乳腺癌作為全球女性發(fā)病率最高的惡性疾病，其基于分子分型“分類而治”的精準(zhǔn)治療理念極大改善了患者的生存，也推動(dòng)臨床不斷探索更有潛力的預(yù)后評(píng)估指標(biāo)，從而尋求更優(yōu)的個(gè)體化治療策略。

近日，高博醫(yī)療集團(tuán)上海阿特蒙醫(yī)院腫瘤科李文格醫(yī)生聚焦花生四烯酸（AA）代謝通路在乳腺癌中的預(yù)后價(jià)值，開(kāi)展的一項(xiàng)生物信息學(xué)（以下簡(jiǎn)稱生信）研究“The prognostic value of arachidonic acid metabolism in breast cancer by integrated bioinformatics”發(fā)表于國(guó)際期刊Lipids in Health and Disease。為此，【博醫(yī)薈】特別專訪李文格醫(yī)生，請(qǐng)她解讀研究背景與研究成果，闡明臨床意義，并分享開(kāi)展生信研究過(guò)程中的心得體會(huì)。

【研究者說(shuō)】

AA代謝參與腫瘤細(xì)胞增殖與凋亡抗腫瘤探索前景可待

Q1：首先請(qǐng)您介紹一下，AA主要的代謝途徑有哪些？在腫瘤治療領(lǐng)域，AA及其代謝產(chǎn)物、以及AA代謝途徑的COX抑制劑等，分別有哪些抗腫瘤治療的潛力與價(jià)值？

李文格醫(yī)生：AA是一種多不飽和脂肪酸，廣泛存在于哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜中，炎癥刺激AA代謝并釋放其代謝產(chǎn)物，導(dǎo)致發(fā)熱、疼痛、血管擴(kuò)張、通透性升高及白細(xì)胞滲出等炎癥反應(yīng)。

AA可以通過(guò)細(xì)胞色素P450、脂氧合酶和環(huán)氧合酶（COX）3種途徑代謝為羥基二十碳五烯酸、環(huán)氧二十碳三烯酸、前列腺素和其他活性代謝物。先前基于腫瘤細(xì)胞系的研究表明，AA及其代謝產(chǎn)物通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞致癌、進(jìn)展和分化過(guò)程，包括細(xì)胞增殖、趨化、有絲分裂、遷移和凋亡，促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。因此，AA代謝途徑的抑制劑，特別是COX抑制劑，作為有前途的抗腫瘤藥物受到了極大的關(guān)注。

同時(shí)，近年有文獻(xiàn)報(bào)道T細(xì)胞衍生的γ干擾素（IFNγ）與AA結(jié)合后，可誘導(dǎo)免疫原性腫瘤細(xì)胞鐵死亡（一種新型細(xì)胞程序性死亡方式），這提示AA不僅僅是過(guò)去認(rèn)為的促癌因素?；诖耍覀儜?yīng)用了生信方法對(duì)AA在乳腺癌分子圖譜中的作用進(jìn)行了深入探究。

乳腺癌高水平AA代謝與良好預(yù)后相關(guān)AA現(xiàn)有抗腫瘤機(jī)制或需重新審視

Q2：在這項(xiàng)生信研究中，您選擇了癌癥基因組圖譜（TCGA）、國(guó)際乳腺癌分子分類學(xué)聯(lián)盟（METABRIC）和基因表達(dá)綜合數(shù)據(jù)庫(kù)（GEO）作為研究的原始數(shù)據(jù)來(lái)源，主要出于哪些考量？基于研究結(jié)果，AA代謝在乳腺癌的預(yù)后評(píng)估、腫瘤微環(huán)境的免疫反應(yīng)等方面有怎樣的作用？為乳腺癌的治療帶來(lái)哪些啟示？

李文格醫(yī)生：TCGA和METABRIC是目前乳腺癌領(lǐng)域分子測(cè)序數(shù)據(jù)和臨床隨訪數(shù)據(jù)相對(duì)非常完善的兩個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，為了使我們的生信分析獲得可靠的、并且在國(guó)際上能夠被認(rèn)可的數(shù)據(jù)，我們選擇這兩個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)來(lái)分析、研究和驗(yàn)證AA代謝在乳腺癌中的作用。

此外，近年來(lái)單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)得到了蓬勃發(fā)展，這項(xiàng)新技術(shù)使得我們對(duì)生物樣品的測(cè)序不再局限于過(guò)去的組織水平，而是能夠更加深入到細(xì)胞水平，因此我們?cè)谶@項(xiàng)生信研究中也將單細(xì)胞測(cè)序數(shù)據(jù)納入分析。GEO數(shù)據(jù)庫(kù)囊括了當(dāng)前國(guó)際上大多數(shù)已發(fā)表sci論文中的原始測(cè)序數(shù)據(jù)，因此我們從中選擇了其中一個(gè)乳腺癌單細(xì)胞測(cè)序數(shù)據(jù)庫(kù)——GSE176078數(shù)據(jù)集進(jìn)行研究。

傳統(tǒng)研究認(rèn)為炎癥介質(zhì)主要由AA代謝產(chǎn)生，并在炎癥中發(fā)揮重要作用，而長(zhǎng)期慢性的炎性微環(huán)境是癌癥的危險(xiǎn)因素。然而，腫瘤微環(huán)境是處于免疫抑制狀態(tài)下的炎性微環(huán)境，我們通過(guò)對(duì)三個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)的綜合分析發(fā)現(xiàn)AA代謝水平與乳腺癌患者的預(yù)后呈正相關(guān)，這表明AA可能在其中促進(jìn)了機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫殺傷功能，即AA代謝對(duì)于乳腺癌而言是一個(gè)抑癌因素。

同時(shí)，我們還發(fā)現(xiàn)乳腺癌中的AA代謝水平和CD8+ T細(xì)胞和活化的NK細(xì)胞水平呈正相關(guān)。綜合這些結(jié)果以及相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，我們認(rèn)為在乳腺癌中，AA代謝可能協(xié)同免疫細(xì)胞來(lái)發(fā)揮抗腫瘤效果。因此，我們應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎審查COX抑制劑在癌癥治療中的作用，不能像過(guò)去那樣樂(lè)觀的將其作為腫瘤抑制劑來(lái)使用。

生信研究兼具更優(yōu)時(shí)間與經(jīng)濟(jì)成本研究者“入門”階段至關(guān)重要

Q3：與傳統(tǒng)的臨床試驗(yàn)相比，您認(rèn)為生信研究有哪些差異化優(yōu)勢(shì)與特點(diǎn)？又有哪些值得注意的要點(diǎn)與難點(diǎn)？可否分享一下您的研究經(jīng)驗(yàn)與心得體會(huì)？

李文格醫(yī)生：與傳統(tǒng)的臨床試驗(yàn)不同，研究人員在學(xué)會(huì)相關(guān)的算法理論和實(shí)施方法后，就可以通過(guò)生信方法，應(yīng)用已經(jīng)發(fā)布的測(cè)序數(shù)據(jù)直接進(jìn)行分析。而以往的傳統(tǒng)試驗(yàn)往往前期準(zhǔn)備漫長(zhǎng)，且結(jié)果無(wú)法預(yù)知，相比之下生信研究的進(jìn)展相對(duì)更快，也更節(jié)約經(jīng)濟(jì)成本。此外，在數(shù)據(jù)和算法確定的情況下，生信研究能夠有更高的穩(wěn)定性和可重復(fù)性。

值得注意的是，由于生信的發(fā)展時(shí)間尚短，缺少系統(tǒng)的教材和分析方案，并且目前大部分較新的算法尚沒(méi)有成熟的、商品化的應(yīng)用軟件，因此學(xué)習(xí)成本較高，需要研究者通過(guò)查找文獻(xiàn)、資料等方法來(lái)學(xué)習(xí)算法原理和代碼應(yīng)用。

同時(shí)，除了直接采用其他學(xué)者已發(fā)表的測(cè)序數(shù)據(jù)外，很多情況下我們還需要結(jié)合研究的課題，按需對(duì)生物樣品進(jìn)行干預(yù)后，再次測(cè)序以進(jìn)行分析，這可能就需要更高的成本。

預(yù)后價(jià)值有待基礎(chǔ)研究驗(yàn)證

乳腺癌個(gè)體化治療靶標(biāo)探索任重道遠(yuǎn)

Q4：這項(xiàng)研究通過(guò)生信方法從腫瘤微環(huán)境的整體角度初步評(píng)估了AA代謝在乳腺癌中的作用，展望未來(lái)，為了進(jìn)一步在AA代謝中尋求乳腺癌個(gè)體化預(yù)防或治療的潛在藥物靶標(biāo)，您認(rèn)為有哪些值得進(jìn)一步開(kāi)展的研究類型與方向？

李文格醫(yī)生：這項(xiàng)研究只是通過(guò)生信分析初步探索了AA代謝與乳腺癌預(yù)后之間的關(guān)系，接下來(lái)開(kāi)展進(jìn)一步的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究是很必要的。

AA代謝包括多種形式的下游代謝通路，因此也包含了多個(gè)中間和最終代謝物。研究顯示有多個(gè)下游代謝通路中的基因與乳腺癌預(yù)后呈顯著的正相關(guān)，因此我們需要對(duì)代謝物進(jìn)行進(jìn)一步篩選，一方面明確AA代謝在體內(nèi)及體外環(huán)境下的作用是否與生信分析的結(jié)論一致，起到了抑制乳腺癌的作用，另一方面探究AA代謝途徑中的哪一個(gè)或哪一組代謝產(chǎn)物在此過(guò)程中發(fā)揮了主要作用，從而更好地為乳腺癌個(gè)體化預(yù)防或治療尋求潛在的靶標(biāo)。

【研究簡(jiǎn)介】

研究背景

先前基于腫瘤細(xì)胞系的研究表明，AA及其代謝物可促進(jìn)癌癥發(fā)展。然而，最近基于腫瘤微環(huán)境的研究揭示了 AA 代謝的抗腫瘤作用。因此，有必要重新評(píng)估和闡明 AA 代謝對(duì)乳腺癌的影響。

研究方法

原始數(shù)據(jù)來(lái)自TCGA、METABRIC和GEO數(shù)據(jù)庫(kù)。應(yīng)用生信分析方法，評(píng)估每個(gè)樣品的AA代謝評(píng)分、差異表達(dá)基因（DEGs）的富集和免疫浸潤(rùn)。通過(guò) Cox 回歸和Lasso回歸以探索 AA 代謝預(yù)后特征，并建立了用于預(yù)測(cè)患者生存概率的AA代謝相關(guān)列線圖。

研究結(jié)果

AA代謝與TCGA-BRCA和METABRIC隊(duì)列的良好預(yù)后相關(guān)。DEGs富集表明高AA代謝組上調(diào)的DEGs在免疫相關(guān)通路中顯著富集。高AA代謝組有更多CD8+T細(xì)胞和活化的NK細(xì)胞浸潤(rùn)。研究還構(gòu)建了用于評(píng)估乳腺癌預(yù)后的 AA 代謝特征——SPINK8、KLRB1、APOD 和 PIGR。這四個(gè)基因中，KLRB1、APOD和PIGR與預(yù)后低風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，SPINK8與預(yù)后高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

研究結(jié)論

研究初步表明，高水平的AA代謝可能是乳腺癌預(yù)后良好的生物標(biāo)志物，為COX抑制劑在抗腫瘤治療中的不理想療效提供了可能的解釋。此外，該研究構(gòu)建了一種新的AA代謝預(yù)后特征，為乳腺癌預(yù)后評(píng)估提供了一種新的策略。

專家介紹

李文格

高博醫(yī)療集團(tuán)上海阿特蒙醫(yī)院

腫瘤科住院醫(yī)師

武漢大學(xué)腫瘤放射治療專業(yè)研究生，從事腫瘤綜合治療5年余，發(fā)表SCI兩篇，中文核心期刊2篇，參編《現(xiàn)代腫瘤診療新進(jìn)展》。

編輯 | yueli

審核 | 李文格

排版 | lupin

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