪拌混勻。 0075 例 1 藥高劑量組的受試樣品 ： 例 1 藥 0.84g， 加入蒸餾水 2ml， 攪拌混勻。 0076 例 2 藥低劑量組的受試樣品 ： 例 2 藥 0.20g， 。

45、加入蒸餾水 2ml， 攪拌混勻。 0077 例 2 藥高劑量組的受試樣品 ： 例 2 藥 0.40g， 加入蒸餾水 2ml， 攪拌混勻。 0078 例 3 藥低劑量組的受試樣品 ： 例 3 藥 0.19g， 加入蒸餾水 2ml， 攪拌混勻。 0079 例 3 藥高劑量組的受試樣品 ： 例 3 藥 1.14g， 加入蒸餾水 2ml， 攪拌混勻。 0080 例 4 藥低劑量組的受試樣品 ： 例 4 藥 0.22g， 加入蒸餾水 2ml， 攪拌混勻。 0081 例 4 藥高劑量組的受試樣品 ： 例 4 藥 1.32g， 加入蒸餾水 2ml， 攪拌混勻。 0082 試驗期間記錄每只動物的給食量、 剩食。

46、量， 結(jié)束時稱體重， 剖腹取體脂 （睪丸及腎 周圍脂肪墊） 并稱重， 計算。 0083 結(jié)果表明， 實施例 1 藥、 實施例 2 藥、 實施例 3 藥、 實施例 4 藥的結(jié)果之間無明顯差 異。低、 高劑量組喂養(yǎng) 30 天后， 體重比模型對照組明顯下降， 與模型對照組、 左旋肉堿酒石 酸鹽對照組比較也有較大幅度下降。高劑量組的體脂、 脂 / 體比明顯較模型對照組、 模型運(yùn) 動組和左旋肉堿酒石酸鹽對照組減少。試驗期間未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。見下表 1。 0084 表 1 對肥胖模型大鼠體重、 體脂、 脂 / 體比的影響 組別體重增加 g體脂 g脂 / 體比 空白對照組12.55.84.81.50.020.。

47、01 模型對照組30.710.616.67.80.060.02 模型對照 + 運(yùn)動組24.213.410.55.20.040.02 左旋肉堿酒石酸鹽 + 運(yùn)動組21.314.2*8.24.30.030.01* 例 1 藥低劑量 + 運(yùn)動組18.69.2*7.53.20.030.01 例 1 藥高劑量 + 運(yùn)動組16.48.3*6.13.5*0.020.02* 例 2 藥低劑量 + 運(yùn)動組17.88.67.24.1*0.020.02 例 2 藥高劑量 + 運(yùn)動組16.08.1*6.84.6*0.020.01* 例 3 藥低劑量 + 運(yùn)動組18.99.1*7.03.8*0.020.02 例 3 藥。

48、高劑量 + 運(yùn)動組16.88.4*6.93.8*0.010.02* 例 4 藥低劑量 + 運(yùn)動組19.210.1*7.24.1*0.020.02 例 4 藥高劑量 + 運(yùn)動組15.68.5*6.23.6*0.020.03* * ： 與模型對照組比 P0.05 。 0085 實施例六 ： 口服制劑 本發(fā)明所述的左旋肉堿丙酮酸鹽， 可結(jié)合任選的藥理學(xué)上可以接受的賦形劑， 以組合 物形式制備為減肥藥物或保健食品、 飲食 / 營養(yǎng)增補(bǔ)劑。其中的組合物包含實施例 1 4 中所述的任意一種左旋肉堿丙酮酸鹽作為活性成分。 其組合物可以制成固體制劑， 如片劑、 膠囊、 顆粒劑、 丸劑等， 或液體制劑如口服液等。 作為減肥藥物或保健食品， 左旋肉堿丙酮酸 鹽及其二價金屬鹽的單位劑量相當(dāng)于 50-2000mg/ 天， 優(yōu)選 100-1000mg/ 天左旋肉堿內(nèi)鹽。 說 明 書 CN 102911067 A 11 10/11 頁 12 作為飲食 / 營養(yǎng)增補(bǔ)劑， 左旋肉堿丙酮酸鹽及其二價金屬鹽的單位劑量相當(dāng)于 50-3000mg/ kg， 優(yōu)選 100-1000mg/kg 左旋肉堿內(nèi)鹽。 0086 片劑的制備例 ： 左旋肉堿丙酮酸鈣 300g 淀粉 20g 滑石粉 5g 硬脂酸鎂 2g 制成 1000 片。 0087 膠囊劑的制備例 ： 左旋肉堿丙酮酸鹽鎂 250g 硬脂酸鎂 2。

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