該領(lǐng)域正在承認(rèn)當(dāng)前方法的局限性，我們需要尋找新方向。

　　1991年的一天，神經(jīng)學(xué)家warren strittmatter讓他的老板看了一些令人困惑的數(shù)據(jù)。當(dāng)時(shí)strittmatter正在研究淀粉體-β――這是阿爾茨海默氏病患者大腦中分子塊的主要成分。他正在尋找淀粉―結(jié)合蛋白，但卻發(fā)現(xiàn)了載脂蛋白e（apoe），它與該疾病并沒有明顯聯(lián)系。

　　strittmatter的老板――美國杜克大學(xué)遺傳學(xué)家allen roses，立刻意識(shí)到自己的同事正在蹣跚接近一些令人興奮的東西。兩年前，該研究小組曾鑒定出阿爾茨海默氏病和染色體19之間存在遺傳相關(guān)性。roses知道，編碼apoe的基因也位于染色體19上。“這就像是一只閃電球。”roses說，“它改變了我的生命。”

　　而現(xiàn)在，研究人員首次開發(fā)出針對(duì)apoe4蛋白質(zhì)的藥物，并吸引了企業(yè)的注意。

　　被忽視的風(fēng)險(xiǎn)

　　在人體內(nèi)，apoe基因有3個(gè)普通變體或等位基因，編號(hào)2、3和4。roses意識(shí)到，應(yīng)該找出個(gè)體的apoe等位基因，看其是否會(huì)影響阿爾茨海默氏病患病風(fēng)險(xiǎn)。利用一種名為聚合酶鏈反應(yīng)（pcr）的技術(shù)能夠?qū)ψ凅w進(jìn)行區(qū)分。但roses幾乎沒有pcr方面的經(jīng)驗(yàn)，因此他要求團(tuán)隊(duì)里的一名博士后檢測(cè)分別取自患者組和健康對(duì)照組的樣本。但是，這位博士后拒絕了：他們?cè)诿τ趯ふ覞摬卦诎柎暮Ｄ喜”澈蟮幕?，apoe似乎是沒有希望的候選者。roses回憶起，當(dāng)時(shí)實(shí)驗(yàn)室的感覺是，“這是他的一個(gè)瘋狂想法”。

　　之后，roses與妻子ann saunders進(jìn)行了交談。saunders是一位小鼠遺傳學(xué)家，對(duì)pcr十分熟悉。當(dāng)時(shí)恰好她正在休產(chǎn)假，于是他們達(dá)成了一個(gè)協(xié)議?！八?fù)責(zé)實(shí)驗(yàn)，我負(fù)責(zé)照顧孩子?！彼f。3周內(nèi)，他們收集了數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)將加速顯示apoe4等位基因與阿爾茨海默氏病患病風(fēng)險(xiǎn)的大幅增加有關(guān)的標(biāo)志性論文的出現(xiàn)。

　　20年來，apoe4仍然是阿爾茨海默氏病的首要遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素。繼承apoe4的一個(gè)副本，患病風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加4倍；有兩個(gè)副本，風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加到12倍。但是，roses的數(shù)據(jù)一直飽受爭(zhēng)議和忽視。數(shù)年來，當(dāng)研究人員蜂擁研究淀粉體-β后，他們對(duì)apoe的興趣變小，只有少量實(shí)驗(yàn)室在繼續(xù)研究apoe。

　　即便到現(xiàn)在，apoe蛋白質(zhì)在大腦中的功能依然未知。對(duì)這樣重要信息的忽視讓阿爾茨海默氏病領(lǐng)域之外的一些人感到困惑。在德國法蘭克福舉行的一個(gè)腦疾病論壇上，法國巴黎巴斯德研究所孤獨(dú)癥專家thomas bourgeron表達(dá)了他的困惑?！叭绻抑烙幸粋€(gè)這樣的風(fēng)險(xiǎn)因素，我會(huì)熱衷于追逐它的?！?/p>

　　不過，對(duì)脂蛋白興趣的回升，部分原因是以淀粉體-β為目標(biāo)的嘗試讓主要的臨床試驗(yàn)反復(fù)失望所致。制藥公司開始撤回基于淀粉體的方法，一些學(xué)者將注意力轉(zhuǎn)向分子方面。

　　“淀粉體假設(shè)變成了有力的正統(tǒng)科學(xué)，它開始因信仰而非證據(jù)被接受?！鳖A(yù)防阿爾茨海默氏病2020運(yùn)動(dòng)的主席 zaven khachaturian說。他提到，直到最近，“沒有人回頭問一問，我們有關(guān)該疾病的基本前提是否正確”。

　　激烈競(jìng)爭(zhēng)

　　對(duì)于roses的發(fā)現(xiàn)被忽視的原因可謂見仁見智，但許多人同意，一部分原因是它不合時(shí)宜。1991年，john hardy和david allsop提出“淀粉體層疊假設(shè)”。該理論假設(shè)阿爾茨海默氏病是由大腦中反常堆積起的淀粉體-β簇導(dǎo)致的。很多人支持該觀點(diǎn)，于是它戰(zhàn)勝了該領(lǐng)域大部分可能的發(fā)現(xiàn)。

　　但roses并不同意該理論?！暗矸蹣拥鞍资欠e累成斑塊并導(dǎo)致細(xì)胞死亡和大腦萎縮的諸多物質(zhì)之一?！彼f，“我從不認(rèn)為它是起因。”這樣說來，他可能會(huì)打消其他人調(diào)查apoe―淀粉體聯(lián)系的念頭，并在不經(jīng)意中建立起了兩種假說間的競(jìng)爭(zhēng)。他也沒有得到其他經(jīng)費(fèi)支持apoe研究。

　　另外，apoe研究仍面臨技術(shù)障礙。這種蛋白質(zhì)遍及人體，這就難以將大腦中的分子作為靶點(diǎn)。而且，英國阿斯利康公司的menelas pangalos指出，apoe通常與脂肪綁在一起，因此在生化檢驗(yàn)中易于粘住其他分子。

　　研究此類蛋白質(zhì)需要非常熟悉脂質(zhì)生物化學(xué)?！叭绻胙芯縜poe生物學(xué)，你確實(shí)需要獻(xiàn)身實(shí)驗(yàn)室，理解這些技術(shù)。”圣路易斯華盛頓大學(xué)神經(jīng)學(xué)家david holtzman說。holtzman正是這樣做的，他建立了單獨(dú)實(shí)驗(yàn)室，開發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)脂蛋白處理技術(shù)。

　　淀粉體則是更容易的目標(biāo)。經(jīng)過20年研究，產(chǎn)生了一系列調(diào)節(jié)淀粉體-β新陳代謝的藥物，但這些藥物并未達(dá)到預(yù)期目標(biāo)。2012年，六種藥物已經(jīng)達(dá)到臨床試驗(yàn)ii或iii階段，但由于安全性或缺乏效果，其中一半被放棄?！按罅康氖?shí)驗(yàn)令人恐懼?！奔又荽髮W(xué)舊金山分校格萊斯頓心血管疾病研究所所長lennart mucke說，“這嚇跑了很多大公司?！?/p>

　　剩余的3種以淀粉體-β為靶點(diǎn)的候選藥物，正在阿爾茨海默氏病患者及面臨高風(fēng)險(xiǎn)但未出現(xiàn)癥狀的人身上進(jìn)行試驗(yàn)。影像學(xué)研究揭示，具有高患病風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體的大腦外觀和行為在阿爾茨海默氏病癥狀出現(xiàn)的數(shù)十年前就有所不同。相關(guān)試驗(yàn)將檢測(cè)藥物能否阻止或延緩疾病。

　　mucke提到，如果預(yù)防試驗(yàn)失敗，學(xué)界應(yīng)該勸服公司帶著前臨床試驗(yàn)和早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)重新回到書桌前。他樂觀地認(rèn)為，apoe研究可能很快就會(huì)產(chǎn)生影響。盡管這一領(lǐng)域存在障礙，但人們對(duì)apoe4如何增加風(fēng)險(xiǎn)有了新的認(rèn)識(shí)――holtzman團(tuán)隊(duì)和mucke團(tuán)隊(duì)通過轉(zhuǎn)基因小鼠獲得了發(fā)現(xiàn)。該分子可能通過兩個(gè)不同的路徑導(dǎo)致阿爾茨海默氏病，一種依賴淀粉體，一種則不涉及淀粉體。

　　不止阿爾茨海默氏病

　　“線粒體損傷假說為apoe4為何會(huì)做‘壞事’提供了相當(dāng)有邏輯和保守的解釋?！眒ucke說，“不只在阿爾茨海默氏病的背景下，也可能在其他疾病背景下。”有證據(jù)證明它或許也是帕金森氏病和癲癇癥的風(fēng)險(xiǎn)因素。它也可能涉及腦損傷后不良結(jié)果產(chǎn)出風(fēng)險(xiǎn)的增加，以及未經(jīng)處理的艾滋病病毒感染的更快蔓延。目前，已有15家生物技術(shù)公司打算與格萊斯頓合作，開發(fā)此類和相似藥物。

　　盡管無法獲得經(jīng)費(fèi)，roses從未放棄對(duì)apoe的研究。但就在他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了apoe和阿爾茨海默氏病間的聯(lián)系后，他對(duì)無休止的經(jīng)費(fèi)斗爭(zhēng)感到疲倦。于是，他離開學(xué)術(shù)界，進(jìn)入產(chǎn)業(yè)界。在2008年重回杜克大學(xué)前，他在企業(yè)中度過了10年，繼續(xù)研究apoe。

　　2009年，他的團(tuán)隊(duì)描述了tomm40基因中的一種非編碼dna的延伸，tomm40在染色體19中位于apoe旁邊。這種dna延伸（簡(jiǎn)寫為523）在長度方面有變化。523的長度能決定tomm40和apoe的表達(dá)程度。

　　roses表示，該發(fā)現(xiàn)是重要的，因?yàn)楸籺omm40編碼的蛋白質(zhì)（tom40）對(duì)線粒體健康至關(guān)重要。tom40能在線粒體膜外部形成一個(gè)通道，用于輸入蛋白質(zhì)。離開這些蛋白質(zhì)，線粒體就不能劃分?！斑@是一個(gè)重要影響?！眗oses說，“但在阿爾茨海默氏病領(lǐng)域并不著名?！?/p>

　　roses接著建議523應(yīng)該被用于開發(fā)相關(guān)療法，及改善阿爾茨海默氏病風(fēng)險(xiǎn)試驗(yàn)。如果活得足夠長，大部分人都會(huì)患阿爾茨海默氏病，但僅有大約25%的人攜帶apoe4等位基因。結(jié)果是，apoe4預(yù)斷測(cè)試將只得出部分信息。但roses表示，apoe和tomm40基因分型將能提供廣泛人群的信息。

　　其他實(shí)驗(yàn)室也發(fā)現(xiàn)證據(jù)支持roses的假設(shè)，但有人嘗試復(fù)制其有關(guān)tomm40的發(fā)現(xiàn)遭遇了失敗。2012年，現(xiàn)就職于英國倫敦大學(xué)學(xué)院的hardy和同事rita guerreiro撰寫了一篇評(píng)論，指出tomm40不會(huì)獨(dú)立地影響阿爾茨海默氏病的患病風(fēng)險(xiǎn)。

　　但roses對(duì)自己的假設(shè)并未動(dòng)搖，他希望能很快得到更多臨床數(shù)據(jù)支持他的發(fā)現(xiàn)。未來幾年產(chǎn)生的成果將能讓研究人員重估其對(duì)癡呆癥的理解。“該領(lǐng)域正在承認(rèn)當(dāng)前方法的局限性，我們需要尋找新方向?！眐hachaturian說。

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