iCardioOncology

▼

01、研究背景

輔助全身治療的使用使乳腺癌的死亡風(fēng)險(xiǎn)至少降低一半。如今80%的乳腺癌患者至少能存活10年，其中大部分成為長期幸存者，然而，治療相關(guān)的晚期不良健康影響關(guān)注度越來越高，包括心血管事件。乳腺癌常用(新)輔助治療與心臟病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，包括心力衰竭、心律失常和缺血性心臟病。然而，這些證據(jù)大多來自于基于年齡、腫瘤分期或治療方案的特定亞組患者的研究。

雖然放射治療帶來的獲益遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過心臟病的風(fēng)險(xiǎn)，但一些研究發(fā)現(xiàn)，接受放射治療的婦女其心臟病的發(fā)病率和死亡率增加?；趯?duì)蒽環(huán)類藥物心臟毒性作用的了解，可通過降低劑量和減少彈丸注射以降低蒽環(huán)類藥物的峰值濃度，但標(biāo)準(zhǔn)低劑量組蒽環(huán)類藥物相關(guān)的心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)仍然增加。雖然曲妥珠單抗在11年的隨訪中已被證明能降低乳腺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)，但關(guān)于其心臟毒性方面的證據(jù)是相互矛盾的。此外，與他莫西芬相比，激素受體陽性乳腺癌患者使用芳香化酶抑制劑可能會(huì)增加心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。

乳腺癌后即刻和隨后發(fā)生的心臟病事件的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估對(duì)于心臟監(jiān)測計(jì)劃和可能的預(yù)防性藥物治療很重要。

02、材料和方法

乳腺癌隊(duì)列

本研究利用了斯德哥爾摩-哥特蘭地區(qū)2001年至2008年間被診斷為原發(fā)性侵襲性乳腺癌的所有女性的登記數(shù)據(jù)。該數(shù)據(jù)的完整性約為99%，提供了腫瘤和治療特征的詳細(xì)信息，以及局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的常規(guī)隨訪。本研究納入了所有被診斷為非轉(zhuǎn)移性乳腺癌(I-III期)且之前沒有心臟病病史的25-75歲患者(N=8015)，為了比較乳腺癌診斷后心臟病的風(fēng)險(xiǎn)，我們從斯德哥爾摩哥特蘭地區(qū)的普通女性人群中隨機(jī)抽取了出生年份匹配的10名女性(圖1)。匹配的隊(duì)列通過唯一的個(gè)人身份號(hào)碼與瑞典癌癥登記冊(cè)、患者登記冊(cè)、死亡原因登記冊(cè)和移民登記冊(cè)聯(lián)系起來，隨訪從指定日期至心臟病診斷、移民、死亡、乳腺癌復(fù)發(fā)或隨訪結(jié)束日期(2017年12月31日)，以先發(fā)生的日期為準(zhǔn)。

心臟病

根據(jù)瑞典患者登記冊(cè)和死因登記冊(cè)中的相關(guān)ICD(國際疾病分類)代碼確定了以下心臟病:心力衰竭(ICD-10: I50, ICD-9: 428A, 428B, 428X)，心律失常(ICD-10: I47-I49, ICD-9: 427)和缺血性心臟病(ICD-10: I20-I25, ICD-9: 410-414)。結(jié)局定義包括住院和門診的診斷，以及死亡原因記錄，但心肌梗死除外，它僅基于住院和死亡原因記錄。為確保研究結(jié)果的特異性，分析只考慮主要診斷。

乳腺癌治療細(xì)節(jié)

數(shù)據(jù)提取自斯德哥爾摩-哥特蘭乳腺癌登記中心。

統(tǒng)計(jì)分析

使用靈活參數(shù)模型(FPM)，比較乳腺癌患者與匹配隊(duì)列中的心臟病風(fēng)險(xiǎn)。FPM類似于Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型，提供了風(fēng)險(xiǎn)比(HR)作為關(guān)聯(lián)的度量。Aallen-johansen估計(jì)用于評(píng)估乳腺癌患者和匹配的參考個(gè)體的心臟病累積發(fā)病率，而其他死亡原因被視為競爭事件。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型研究了乳腺癌輔助治療與乳腺癌患者心臟病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，根據(jù)年齡和診斷年份調(diào)整，以及診斷時(shí)的絕經(jīng)狀況、癌癥分期、手術(shù)類型、CCI評(píng)分、高血壓、慢性肺部疾病和煙草濫用。放射治療分析僅包括接受放射治療的患者，對(duì)左側(cè)、右側(cè)和兩側(cè)乳腺癌進(jìn)行比較，對(duì)于信息缺失的處理類別，采用鏈?zhǔn)椒匠潭嘀貧w算方法。所有的協(xié)變量都包含在imputation模型中。所有統(tǒng)計(jì)分析均使用STATA 15.1版本進(jìn)行。

圖1

03、研究結(jié)果

研究人群中乳腺癌診斷的中位年齡為59歲，其中74.3%的患者年齡小于65歲。大約40%的患者接受了輔助化療，以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的方案最常用。80%以上的患者接受了內(nèi)分泌治療(主要是他莫西芬)。在2005年年中至2008年診斷的所有患者中，13%的患者接受了曲妥珠單抗治療。在中位隨訪10.8年(四分位數(shù)范圍=6.5年)，心律失常是最常報(bào)告的心臟病(n = 570)，其次是缺血性心臟病(n =307)和心力衰竭(n = 243)。15年隨訪后，乳腺癌患者隊(duì)列中心律失常、缺血性心臟病和心力衰竭的累積發(fā)生率分別為11.0%、5.7%和4.8%，而匹配隊(duì)列的累積發(fā)生率分別為8.2%、5.9%和3.8%（表1，圖2）。

表1

圖2

圖1顯示了與參考人群相比，乳腺癌患者心臟病的時(shí)間依賴性風(fēng)險(xiǎn)。發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者發(fā)生心律失常和心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)在短期內(nèi)增加(表2，圖3，心律失常第一年的HR=2.14; 95% CI =1.63-2.81，心力衰竭= 2.71; 95% CI=1.70-4.33)。在診斷后的第一年，還觀察到缺血性心臟病的風(fēng)險(xiǎn)升高(HR=1.45; 95%CI=1.03-2.04)，隨著隨訪時(shí)間的增加而下降。即便是診斷乳腺癌超過10年的病人發(fā)生心律失常和心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)仍然增加(表2，圖3，心律失常的HR=1.42;95% CI=1.21-1.67;心力衰竭的HR=1.28; 95% CI=1.03-1.59)。

表2

圖3

表3為乳腺癌輔助治療患者的風(fēng)險(xiǎn)比。與未接受這些治療的患者相比，接受化療和曲妥珠單抗治療的患者心衰風(fēng)險(xiǎn)增加(接受蒽環(huán)類藥物化療的患者HR=1.74,95%CI=1.20-2.52;接受曲妥珠單抗的患者HR=2.34, 95% CI = 1.05-5.22)(表3)。

表3

接受蒽環(huán)類藥物治療的患者心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)在乳腺癌診斷后可能持續(xù)10年(HR = 1.66, 95% CI = 0.86-3.19，表4)。

表4

接受芳香化酶抑制劑與缺血性心臟病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(與未接受激素治療的患者相比，HR = 1.52, 95% CI = 1.03-2.26)，但與心衰或心律失常風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)(表3)。左側(cè)和右側(cè)放療的直接比較顯示，除了左側(cè)乳腺癌患者缺血性心臟病風(fēng)險(xiǎn)略有增加外，沒有證據(jù)表明放療與心臟病相關(guān)。尤其是癌癥診斷后10年，雖然無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表22,HR=1.16, 95% CI=0.89-1.51;10年以上風(fēng)險(xiǎn)的HR=1.29, 95% CI=0.70 ~ 2.37)。

在以人群為基礎(chǔ)的場景中，時(shí)間分析顯示，在乳腺癌診斷后，心律失常和心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)長期增加，甚至在診斷后10年后這種風(fēng)險(xiǎn)仍然存在，這表明長期、規(guī)范的心臟監(jiān)測計(jì)劃可能有助于改善乳腺癌患者的心臟健康。

接受曲妥珠單抗以及蒽環(huán)類±紫杉烷為基礎(chǔ)的治療方案與心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān)，而接受芳香化酶抑制劑治療與缺血性心臟病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。

由于觀察到心力衰竭有長期風(fēng)險(xiǎn)，而缺血性心臟病沒有，因此推斷乳腺癌化療可能主要是通過DNA雙鏈突破拓?fù)洚悩?gòu)酶的2β作用介導(dǎo)心肌，而不是心臟血管的心臟毒性作用。乳腺癌患者的缺血性心臟病風(fēng)險(xiǎn)在診斷后僅短暫升高，這可能是因?yàn)榛颊叽_診乳腺腫瘤后的情緒、應(yīng)激、手術(shù)相關(guān)動(dòng)脈血栓栓塞等因素在短期內(nèi)導(dǎo)致更高的缺血性心臟病發(fā)病率。與年齡匹配的女性相比，乳腺癌患者患缺血性心臟病的長期風(fēng)險(xiǎn)較低，這可能是由于生殖因素在缺血性心臟病中起保護(hù)作用。初潮年齡較小和絕經(jīng)年齡較大的婦女患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加，而在這些婦女中發(fā)現(xiàn)患缺血性心臟病的風(fēng)險(xiǎn)降低。

本研究中蒽環(huán)類±紫杉烷類以及曲妥珠單抗與心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的研究結(jié)果與之前的觀察性研究和特定乳腺癌患者亞組的臨床試驗(yàn)一致。蒽環(huán)類藥物主要通過損傷心肌細(xì)胞導(dǎo)致心力衰竭，并且紫杉烷也可能干擾蒽環(huán)類藥物的代謝和排泄，從而加劇其毒性。同時(shí)，曲妥珠單抗可能是通過抑制肌細(xì)胞中的HER-2受體導(dǎo)致心臟毒性，HER-2受體通過調(diào)節(jié)Bcl-xL和-xS激活線粒體凋亡通路，調(diào)節(jié)細(xì)胞發(fā)育和生長。由于常規(guī)臨床實(shí)踐中沒有針對(duì)化療的心臟監(jiān)測，且僅對(duì)HER-2陽性患者在治療前和治療期間進(jìn)行心臟評(píng)估，因此長期的心臟監(jiān)測計(jì)劃可能對(duì)這些患者有幫助。

目前還缺少基于人群的芳香化酶抑制劑治療后缺血性心臟病發(fā)病率的研究。與他莫西芬治療的患者相比，芳香化酶抑制劑治療的患者心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)增加，有人認(rèn)為，這種缺血性心臟病風(fēng)險(xiǎn)的明顯增加實(shí)際上可能歸因于他莫西芬治療后心臟病風(fēng)險(xiǎn)的降低。然而，考慮到在本研究中，與未接受激素治療的患者相比，接受芳香化酶抑制劑治療的患者缺血性心臟病的風(fēng)險(xiǎn)增加，他莫西芬的保護(hù)作用不能完全解釋先前報(bào)道的接受芳香化酶抑制劑治療的患者患缺血性心臟病的風(fēng)險(xiǎn)增加。因此還需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。

乳腺癌放療會(huì)增加缺血性心臟病和心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，隨著放療技術(shù)的改進(jìn)（如三維適形放射治療等）和輻射劑量的降低，總體風(fēng)險(xiǎn)呈現(xiàn)下降趨勢。在本研究中，比較了左側(cè)乳腺癌放療患者與右側(cè)乳腺癌放療患者發(fā)生缺血性心臟病的風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)現(xiàn)左側(cè)放療缺血性心臟病的風(fēng)險(xiǎn)略有增加，這種風(fēng)險(xiǎn)在10年后的隨訪期間更加明顯。

04、研究結(jié)論

通過這項(xiàng)研究，我們證明了與一般人群相比，乳腺癌女性患心臟病的風(fēng)險(xiǎn)增加，包括心力衰竭和心律失常。診斷后1年，缺血性心臟病的短期風(fēng)險(xiǎn)降低。然而，心律失常和心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加似乎長期持續(xù)，超過診斷后的第一個(gè)十年。全身輔助治療與心臟病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。本研究中觀察到的風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)可作為輔助治療決策和腫瘤實(shí)踐中患者咨詢的參考。

【 參考文獻(xiàn)】   Yang H, Bhoo-Pathy N, Brand JS, Hedayati E, Grassmann F, Zeng E, Bergh J, Bian W, Ludvigsson JF, Hall P, Czene K. Risk of heart disease following treatment for breast cancer - results from a population-based cohort study. Elife. 2022 Mar 16;11:e71562. doi: 10.7554/eLife.71562. PMID: 35293856; PMCID: PMC8940173.      

圖文排版：三度醫(yī)學(xué) Wally

版權(quán)聲明

本文僅代表作者本人觀點(diǎn)，與"三度醫(yī)學(xué)"立場無關(guān)。

本文由“健康號(hào)”用戶上傳、授權(quán)發(fā)布，以上內(nèi)容（含文字、圖片、視頻）不代表健康界立場。“健康號(hào)”系信息發(fā)布平臺(tái)，僅提供信息存儲(chǔ)服務(wù)，如有轉(zhuǎn)載、侵權(quán)等任何問題，請(qǐng)聯(lián)系健康界（jkh@hmkx.cn）處理。

相關(guān)知識(shí)

BMC Medicine: 350萬人隊(duì)列研究顯示，BMI和腰圍與多種癌癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)
CDK4/6 抑制劑耐藥的晚期乳腺癌怎么治？來看這項(xiàng)真實(shí)世界研究｜ASCO 2024
最新21篇Nature Medicine（IF=83）：孕婦抗病毒治療、二手煙暴露健康效應(yīng)、抗抑郁藥自殺風(fēng)險(xiǎn)、肺癌新輔助治療
中國科學(xué)家重新定義“肺癌治愈” 研究團(tuán)隊(duì)公布肺癌MRD重要研究成果
揭秘 哪些男人易得前列腺癌
心臟病風(fēng)險(xiǎn)新指標(biāo)
AI用單次X光預(yù)測心臟病風(fēng)險(xiǎn)
基于大數(shù)據(jù)老年多重慢性病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型構(gòu)建探究
乳腺癌營養(yǎng)治療專家共識(shí)：18條建議，條條受用！
63%患者5年疾病未進(jìn)展！一線肺癌治療亞洲研究結(jié)果公布

網(wǎng)址: 乳腺癌治療后心臟病的風(fēng)險(xiǎn)—一項(xiàng)基于人群的隊(duì)列研究結(jié)果 http://m.u1s5d6.cn/newsview142150.html