2019年肝病領(lǐng)域頂刊JOH指出，世界范圍內(nèi)每年大約有200萬例患者死于肝臟疾病，我國約有700萬肝硬化患者，每年新發(fā)肝癌46萬，乙丙肝感染者逾1億，為社會帶來沉重的醫(yī)療和經(jīng)濟負擔。

為契合《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》中提出的將重大慢性疾病過早死亡率較2015年下降30%的目標，肝膽相照平臺與天津醫(yī)科大學總醫(yī)院消化內(nèi)科聯(lián)合打造“肝研擷萃”精品欄目。

“肝研擷萃”由天津醫(yī)科大學總醫(yī)院孫超主任擔任總編輯，范曉飛博士、惠洋洋博士、王曉雨博士、崔臏心博士任執(zhí)行編輯，通過研讀分享各種肝臟疾病診斷、治療、預防和發(fā)病機制的前沿進展，結(jié)合團隊自身的工作，為廣大醫(yī)生提供精進學術(shù)、助力臨床的交流平臺。

“肝研擷萃”第十八期，孫超主任團隊對其在British Journal of Nutrition發(fā)表的學術(shù)成果進行分享，以啟迪臨床。

作者：惠洋洋

審校：孫超

作者單位：天津醫(yī)科大學總醫(yī)院消化內(nèi)科 

研究背景

患者報告結(jié)局(PROs)是指直接來自患者對自身健康狀況、功能狀態(tài)以及治療感受的報告，不包括醫(yī)護人員及其他任何人員的解釋。健康相關(guān)生活質(zhì)量(HRQoL)作為一種主要的PRO測量方法引起了廣泛的興趣，主要是指患者對疾病及其治療對個人日常生活(包括身體、情感、社會功能和幸福)影響的主觀看法。我們研究團隊采納了一種通用的定量評估HRQoL的手段，即歐洲五維健康量表(EQ-5D)作為首選，用以闡明住院肝硬化患者的生活質(zhì)量。近年來，EQ-5D問卷的有效性和可重復性在肝病學研究領(lǐng)域得到了廣泛認可，其涵蓋了一系列廣泛的健康問題，包括行動能力、自我照顧能力、日?；顒幽芰?、疼痛和焦慮/抑郁，同時能夠生成EQ-5D效用指數(shù)。值得注意的是，在缺乏對照組或可用的一般人群參照的情況下，比較不同研究之間的EQ-5D效用指數(shù)更為合理。

研究發(fā)現(xiàn)，大約70%的成年慢性肝病患者合并營養(yǎng)不良，這是由多種因素引起的，如營養(yǎng)攝入不足、靜息能量消耗增加以及營養(yǎng)吸收/利用受損。營養(yǎng)不良與各種不良結(jié)局有關(guān)，如發(fā)病率/死亡率升高、各種并發(fā)癥進展以及其他相關(guān)的健康受損。目前，國際學術(shù)組織強調(diào)了對營養(yǎng)狀況進行篩查的重要性和必要性，并且認為英國皇家自由醫(yī)院營養(yǎng)優(yōu)先工具(RFH-NPT)具有敏感、一致和簡便的優(yōu)點，可作為營養(yǎng)狀況的評估手段。通過文獻復習，我們發(fā)現(xiàn)，許多針對肝硬化患者營養(yǎng)狀況研究所采納的評估方法并不適宜。此外，對于HRQoL與營養(yǎng)不良風險之間的關(guān)系，以及不同的健康維度在何種程度上受到影響，目前仍未闡明。

基于上述背景，本課題組于2022年12月在British Journal of Nutrition發(fā)表文章“The relationship between patient-reported health-related quality of life and malnutrition risk in cirrhosis: an observational cohort study”，旨在探索住院肝硬化患者中，RFH-NPT評估的營養(yǎng)不良風險是否作為EQ-5D效用指數(shù)評估的HRQoL下降的獨立預測因子，同時確定營養(yǎng)不良風險的不同分層之間的差異，以及EQ-5D問卷內(nèi)的哪些健康維度受到了影響。

研究方法

本研究屬于前瞻性觀察隊列研究，納入了于天津醫(yī)科大學總醫(yī)院消化內(nèi)科住院的364例成年肝硬化患者。所有評估在患者入院后48小時內(nèi)完成。我們通過收集病史、實驗室檢查、影像學結(jié)果、內(nèi)鏡檢查數(shù)據(jù)和/或肝活檢來確診肝硬化。此外，記錄了肝硬化相關(guān)并發(fā)癥的存在，如內(nèi)鏡下食管胃底靜脈曲張、靜脈曲張出血、腹水和肝性腦病。排除標準：(1)原發(fā)性肝癌或肝外惡性腫瘤；(2)合并嚴重肝性腦??；(3)住院時存在慢加急性肝衰竭；(4)問卷不完整。

EQ-5D是一種完善的、通用的、基于偏好的生活質(zhì)量評估工具。該問卷由五個獨立維度的描述系統(tǒng)組成，即行動能力、自我照顧能力、日?；顒幽芰?、疼痛和焦慮/抑郁。根據(jù)每個維度的三個水平，即沒有任何困難，有些困難，有極度困難，可以計算出243種可能的不同健康狀況(EQ-5D-3L)。使用EQ-5D效用指數(shù)描述生存質(zhì)量時，要經(jīng)過效用值換算表將五維度三水平的健康狀態(tài)轉(zhuǎn)化為生存質(zhì)量，需要有基于本國人群的效用值換算表?？紤]種族/人群之間的相近性，本研究中我們采納日本人群的效用值換算表。具體來說，負效用指數(shù)表示患者對自己健康狀況的評價可能比死亡更差?！?”表示健康狀態(tài)最好，效用指數(shù)得分越高，意味著HRQoL越好。

營養(yǎng)狀況則通過RFH-NPT進行篩查。根據(jù)RFH-NPT評分，營養(yǎng)不良風險分為低(0分)、中(1分)或高(2至7分)。首先，評估患者有無管飼或急性酒精性肝炎的情況，因為這些醫(yī)療狀況可能使患者罹患重度營養(yǎng)不良。其次，區(qū)分伴有水腫或腹水的患者，最后計算相應(yīng)得分，將個體劃分為相應(yīng)的風險群體。

研究結(jié)果

1. 患者的一般特點

本研究共納入364例肝硬化患者(女性：184例，50.5%)，中位年齡為64歲。肝硬化的主要病因是慢性病毒感染和膽汁淤積/自身免疫性肝病，分別為24.7%(90例)和29.4%(107例)。入院時的中位MELD評分為8.5，CTP B/C組241例(66.2%)。

圖1通過EQ-5D-3L分布來展示研究人群的HRQoL整體狀況。在我們的研究群體中，44.5%(n=162)的肝硬化失代償期患者在EQ-5D-3L的五個維度中沒有任何困難，20.1%(n=73)的患者在四個維度中沒有任何困難，15.4%(n=56)的患者三個維度中沒有任何困難，14%(n=51)的患者在兩個維度和一個維度中沒有任何困難，而6.0%(n=22)的患者在所有五個維度中都有困難。此外，年輕、男性、BMI和RFH-NPT評分較低的患者往往具有良好的HRQoL。

圖1. EQ-5D在肝硬化失代償期患者隊列中的分布(n=364)

EQ-5D問卷包括五個維度：行動能力、自我照顧能力、日?；顒幽芰?、疼痛和焦慮/抑郁。每一個維度都包含三個水平：沒有任何困難，有些困難，有極度困難。EQ-5D, 歐洲五維健康量表。

2. RFH-NPT評分評估的營養(yǎng)不良風險是HRQoL下降的獨立預測因子

單因素線性回歸分析顯示年齡、BMI、腹水、肝性腦病、PLR、血鈉和RFH-NPT評分與EQ-5D效用指數(shù)相關(guān)。進一步的多重線性回歸顯示年齡(β=-0.150, P=0.004)，HE (β=-0.127, P=0.016)，PLR (β=-0.150, P=0.004)，RFH-NPT(β=-0.114, P=0.038)與EQ-5D效用指數(shù)低(HRQoL下降)獨立相關(guān)，而BMI(β=0.201, P＜0.001)和血鈉(β=0.105, P=0.049)與EQ-5D效用指數(shù)高獨立相關(guān)（表1）。

CI，置信區(qū)間；BMI，身體質(zhì)量指數(shù)；RFH-NPT, 英國皇家自由醫(yī)院營養(yǎng)優(yōu)先工具；PLR，血小板-淋巴細胞比率；ALT，谷丙轉(zhuǎn)氨酶；TBIL，總膽紅素；MELD，終末期肝病模型；CTP，Child-Pugh肝功能分級。在最終的模型中，只有P值<0.05的變量被保留。

3. EQ-5D與營養(yǎng)不良風險的相關(guān)性分析

EQ-5D效用指數(shù)與RFH-NPT評分呈負相關(guān)，rs=-0.171, P=0.001。與RFH-NPT相關(guān)的維度是行動能力(rs=0.218, P<0.001)，自我照顧能力(rs=0.205, P<0.001)，日?；顒幽芰?rs=0.232, P<0.001)和疼痛(rs=0.118, P=0.024)，而與焦慮/抑郁(rs=-0.018, P=0.732)的相關(guān)性較弱（見圖2）。

圖2. EQ-5D各維度與RFH-NPT評分的相關(guān)分析

(A)行動能力，(B)自我照顧能力，(C)日?；顒幽芰Γ?D)疼痛和(E)焦慮/抑郁。EQ-5D, 歐洲五維健康量表；RFH-NPT, 英國皇家自由醫(yī)院營養(yǎng)優(yōu)先工具。

4.不同營養(yǎng)不良風險分層對EQ-5D各健康維度的影響

最后，當通過RFH-NPT評分進行分層時，我們發(fā)現(xiàn)隊列中嚴重受損的EQ-5D維度是行動能力、自我照顧能力和日?；顒幽芰?P＜0.001)。其中，32.6%的營養(yǎng)不良高風險患者在行動能力方面報告有些困難或有極度困難，其次是營養(yǎng)不良中風險患者17.5%和營養(yǎng)不良低風險13.5%。值得注意的是，雖然營養(yǎng)不良中低風險患者在疼痛方面報告有些困難或有極度困難的比例相當，但是營養(yǎng)不良高風險的患者疼痛負擔沉重(22.5% vs 22.2% vs 35.8%，P=0.020)。與營養(yǎng)不良高風險組患者相比，營養(yǎng)不良低風險組EQ-5D效用指數(shù)也顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.002) （圖3）。

圖3. EQ-5D各維度與RFH-NPT不同分層的相關(guān)分析

(A)行動能力，(B)自我照顧能力，(C)日?；顒幽芰?，(D)疼痛和(E)焦慮/抑郁。EQ-5D, 歐洲五維健康量表；RFH-NPT, 英國皇家自由醫(yī)院營養(yǎng)優(yōu)先工具。

討論與總結(jié)

本研究結(jié)果表明，超過一半的肝硬化失代償期患者存在HRQoL下降(EQ-5D量表至少在一個維度上存在異常)。在對年齡、BMI和失代償指標等重要變量進行調(diào)整后，多重線性回歸分析仍然表明營養(yǎng)不良風險與HRQoL下降獨立相關(guān)。值得注意的是，我們發(fā)現(xiàn)在營養(yǎng)不良患者中，代表軀體功能的EQ-5D健康維度(即行動能力、自我照顧能力和日?；顒幽芰?受到很大影響，而其他健康維度如焦慮/抑郁影響較小。因此，通過識別營養(yǎng)不良高風險的患者，并及時提供營養(yǎng)治療來改善HRQoL無疑具備臨床意義。

肝硬化發(fā)病率和死亡率較高。失代償期肝硬化經(jīng)常伴有各種并發(fā)癥，從而導致患者反復多次住院。患者在無法進行肝移植的情況下更易出現(xiàn)死亡，而且患者及其護理人員的HRQoL都受到不良影響。因此，在肝硬化患者中識別可改變的因素，從而提高HRQoL，并指導以患者為中心的護理至關(guān)重要。例如，Wu等人發(fā)現(xiàn)，代償期HBV肝硬化患者接受恩替卡韋治療5年后，EQ-5D正常的比例從57.8%顯著增加到72.0%，而且效用指數(shù)也隨之升高。值得注意的是，超過一半的失代償期肝硬化患者存在營養(yǎng)不良，這些患者易罹患肌少癥和衰弱。考慮到肝硬化患者營養(yǎng)不良的高患病率，以及早期識別并干預對預后的重要性，我們認為研究營養(yǎng)不良風險與HRQoL之間的關(guān)系至關(guān)重要。

此外，我們的研究發(fā)現(xiàn)，與軀體功能相關(guān)的EQ-5D健康維度受影響最大。一種可能的原因是，營養(yǎng)不良導致了肌少癥和衰弱。而且，衰弱和肌少癥可以相互影響，肌肉收縮功能障礙可促進肌肉含量的丟失，反之亦然。肝硬化患者營養(yǎng)不良、衰弱和肌少癥的相互影響導致了軀體活動障礙。另一方面，肝硬化伴有營養(yǎng)不良高風險和疼痛的比例為35.8%。事實上，疼痛是肝硬化患者中常見的癥狀。鑒于肝硬化患者止痛藥的生物利用度和代謝的改變，給有效控制病情帶來了很大困難。我們的研究結(jié)果表明，通過營養(yǎng)支持來緩解疼痛，從而提高HRQoL切實可行。相反，我們的研究結(jié)果同樣表明，營養(yǎng)不良對患者焦慮/抑郁維度影響較小。事實上，失代償期肝硬化患者焦慮或抑郁通常表現(xiàn)為肝性腦病(HE)的神經(jīng)心理學特征，因此這些癥狀可能被不同嚴重程度的HE所掩蓋。一些研究表明，焦慮/抑郁與肝硬化患者肝功能惡化有關(guān)。Xiao等人的研究表明，Child C級輕微HE患者的抑郁評分和焦慮評分顯著升高。另一項研究顯示，與MELD-Na＜10的患者相比，MELD-Na評分為20-29分的患者更為焦慮和抑郁。

本研究另一臨床意義是呼吁臨床醫(yī)師及護士重視肝硬化患者的管理。實際上，與其他慢性病的管理相比，如慢性肺病、心力衰竭、高血壓病和糖尿病等，慢性肝病的管理仍亟待改善。從臨床角度來看，護士能夠加強患者教育，從而促進患者獲得自我照顧的能力、預防并發(fā)癥，提高患者的生活質(zhì)量。而RFH-NPT和EQ-5D問卷簡單易行(僅需3~5分鐘)，有效性和可重復性高，是評估營養(yǎng)不良風險和HRQoL的首選評估方法，這在失代償期肝硬化患者繁重的臨床工作中尤為重要。

綜上所述，HRQoL在失代償期肝硬化患者中普遍下降。此外，RFH-NPT評分評估的營養(yǎng)不良風險與HRQoL下降獨立相關(guān)。臨床醫(yī)師可以通過早期識別營養(yǎng)不良高風險的患者并及時提供營養(yǎng)治療，從而提高患者的生活質(zhì)量。

參考文獻 上下滑動查看

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作者簡介

惠洋洋

天津醫(yī)科大學總醫(yī)院消化內(nèi)科主治醫(yī)師。畢業(yè)于天津醫(yī)科大學臨床醫(yī)學七年制專業(yè)，博士在讀。參與國家自然科學基金及天津市科技支撐項目，獲得天津醫(yī)科大學總醫(yī)院青年孵育基金。以第一作者/共同第一作者身份在包括美國肝病研究協(xié)會（AASLD）官方刊物等SCI期刊發(fā)表論文10余篇，單篇最高影響因子10.334。目前研究方向為慢性肝病與營養(yǎng)不良、衰弱、睡眠障礙之間的關(guān)系，不同類型肝損傷的分子生物學機制以及消化道腫瘤的早診早治。

專家簡介

孫超 副主任醫(yī)師

本科畢業(yè)于北京大學醫(yī)學部，天津醫(yī)科大學醫(yī)學/理學博士，日本兵庫醫(yī)科大學研究員。全國疑難及重癥肝病攻關(guān)協(xié)作組成員。主持完成國家自然科學基金一項。擔任SCI期刊Journal of Clinical and Translational Hepatology編委、2021年度杰出編委，Gene Expression The Journal of Liver Research編委，任職Portal Hypertension & Cirrhosis首屆學術(shù)委員會。2020年在EASL（歐洲肝臟研究學會）年會做口頭發(fā)言，2021年在AASLD（美國肝病研究協(xié)會）年會做壁板展示。獲得EASL的“Full Bursary”和APDW的“Travel Grant”獎勵。以通訊作者在Clinical Nutrition, Liver International, Cell Death & Disease, Hepatology Communications等雜志發(fā)表SCI文章50余篇，他引680余次，h指數(shù)16，研究成果被ASGE（美國胃腸內(nèi)鏡學會）和EASL發(fā)布的臨床實踐指南引用。目前研究方向為調(diào)節(jié)性細胞死亡在急慢性肝損傷中的作用機制，體成分異常、營養(yǎng)不良、衰弱、睡眠障礙以及微量元素對肝硬化預后的影響及干預措施。

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情緒與健康的關(guān)系

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