引言

在我們身體的每一個(gè)細(xì)胞和組織中，蛋白質(zhì)扮演著至關(guān)重要的角色。從調(diào)節(jié)新陳代謝、傳遞信號(hào)，到支持免疫功能，蛋白質(zhì)是生物學(xué)功能的核心執(zhí)行者。近年來(lái)，盡管基因組學(xué)已經(jīng)幫助研究人員解讀了人體健康與疾病的部分秘密，但基因不過(guò)是藍(lán)圖，真正執(zhí)行這些指令的是蛋白質(zhì)。為了更加全面地理解健康與疾病的復(fù)雜性，研究人員開始聚焦于蛋白質(zhì)組學(xué)研究。蛋白質(zhì)組學(xué)通過(guò)對(duì)血漿蛋白質(zhì)的深入分析，能夠直觀地揭示機(jī)體在面對(duì)不同環(huán)境和遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素時(shí)的反應(yīng)。11月22日Cell的研究報(bào)道“Atlas of the plasma proteome in health and disease in 53,026 adults”，通過(guò)繪制大規(guī)模的血漿蛋白質(zhì)圖譜，揭示了數(shù)千種蛋白質(zhì)與上千種疾病及健康特征之間的密切關(guān)系。這一突破不僅為人類健康管理提供了新思路，也為未來(lái)的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)指明了方向。

血漿蛋白質(zhì)圖譜：探索健康與疾病的新窗口

在當(dāng)今人口迅速增長(zhǎng)和老齡化加劇的背景下，維護(hù)全球健康、減少疾病負(fù)擔(dān)已成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)面臨的核心挑戰(zhàn)。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)（Precision Medicine）旨在通過(guò)早期預(yù)測(cè)、個(gè)性化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及個(gè)性化治療來(lái)應(yīng)對(duì)這些挑戰(zhàn)。雖然基因組學(xué)研究為理解人類疾病奠定了重要基礎(chǔ)，但基因僅僅是藍(lán)圖，真正執(zhí)行功能的是蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)組學(xué)（Proteomics）能夠直接反映體內(nèi)的生物過(guò)程和病理變化，因此在實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的目標(biāo)中扮演著不可替代的角色。

大規(guī)模蛋白質(zhì)組學(xué)研究的突破

復(fù)旦大學(xué)的科研團(tuán)隊(duì)開展了一項(xiàng)涵蓋53,026名成年人的大規(guī)模蛋白質(zhì)組學(xué)研究，繪制了詳細(xì)的血漿蛋白質(zhì)圖譜（Plasma Proteome Atlas），揭示了2,920種血漿蛋白與1,706種疾病和健康特征之間的復(fù)雜關(guān)聯(lián)。研究數(shù)據(jù)來(lái)自UK Biobank，平均隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá)14.8年。通過(guò)對(duì)這些數(shù)據(jù)的深入挖掘，研究揭示了168,100個(gè)蛋白質(zhì)-疾病關(guān)聯(lián)以及554,488個(gè)蛋白質(zhì)-特征關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)了一些潛在的疾病診斷標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。這一研究的規(guī)模和深度在蛋白質(zhì)組學(xué)領(lǐng)域前所未有，為理解人類生物學(xué)及病理學(xué)特征提供了新工具和新視角。

在健康管理中，蛋白質(zhì)作為遺傳和環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)的直接表達(dá)者，能夠提供比基因組信息更具細(xì)節(jié)的疾病機(jī)制。雖然基因組變化能夠反映疾病的易感性，但蛋白質(zhì)能直接揭示疾病的發(fā)病過(guò)程及當(dāng)前狀態(tài)。因此，系統(tǒng)性繪制蛋白質(zhì)與健康及疾病的關(guān)聯(lián)圖譜對(duì)于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)至關(guān)重要。這種圖譜不僅有助于深入理解生物過(guò)程，還為個(gè)性化診斷和干預(yù)提供了堅(jiān)實(shí)的科學(xué)基礎(chǔ)。此外，血漿中的蛋白質(zhì)變化可以敏感地反映出身體內(nèi)部的生理或病理狀態(tài)，使其成為疾病診斷和監(jiān)測(cè)的關(guān)鍵指標(biāo)。了解這些蛋白質(zhì)與健康狀況之間的關(guān)系，將顯著提高疾病的預(yù)防與干預(yù)效率。

該研究收集了53,026名參與者的血漿樣本，涵蓋了2,920種符合質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)的蛋白質(zhì)，并將這些蛋白質(zhì)與720種疾病和986個(gè)健康特征進(jìn)行了關(guān)聯(lián)分析。研究對(duì)象中的疾病分為兩類：一類是“現(xiàn)患疾病”（prevalent diseases），即采樣時(shí)已存在的疾?。?strong>另一類是“新發(fā)疾病”（incident diseases），即隨訪過(guò)程中新出現(xiàn)的疾病。

研究采用了回歸分析和Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型，揭示了顯著的蛋白質(zhì)-疾病關(guān)聯(lián)，包括60,942個(gè)與現(xiàn)患疾病的關(guān)聯(lián)和107,158個(gè)與新發(fā)疾病的關(guān)聯(lián)。例如，NTproBNP與心臟病死亡之間的關(guān)聯(lián)是先前已知的，而NBL1蛋白對(duì)慢性腎病的高度風(fēng)險(xiǎn)影響（HR=17.055, p < 1 × 10^-300）則是新發(fā)現(xiàn)。這樣的風(fēng)險(xiǎn)比表明NBL1在慢性腎病的病理過(guò)程中可能起著關(guān)鍵作用，這對(duì)于臨床實(shí)踐具有重要的參考價(jià)值。

為了確保結(jié)果的科學(xué)性和穩(wěn)健性，研究人員采用了Bonferroni校正以減少假陽(yáng)性結(jié)果的概率。調(diào)整后的結(jié)果仍顯示出顯著性，證明了這些關(guān)聯(lián)具有堅(jiān)實(shí)的統(tǒng)計(jì)基礎(chǔ)和生物學(xué)意義。這種嚴(yán)格的統(tǒng)計(jì)方法保證了研究結(jié)論的可靠性，也為進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證和實(shí)驗(yàn)室研究奠定了基礎(chǔ)。

模式圖（Credit: Cell）

蛋白質(zhì)的多效性與疾病關(guān)聯(lián)

在蛋白質(zhì)-疾病關(guān)聯(lián)的研究中，團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)了蛋白質(zhì)的“多效性”（pleiotropy），即同一個(gè)蛋白質(zhì)與多種疾病存在關(guān)聯(lián)。例如，GDF15蛋白與205種現(xiàn)患疾病及397種新發(fā)疾病相關(guān)，通常作為這些疾病的風(fēng)險(xiǎn)因子。這種廣泛的關(guān)聯(lián)使得GDF15成為重要的生物標(biāo)志物，具有極高的臨床潛力。蛋白質(zhì)的多效性不僅揭示了不同疾病之間潛在的共同病理機(jī)制，也為發(fā)展廣譜治療策略提供了新思路。

具體而言，GDF15與糖尿病、高血壓、心血管疾病及某些癌癥的升高密切相關(guān)，可能是多種病理過(guò)程的共同信號(hào)。GDF15與糖尿病的強(qiáng)關(guān)聯(lián)（HR=3.125, 95% CI = 2.865-3.403, p < 1 × 10^-50）進(jìn)一步驗(yàn)證了其作為潛在治療靶點(diǎn)的價(jià)值。這表明GDF15可能參與調(diào)節(jié)能量代謝和炎癥反應(yīng)，其升高反映了身體在應(yīng)對(duì)代謝和炎癥壓力時(shí)的綜合反應(yīng)。通過(guò)更深入理解GDF15的作用機(jī)制，未來(lái)可能開發(fā)出針對(duì)這些疾病的新型治療方法。

蛋白質(zhì)與健康特征的深度聯(lián)系

除了疾病，血漿蛋白質(zhì)還與許多健康特征顯著相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，2,707種蛋白質(zhì)與986個(gè)健康特征存在554,488個(gè)顯著關(guān)聯(lián)。例如，GDF15和CDCP1與認(rèn)知功能（cognitive function）高度相關(guān)，GDF15的效應(yīng)值為14.464（95% CI = 12.423-16.506, p = 9.32 × 10^-44），而CDCP1為7.997（95% CI = 6.248-9.745, p = 3.29 × 10^-19）。這些數(shù)據(jù)揭示了蛋白質(zhì)水平與認(rèn)知功能和神經(jīng)精神障礙之間的聯(lián)系，為進(jìn)一步研究神經(jīng)退行性疾病和精神障礙的生物學(xué)基礎(chǔ)提供了重要線索。

在肥胖和體重管理方面，研究發(fā)現(xiàn)LEP（瘦素）與體重指數(shù)（BMI）顯著相關(guān)（效應(yīng)值為8.756, 95% CI = 7.323-10.189, p < 1 × 10^-30），進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了LEP在調(diào)節(jié)體重和代謝平衡中的關(guān)鍵作用。瘦素是調(diào)節(jié)食欲和能量平衡的重要激素，其濃度變化與肥胖、代謝綜合癥等健康問(wèn)題密切相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)不僅為個(gè)性化健康管理提供了支持，也為改善生活方式干預(yù)措施的效果提供了科學(xué)依據(jù)。例如，基于瘦素水平的干預(yù)可能幫助更有效地管理肥胖問(wèn)題。

疾病分群與生物學(xué)特征

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)蛋白質(zhì)-疾病關(guān)聯(lián)強(qiáng)度對(duì)660種疾病進(jìn)行了分群，最終得到40個(gè)不同的疾病群組。例如，群組1主要包括肝纖維化和肝硬化等疾病，這些疾病富集于蛋白質(zhì)修飾、酒精代謝及神經(jīng)相關(guān)通路中，提示這些機(jī)制在疾病發(fā)病中可能起到重要作用。

通過(guò)對(duì)這些群組中富集的蛋白質(zhì)進(jìn)行生物通路分析，研究發(fā)現(xiàn)，涉及酒精代謝的ALDH2和ADH1B蛋白在肝硬化和酒精性肝病中顯著表達(dá)（p < 0.001），這表明這些蛋白質(zhì)可能在酒精相關(guān)疾病的病理過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。針對(duì)這些途徑的治療靶點(diǎn)可能為酒精性肝病的干預(yù)帶來(lái)突破。此外，研究團(tuán)隊(duì)還識(shí)別出與神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的蛋白質(zhì)在這些疾病中的重要性，為理解酒精對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響提供了新的視角。

此外，非霍奇金淋巴瘤的多個(gè)亞型被聚類到一個(gè)富集于B細(xì)胞活化途徑的群組中，強(qiáng)調(diào)了免疫系統(tǒng)在這些疾病中的作用。通過(guò)這些疾病的系統(tǒng)分群與生物特征分析，研究為重新定義疾病分類，尤其是在癌癥及自身免疫性疾病的精確診斷和治療上提供了新的思路。B細(xì)胞在免疫系統(tǒng)中的功能復(fù)雜，而其異常激活與許多免疫性疾病和淋巴瘤的發(fā)生密切相關(guān)。通過(guò)這些關(guān)聯(lián)，研究為開發(fā)新型免疫治療策略提供了新的方向。

蛋白質(zhì)在疾病診斷與預(yù)測(cè)中的應(yīng)用

蛋白質(zhì)在疾病預(yù)測(cè)和診斷中展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)。在預(yù)測(cè)模型中，蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)在92種疾病中表現(xiàn)出較高的預(yù)測(cè)能力（AUC > 0.80），特別是在內(nèi)分泌和代謝疾病中表現(xiàn)尤為突出。在疾病診斷中，基于蛋白質(zhì)的模型在124種疾病中表現(xiàn)同樣優(yōu)異（AUC > 0.80），例如1型糖尿病和慢性腎病等。

以2型糖尿病伴周圍循環(huán)并發(fā)癥的預(yù)測(cè)為例，模型AUC高達(dá)0.974（95% CI = 0.963-0.982）。對(duì)于高血壓性腎病和慢性腎炎綜合征，蛋白質(zhì)模型的AUC分別為0.951和0.925，顯示了其在臨床中的潛力。這些模型的高性能歸因于蛋白質(zhì)能夠?qū)崟r(shí)反映生理及病理變化，尤其是在疾病的早期階段，使其成為理想的診斷標(biāo)志物。相比于基因標(biāo)志物，蛋白質(zhì)水平的動(dòng)態(tài)變化更能反映個(gè)體的健康狀況，因此在疾病的早期檢測(cè)和精準(zhǔn)干預(yù)中具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

NTproBNP作為心衰的標(biāo)志物，其在心臟病患者中的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為2.238（95% CI = 2.102-2.378, p < 1 × 10^-100），進(jìn)一步驗(yàn)證了其在臨床中的廣泛應(yīng)用價(jià)值。NTproBNP的升高與心力衰竭的嚴(yán)重程度相關(guān)，這使其成為診斷和監(jiān)測(cè)心血管健康的重要工具。通過(guò)檢測(cè)NTproBNP的變化，醫(yī)生可以更早期地發(fā)現(xiàn)心臟功能的異常，從而進(jìn)行及時(shí)干預(yù)，顯著改善患者預(yù)后。

潛在的治療靶點(diǎn)與藥物再利用

通過(guò)孟德爾隨機(jī)化（Mendelian randomization, MR）分析，研究發(fā)現(xiàn)了474種潛在的因果蛋白質(zhì)-疾病對(duì)，其中一些如SEMA3F、SERPINF1和PCSK9，與多種疾病存在因果關(guān)系，為蛋白質(zhì)作為治療靶點(diǎn)提供了理論依據(jù)。此外，研究還發(fā)現(xiàn)了一些藥物再利用的機(jī)會(huì)，例如，靶向BSG蛋白的藥物可能有助于抑郁癥的治療。

具體而言，GDF15與潰瘍性結(jié)腸炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫疾病之間存在顯著因果關(guān)系，進(jìn)一步支持其在這些疾病中的病理作用。FURIN與高血壓之間的因果關(guān)聯(lián)（OR=1.438, 95% CI=1.347-1.536, p=1.57 × 10^-27）表明其在心血管疾病中的潛力。通過(guò)了解這些因果關(guān)聯(lián)，未來(lái)可以開發(fā)出更有效地針對(duì)心血管疾病和免疫疾病的治療藥物。

PCSK9作為低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的調(diào)節(jié)者，其在冠心病患者中的因果關(guān)聯(lián)（OR=1.872, 95% CI=1.654-2.121, p<1 × 10^-60）為PCSK9抑制劑在心血管治療中的應(yīng)用提供了堅(jiān)實(shí)的證據(jù)。這些因果關(guān)聯(lián)為靶向治療的開發(fā)提供了明確方向，并有助于推進(jìn)個(gè)性化治療方案的實(shí)施。此外，PCSK9抑制劑在臨床試驗(yàn)中的成功進(jìn)一步證實(shí)了蛋白質(zhì)組學(xué)研究的重要性，通過(guò)這些抑制劑的應(yīng)用，可以有效降低心血管疾病的發(fā)病率，為患者帶來(lái)顯著的健康改善。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的新前景

該蛋白質(zhì)組學(xué)圖譜研究為我們?nèi)胬斫饨】蹬c疾病機(jī)制提供了重要資源。研究不僅揭示了蛋白質(zhì)與疾病之間的復(fù)雜關(guān)系，還展示了其在疾病預(yù)測(cè)、診斷及治療中的巨大潛力。將蛋白質(zhì)組學(xué)整合到疾病診斷及個(gè)體化治療中，將更好地實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，提高疾病管理的效率和有效性。通過(guò)這些蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)，未來(lái)我們有望實(shí)現(xiàn)對(duì)個(gè)體健康狀態(tài)的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，提供更加精準(zhǔn)和個(gè)性化的健康建議。

研究提供的開放資源（https://proteome-phenome-atlas.com/） 將對(duì)未來(lái)研究產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響，無(wú)論是用于理解疾病機(jī)制，還是用于開發(fā)新的標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)，這些數(shù)據(jù)都將發(fā)揮至關(guān)重要的作用。這一開放資源不僅為科研工作者提供了寶貴的工具，也為醫(yī)學(xué)教育和公共健康策略的制定提供了新的數(shù)據(jù)支持。

血漿蛋白質(zhì)組學(xué)研究通過(guò)揭示人類疾病的生物學(xué)特征，為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)提供了新的工具與方法。這項(xiàng)研究代表了蛋白質(zhì)組學(xué)在健康與疾病研究領(lǐng)域的重大突破。未來(lái)，隨著更多數(shù)據(jù)的積累與技術(shù)進(jìn)步，蛋白質(zhì)組學(xué)將在疾病的早期診斷、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及個(gè)性化治療中發(fā)揮更為重要的作用。通過(guò)深入挖掘蛋白質(zhì)與疾病的關(guān)聯(lián)，有望開發(fā)出更加有效的治療策略。

參考文獻(xiàn)

Deng YT, You J, He Y, Zhang Y, Li HY, Wu XR, Cheng JY, Guo Y, Long ZW, Chen YL, Li ZY, Yang L, Zhang YR, Chen SD, Ge YJ, Huang YY, Shi LM, Dong Q, Mao Y, Feng JF, Cheng W, Yu JT. Atlas of the plasma proteome in health and disease in 53,026 adults. Cell. 2024 Nov 15:S0092-8674(24)01268-6. doi: 10.1016/j.cell.2024.10.045. Epub ahead of print. PMID: 39579765.

版權(quán)聲明：
本網(wǎng)站所有內(nèi)容來(lái)源注明為“梅斯醫(yī)學(xué)”或“MedSci原創(chuàng)”的文字、圖片和音視頻資料，版權(quán)均屬于梅斯醫(yī)學(xué)所有。非經(jīng)授權(quán)，任何媒體、網(wǎng)站或個(gè)人不得轉(zhuǎn)載，授權(quán)轉(zhuǎn)載時(shí)須注明來(lái)源為“梅斯醫(yī)學(xué)”。其它來(lái)源的文章系轉(zhuǎn)載文章，或“梅斯號(hào)”自媒體發(fā)布的文章，僅系出于傳遞更多信息之目的，本站僅負(fù)責(zé)審核內(nèi)容合規(guī)，其內(nèi)容不代表本站立場(chǎng)，本站不負(fù)責(zé)內(nèi)容的準(zhǔn)確性和版權(quán)。如果存在侵權(quán)、或不希望被轉(zhuǎn)載的媒體或個(gè)人可與我們聯(lián)系，我們將立即進(jìn)行刪除處理。
在此留言

相關(guān)知識(shí)

復(fù)旦最新研究：繪制人類健康與疾病蛋白質(zhì)組圖譜，構(gòu)建疾病診斷預(yù)測(cè)模型
Cell發(fā)文！復(fù)旦科學(xué)家繪制人類健康與疾病蛋白質(zhì)組圖譜
Cell發(fā)文！上?？茖W(xué)家繪制人類健康與疾病蛋白質(zhì)組圖譜
Cell發(fā)文！郁金泰團(tuán)隊(duì)與合作者繪制人類健康與疾病蛋白質(zhì)組圖譜
全面繪制人類健康與疾病蛋白質(zhì)組圖譜
Cell發(fā)文！復(fù)旦華山科學(xué)家繪制人類健康與疾病蛋白質(zhì)組圖譜
復(fù)旦科學(xué)家繪制人類健康與疾病蛋白質(zhì)組圖譜
預(yù)測(cè)上百種疾病風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)現(xiàn)26個(gè)潛力新靶點(diǎn)！《細(xì)胞》：復(fù)旦團(tuán)隊(duì)繪制人類健康與疾病蛋白質(zhì)組圖譜
科學(xué)家全面繪制人類健康與疾病蛋白質(zhì)組圖譜—新聞—科學(xué)網(wǎng)
科學(xué)家全面繪制人類健康與疾病蛋白質(zhì)組圖譜

網(wǎng)址: Cell：血漿蛋白質(zhì)圖譜：重新定義疾病診斷與精準(zhǔn)治療的新工具 http://m.u1s5d6.cn/newsview1230322.html