首頁資訊 Cell Metabolism：邵志敏/江一舟團隊綜述癌癥代謝治療現(xiàn)狀及未來方向

Cell Metabolism：邵志敏/江一舟團隊綜述癌癥代謝治療現(xiàn)狀及未來方向

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2025年05月18日 00:45

上世紀初，Otto Warburg教授發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞即使在氧氣充足的條件下也傾向于通過糖酵解將葡萄糖代謝為乳酸，這一發(fā)現(xiàn)被稱為Warburg效應(yīng)，就此拉開了腫瘤代謝研究的序幕。

近年來，靶向核苷酸代謝的藥物已經(jīng)成為腫瘤臨床治療的重要組成部分。然而與飛速發(fā)展的靶向基因組和腫瘤微環(huán)境的治療相比，靶向其它代謝通路的療法相對處于初級階段。隨著腫瘤代謝重編程研究的不斷深入，是什么因素限制了腫瘤代謝療法的進展以及如何探索更好的靶向腫瘤代謝的治療策略，是亟待解決的問題。

2023年8月8日，復(fù)旦大學附屬腫瘤醫(yī)院邵志敏/江一舟團隊受邀在 Cell Metabolism 期刊發(fā)表了題為：Emerging Therapies in Cancer Metabolism 的近萬字長文綜述，概述了腫瘤的代謝治療靶點，全面總結(jié)了代謝療法目前的臨床試驗現(xiàn)狀。通過分析目前制約腫瘤代謝療法療效的因素，從臨床角度提出了未來靶向腫瘤代謝的探索方向。

腫瘤代謝治療靶點匯總

目前腫瘤代謝靶點主要可分為三個方面：靶向腫瘤細胞、靶向腫瘤微環(huán)境以及調(diào)節(jié)全身代謝。靶向腫瘤細胞的代謝脆弱性靶點的研究最多，主要涉及核苷酸合成、能量代謝、氧化還原代謝等代謝通路。其中，靶向核苷酸合成的藥物最為成熟，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于多種腫瘤的臨床治療。能量代謝和氧化還原代謝是近年研究的熱點，多個關(guān)鍵代謝酶如突變型IDH、GPX4、NAMPT等的抑制劑表現(xiàn)出良好的抗腫瘤效果。通過靶向調(diào)節(jié)微環(huán)境細胞的代謝也可以有效促進抗腫瘤免疫，影響腫瘤的增殖轉(zhuǎn)移。調(diào)節(jié)全身代謝則可通過重塑腫瘤局部微生態(tài)影響腫瘤進展。

代謝增敏腫瘤標準治療

靶向代謝也是增敏現(xiàn)有標準治療的重要手段。靶向腫瘤細胞代謝可拮抗標準治療誘發(fā)的代謝適應(yīng)，進而增敏標準治療。例如標準治療可誘導(dǎo)細胞膜流動性改變，減少藥物攝取，降低治療敏感性，而靶向脂質(zhì)代謝可逆轉(zhuǎn)這一代謝適應(yīng)性改變。靶向腫瘤微環(huán)境細胞的代謝會改變微環(huán)境中的營養(yǎng)物質(zhì)和細胞因子等成分，從而影響腫瘤細胞的藥物敏感性。飲食干預(yù)等靶向全身代謝的手段也在臨床前模型中展現(xiàn)出增敏化療、放療、免疫治療等的療效。因此，代謝療法與標準治療的聯(lián)合具有潛在臨床應(yīng)用價值。

腫瘤代謝臨床研究現(xiàn)狀

靶向核苷酸代謝的治療開始最早、發(fā)展最成熟，每年約有400項相關(guān)臨床研究登記。但值得注意的是，靶向核苷酸代謝多與其它療法聯(lián)合應(yīng)用。本世紀起，研究非核苷酸代謝藥物的臨床試驗顯著增加，以靶向電子傳遞鏈復(fù)合體、IDO1、突變型IDH1的藥物為主。飲食干預(yù)的臨床試驗相對較少，且設(shè)計相對粗放，難以精細化管理?？傮w來看，除核苷酸代謝藥物、天冬酰胺酶和IDH抑制劑以外，其他靶向代謝的治療多處于起步階段，并未達到理想的治療效果。

限制代謝療效因素解析

分析前述療效不佳的臨床試驗，限制腫瘤代謝療法療效的因素主要有以下幾個：

1）不良反應(yīng)：代謝過程在腫瘤細胞和正常細胞中大多共通，靶向腫瘤細胞的同時也會對正常細胞產(chǎn)生干擾。代謝藥物通常具有狹窄的治療窗口，同時可能導(dǎo)致顯著的毒性作用。

2）腫瘤細胞與微環(huán)境的互作：靶向腫瘤的代謝療法同樣可能對微環(huán)境細胞產(chǎn)生影響，損害免疫細胞功能，抑制抗腫瘤免疫。未來代謝療法的優(yōu)化應(yīng)考慮其與抗腫瘤免疫的協(xié)同作用。

3）代謝異質(zhì)性：不同的腫瘤組織學類型、患者間以及腫瘤內(nèi)部都存在代謝異質(zhì)性。單一的代謝療法可能只對某一代謝亞型有效，篩選不同患者適合的代謝治療策略是重要探索方向。

4）代謝適應(yīng)性：腫瘤細胞在某種代謝受限時可能通過代謝重編程進行代償，影響代謝治療的療效，需要及時追蹤腫瘤代謝變化并轉(zhuǎn)換治療策略。

代謝療法未來方向探討

提高代謝治療療效的方法主要包括三個層面：更全面地鑒定重要的代謝靶點，更精準地追蹤腫瘤代謝重編程和更個性化地開展代謝治療。整合多組學分析將腫瘤的代謝改變與腫瘤的遺傳特征聯(lián)系，有助于鑒定發(fā)揮關(guān)鍵作用的代謝靶點。單細胞測序和空間組學也為精準識別腫瘤微環(huán)境的代謝重編程靶點提供了可能性。對腫瘤代謝的動態(tài)跟蹤可以及時識別腫瘤的代謝適應(yīng)性改變，快速血漿代謝組學檢測及體內(nèi)代謝通量可視化是未來可能的應(yīng)用模式?？紤]到腫瘤的代謝異質(zhì)性，精準化和個性化也是代謝治療的重要發(fā)展方向。建立不同代謝類型腫瘤的針對性治療策略，根據(jù)腫瘤的代謝適應(yīng)情況動態(tài)調(diào)整，同時結(jié)合有效的聯(lián)合治療策略，可能是未來腫瘤代謝療法的前進方向。

復(fù)旦大學附屬腫瘤醫(yī)院邵志敏教授和江一舟教授為本文共同通訊作者，復(fù)旦大學附屬腫瘤醫(yī)院肖毅博士為第一作者。上海市第一人民醫(yī)院王義平研究員、復(fù)旦大學附屬腫瘤醫(yī)院余天劍博士、徐穎博士和丁瑞博士為該工作提供了重要幫助。

近年來，邵志敏/江一舟團隊深耕乳腺癌代謝領(lǐng)域，從臨床問題出發(fā)開展代謝轉(zhuǎn)化研究，取得了豐碩的研究成果。針對團隊前期提出的三陰性乳腺癌“復(fù)旦分型”中療效不佳的亞型，團隊從代謝角度提出了治療新策略，不斷豐富和優(yōu)化“復(fù)旦分型”。代謝系列研究成果連續(xù)發(fā)表于 Cell Metabolism（2021、2022、2023）、Cell Research、Nature Communications、Cancer Research 等期刊。

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00265-6

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