編者按：

越來越多的研究顯示出腸道菌群對宿主健康的重要性。同時(shí)，也有越來越多人開始研究改善、調(diào)控菌群的方法，從糞菌移植（FMT）、多菌株藥物到益生元、飲食干預(yù)。那么究竟哪種方法最具有治療前景呢？

今天，我們特別編譯了發(fā)表在 Science 雜志上關(guān)于菌群調(diào)節(jié)的觀點(diǎn)文章。希望本文能夠?yàn)橄嚓P(guān)的產(chǎn)業(yè)人士和讀者帶來一些幫助和啟發(fā)。

如何調(diào)控腸道菌群

人體內(nèi)有數(shù)以萬億計(jì)的微生物，它們對調(diào)節(jié)宿主功能具有深遠(yuǎn)影響。這些微生物存在于胃腸道中，并且已被證實(shí)能夠影響身體不同系統(tǒng)的正常生理活動(dòng)[1]。腸道及其他部位微妙的微生物穩(wěn)態(tài)的打破與許多疾病有關(guān)，包括神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病、胃腸道疾病，甚至癌癥[2]。

據(jù)報(bào)道，調(diào)節(jié)這些微生物以改善整體健康和治療疾病的研究被高度關(guān)注， 并且最近已經(jīng)取得了巨大進(jìn)展。

調(diào)節(jié)腸道微生物的策略包括糞菌移植（FMT），即將糞便從一個(gè)個(gè)體轉(zhuǎn)移到另一個(gè)個(gè)體以達(dá)到預(yù)期的生理效果。與其他腸道菌群調(diào)節(jié)策略相比，糞菌移植在多種疾病的治療上表現(xiàn)出了可觀的發(fā)展前景，盡管其他方法仍存在迭代和優(yōu)化的機(jī)會(huì)。

幾個(gè)世紀(jì)前，古希臘醫(yī)生 Hippocrates 就曾提出胃腸道紊亂會(huì)導(dǎo)致全身性疾病的觀點(diǎn)。調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)的策略已經(jīng)貫穿了幾個(gè)世紀(jì)，關(guān)于糞菌移植的記載最早可以追溯到公元前 4 世紀(jì)的中國——利用糞便制劑治療胃腸道功能紊亂[3]。

在動(dòng)物界也觀察到類似的情況，食糞癖（攝入糞便物質(zhì)）很普遍，這可能會(huì)增加腸道微生物多樣性，并增強(qiáng)宿主的消化功能和其他生理過程。

然而，第一個(gè)成功的糞菌移植臨床應(yīng)用直到 1958 年才被報(bào)道，源于健康的捐贈(zèng)者的糞菌被移植用于治療艱難梭菌感染導(dǎo)致的假膜性小腸結(jié)腸炎[4]。

自此，許多臨床試驗(yàn)陸續(xù)展開，使用 FMT 和其他腸道菌群調(diào)節(jié)策略來治療腸道（如艱難梭菌感染 CDI 和炎癥性腸病 IBD）以及其他全身性疾病（包括代謝綜合征、自閉癥、多發(fā)性硬化癥、帕金森氏癥，甚至癌癥）[2]。

到目前為止，針對腸道微生物的調(diào)節(jié)策略主要涉及到兩種思路：通過糞菌移植轉(zhuǎn)移整個(gè)微生物群落，或者移植單個(gè)微生物分類單元。

不論如何，隨著對全身微生物功能和生理作用越來越深入的認(rèn)識(shí)，越來越多的方法正在被開發(fā)。這些不斷迭代的方法超越了利用下一代測序?qū)ξ⑸锷尺M(jìn)行分類學(xué)表征的工作，它們結(jié)合了對腸道微生物功能性特征的探究（通過代謝組分析和臨床前研究模型），以調(diào)控預(yù)期的生理反應(yīng)。

因此，當(dāng)前產(chǎn)生了一系列治療策略，從多菌株制劑到益生元、益生菌和微生物代謝物干預(yù)。然而，要對腸道菌群進(jìn)行真正的“精準(zhǔn)”調(diào)節(jié)，還需要更深入的研究。

精準(zhǔn)調(diào)節(jié)

在考慮調(diào)節(jié)腸道菌群的策略時(shí)，必須考慮治療人群的適應(yīng)癥。

腸道失調(diào)，是一種共生微生物群落組成不平衡現(xiàn)象，它與多種疾病狀態(tài)存在關(guān)聯(lián)，這體現(xiàn)了 FMT 和其他腸道微生物群落調(diào)節(jié)策略的價(jià)值[5]。

這種關(guān)聯(lián)被研究數(shù)據(jù)不斷證實(shí)：過去幾十年里由于廣泛地抗生素的使用，傳染性疾病發(fā)生率有所降低，但與此同時(shí)，過敏和自身免疫性疾病卻在不斷增長，而這至少在一定程度上可能是由于腸道菌群被破壞所導(dǎo)致的[6]。

值得注意的是，一些通過調(diào)節(jié)腸道菌群進(jìn)行治療的疾病具有明顯的生態(tài)失調(diào)現(xiàn)象（如 CDI），而其他一些疾病也出現(xiàn)了一定程度的腸道菌群失衡，這意味著我們應(yīng)該慎重選擇腸道菌群的調(diào)節(jié)策略。

在考慮調(diào)節(jié)腸道菌群時(shí)，還應(yīng)考慮許多其他因素，包括腸道菌群的調(diào)節(jié)方法、制備方案、腸道菌群移植后目標(biāo)生理效應(yīng)的測定方法以及搭配的飲食計(jì)劃[7]。一般來說，這類方法旨在恢復(fù)更健康的腸道菌群——盡管“健康”腸道微生物群落的定義尚不明確。不論如何，數(shù)據(jù)表明，具有豐富功能的多樣化微生物群落與更好的整體健康2和幾種疾病狀態(tài)下更好的治療效果相關(guān)[8,9]。

圖.改變腸道微生物的策略| 糞菌移植（FMT）涉及到將捐贈(zèng)者的腸道菌群轉(zhuǎn)移到另一個(gè)個(gè)體；多菌株制劑（用于改善宿主微生物群落的菌株組成）不斷發(fā)展；飲食、益生元以及微生物代謝物質(zhì)都會(huì)影響微生物群落

糞菌移植

FMT 迄今為止最成功的應(yīng)用是治療頑固性 CDI，F(xiàn)MT 治療已被證明是治療該疾病相對安全和高效的方法2。即便如此，恰當(dāng)?shù)闹委熤改虾图S便捐贈(zèng)者篩選是保證該方法安全性的關(guān)鍵，這其中包括與腸道菌群紊亂相關(guān)的傳染病和疾病篩查，以及使用抗生素和質(zhì)子泵抑制劑等可能影響腸道微生物的藥物[10]。

值得注意的是，這種治療指南不是一成不變的，它們會(huì)根據(jù)正在進(jìn)行的試驗(yàn)中獲得的見解不斷更新，提出新的建議，以擴(kuò)展對捐助者的篩查和檢測。

例如，現(xiàn)在建議對捐助者進(jìn)行耐藥微生物和嚴(yán)重急性呼吸綜合征 2 型冠狀病毒（SARS-CoV-2）的篩查。在此之前，有報(bào)道稱，一些患有 CDI 病人在進(jìn)行糞菌移植后出現(xiàn)了全身性抗生素耐藥細(xì)菌感染[11]，并具有感染 SARS-CoV-2 的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

糞菌移植對其他多種疾病的作用也正在探究中，但是其中大多數(shù)研究在評估終點(diǎn)和結(jié)果中都表現(xiàn)出較弱的腸道失調(diào)和較大的異質(zhì)性。不論如何，F(xiàn)MT 依然在某些試驗(yàn)中產(chǎn)生了明確證據(jù)，可支持其可行性，包括 IBD、造血干細(xì)胞移植和自閉癥譜系障礙[5]。

導(dǎo)致糞菌移植無效的原因可能是由于真正的陰性結(jié)果，也有可能是其它許多混雜因素造成的：① 與腸道微生物無關(guān)但會(huì)導(dǎo)致疾病發(fā)生發(fā)展的特征；② 試驗(yàn)設(shè)計(jì)和結(jié)果測量的可變性；③ FMT 供體可能存在影響療效的內(nèi)在因素（如移植菌群的組成和功能性）;然而，這種“捐贈(zèng)效應(yīng)”對于存在較為嚴(yán)重生態(tài)失調(diào)的適應(yīng)癥，如在 CDI 病人甚至 IBD 患者中，可能不那么顯著[12]。

另外，F(xiàn)MT 的最佳劑量和給藥途徑也尚不成熟，這與所針對的疾病有關(guān)。我們迫切需要進(jìn)一步的研究來驗(yàn)證 FMT 在不同適應(yīng)癥中是否能成功，并制定使用 FMT 的最佳策略。

FMT 的一個(gè)特性是其他調(diào)節(jié)腸道菌群策略所不具備的，那就是可以操縱微生物的多樣性（不僅包括細(xì)菌，還包括病毒、真菌和古菌）。這提供了潛在的功能冗余，對宿主生理具有有利影響。

在嚴(yán)重的失調(diào)狀態(tài)下，相對于僅具有低復(fù)雜性的多菌株制劑（無法移植并且可能不足以重建一個(gè)健康的腸道菌群群落）而言，這種多樣性代表了一種潛在的優(yōu)勢。

然而，F(xiàn)MT 具有這種高度多樣性和復(fù)雜性也是一個(gè)限制，它限制了重現(xiàn)性和可擴(kuò)展性。

其他改善菌群的策略

目前人們都還在共同努力，開發(fā)可靠并可實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)管理的多菌株制劑，以更好地調(diào)節(jié)腸道微生物群，解決胃腸道和系統(tǒng)性疾病，提供具有比 FMT 更具擴(kuò)展性的方案。這也包括商業(yè)益生菌產(chǎn)品，一種被認(rèn)為對健康有益的活體微生物制劑。

然而，有許多臨床試驗(yàn)研究了這類對制劑疾病的影響，結(jié)果參差不齊，而且到目前為止，這些商業(yè)化的配方還沒有被主要監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)用作藥物，如美國食品和藥物管理局（U.S. Food and Drug administration）13。

但是，基于從人類隊(duì)列測序數(shù)據(jù)和臨床前研究模型的中獲得的結(jié)論觀點(diǎn)，新一代活體生物藥（具有明確臨床效果的、作為治療藥物的活體微生物）正在開發(fā)中，其中許多正處于臨床試驗(yàn)階段。

這些下一代活體生物藥的第一波浪潮主要集中物種的鑒定上，即根據(jù)在人類隊(duì)列研究和臨床前模型中對腸道微生物物種的分析得出的見解，將單個(gè)或多個(gè)菌株混合制成制劑。這方面的一個(gè)例子是癌癥免疫治療：臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，通過給予多菌株制劑來調(diào)節(jié)腸道菌群[7]。

這些配方從簡單的單菌株制劑到復(fù)雜的多菌株制劑（包括 50 株或更多菌株）。

然而，人們越來越認(rèn)識(shí)到，關(guān)注這些微生物功能方面可能比簡單地關(guān)注分類學(xué)更重要，而且目前正在開發(fā)具有廣泛功能屬性的轉(zhuǎn)基因生物[13]。

雖然總體上這些制劑耐受性良好，但安全性仍需考慮，因?yàn)橛袌?bào)道稱，使用市場上售賣的益生菌制劑調(diào)節(jié)危重病人的腸道菌群，發(fā)生了從腸道移位進(jìn)入血液的細(xì)菌性移位現(xiàn)象[14]。

在腸道菌群調(diào)節(jié)中另一個(gè)需要考慮的因素是飲食和益生元的作用，因?yàn)樗鼈兛梢陨羁逃绊懍F(xiàn)有的腸道共生微生物以及用于治療而移植的微生物。對于具有相對微妙的腸道生態(tài)失調(diào)的個(gè)體而言，這些方法最終都有可能成為一種獨(dú)立的干預(yù)方案。

短期研究表明，飲食的巨大改變能夠?qū)δc道微生物和相關(guān)生理學(xué)在短期內(nèi)產(chǎn)生顯著影響[15]。然而，如果事先設(shè)定的飲食調(diào)整沒有持續(xù)下去，菌群會(huì)恢復(fù)到干預(yù)前的狀態(tài)。

盡管如此，許多飲食干預(yù)研究目前正在進(jìn)行中[7]，從相對簡單的干預(yù)——每天在現(xiàn)有的飲食中增加一杯罐裝豆類（NCT02843425），到更為復(fù)雜（或更長期）的飲食干預(yù)——為參與者準(zhǔn)備飯菜并運(yùn)送到他們手中（NCT03950635）。

即使受試者接受了其他腸道菌群調(diào)節(jié)方案（如 FMT 或生物療法），這些飲食干預(yù)依然具有潛在價(jià)值，因?yàn)樗鼈兛赡軙?huì)幫助所移植的腸道微生物發(fā)揮最大效用，雖然我們尚不清楚在這類情況下什么才是最佳的飲食干預(yù)。

益生元補(bǔ)劑（如抗性淀粉、多酚和多不飽和脂肪酸）的使用也在研究階段，因?yàn)檫@些物質(zhì)可能能夠?yàn)橛幸娴墓采ɑ蛞浦驳模┪⑸锾峁┳罴言稀?/p>

盡管“精準(zhǔn)”調(diào)節(jié)腸道微生物的最佳方式仍處于研究階段，但是毋容置疑的是，腸道微生物的調(diào)節(jié)將會(huì)更廣泛地用于整體健康改善和疾病輔助治療。

盡管理想的通用方法也可能會(huì)實(shí)現(xiàn)，但是這種精準(zhǔn)策略仍然需要個(gè)性化的方法，通過整合如糞菌移植、活體微生物制劑、飲食計(jì)劃、益生元等策略協(xié)作實(shí)現(xiàn)。

通過進(jìn)一步的研究以及相關(guān)人士的共同努力，與疾病狀態(tài)有關(guān)的腸道菌群失調(diào)的真正的含義可以被更好的理解，以及什么是促進(jìn)整體健康的最佳腸道菌群將會(huì)被更好地明確出來，這將對公共健康產(chǎn)生廣泛的積極作用。

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原文鏈接：

https://science.sciencemag.org/content/369/6509/1302.summary

作者｜Jennifer A. Wargo

編譯｜張硯寧

審校｜617

編輯｜晴晴大人返回搜狐，查看更多