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發(fā)現(xiàn)改善肥胖誘導(dǎo)的胰島素抵抗的先導(dǎo)化合物

來(lái)源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2025年05月22日 00:37

sn-1,2-二?；视?sn-1,2-DAG)介導(dǎo)的蛋白激酶Cε (PKCε)激活是導(dǎo)致肥胖相關(guān)脂代謝紊亂的關(guān)鍵途徑，該紊亂可誘導(dǎo)肝臟胰島素抵抗和2型糖尿病。以前沒有小分子通過這一途徑改善這些疾病的報(bào)道。

2022年12月15日，中國(guó)藥科大學(xué)李萍、楊華及鄭祖國(guó)共同通訊在Cell Metabolism（IF=31）在線發(fā)表題為“Discovery of a potent allosteric activator of DGKQ that ameliorates obesity-induced insulin resistance via the sn-1,2-DAG-PKCε signaling axis”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)了一種有效的DGKQ變構(gòu)激活劑，通過sn-1,2-DAG-PKCε 信號(hào)軸改善肥胖誘導(dǎo)的胰島素抵抗。

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圖片來(lái)源：Cell Metabolism

嚙齒動(dòng)物和人類的數(shù)據(jù)都表明，肝臟的sn-1,2-二?；视?sn-1,2-DAG)作為第二信使直接過度激活蛋白激酶Cε (PKCε)，這是肥胖相關(guān)的脂代謝障礙最重要的物質(zhì)基礎(chǔ)之一，導(dǎo)致肝臟胰島素抵抗和2型糖尿病。DAG在肝臟中的積累主要是由于脂肪酸傳遞/吸收速率與脂肪酸線粒體氧化速率以及DAG轉(zhuǎn)化為TAG的速率之間的不平衡。在肝臟DAG含量增加中，sn-1,2-DAG是唯一能直接激活肝臟PKCε的立體異構(gòu)體。激活的肝臟PKCε被轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜上，胰島素受體激酶(IRK)上關(guān)鍵蘇氨酸殘基T1160的磷酸化使IRK的激活環(huán)不穩(wěn)定，從而降低胰島素依賴的PI3K活性。這種失活導(dǎo)致蛋白酶1 (PDK1)依賴的AKT活性降低，并通過調(diào)節(jié)糖原合成酶(GS)激酶3 (GSK3)及其底物GS抑制肝糖原合成。此外，AKT的失活抑制磷酸化，促進(jìn)FOXO1的核轉(zhuǎn)位，從而增加下游靶基因的表達(dá)，包括丙酮酸羧化酶(PC)、磷酸烯醇丙酮酸羧化激酶(PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)，促進(jìn)糖異生。因此，抑制sn-1,2DAG-PKCε信號(hào)軸是治療代謝性疾病的一種有前途的策略。

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圖片來(lái)源：Cell Metabolism

在這里，該研究篩選并鑒定了植物化學(xué)物質(zhì)白術(shù)內(nèi)酯II (AT II)，它可以降低肝臟sn-1,2-DAG水平，抑制PKCε 活性，并改善肥胖誘導(dǎo)的高脂血癥、肝骨增生和胰島素抵抗。此外，利用ABPP策略，二?；视图っ讣易宄蓡TDGKQ被確定為AT II的直接靶點(diǎn)。AT II可能作用于DGKQ的CRD和PH結(jié)構(gòu)域的一個(gè)新的藥物結(jié)合袋，從而變構(gòu)調(diào)節(jié)其激酶活性。此外，AT II還通過激活脂肪組織中的DGKQ-AMPK-PGC1a-UCP-1信號(hào)來(lái)增加體重減輕。這些研究結(jié)果表明，AT II是一種很有前途的改善肥胖誘導(dǎo)的胰島素抵抗的先導(dǎo)化合物。

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關(guān)鍵詞:

胰島素抵抗,二?；视?蛋白激酶,DGKQ,PKC,DAG,肥胖,肝臟

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