本期由姝兒分享 Eduardo Spinedi等人2018年發(fā)表在Neyro Endocrinology上的題為“Neuroendocrine-Metabolic Dysfunction and Sleep Disturbances in Neurodegenerative Disorders: Focus on Alzheimer ?s Disease and Melatonin”的文章。

摘要

阿爾茨海默病(AD)與飲食行為改變和代謝紊亂有關。在AD大腦的許多下丘腦核中觀察到淀粉樣斑塊和神經絲纏結。其中一些區(qū)域(視交叉上核，下丘腦外側區(qū))也在睡眠/覺醒周期的調節(jié)中起作用，并可能解釋在AD患者中觀察到的進食和睡眠障礙的共病。睡眠不足會增加神經退行性疾病的進程，例如，慢波睡眠的減少會損害腦間質液中β-淀粉樣肽(Aβ)和tau蛋白的清除。腦脊液(CSF)褪黑素水平即使在臨床前階段(Braak-1階段)患者未出現認知障礙時也會降低，這表明腦脊液中褪黑素的減少可能是早期標志的迎面而來的AD。

在AD的轉基因動物模型中，褪黑激素的給藥增加了Aβ的淋巴清除，并減少了Aβ的產生和沉積。它也可能在下丘腦攝食信號之間建立新的平衡。雖然在AD的臨床階段進行的褪黑激素試驗未能顯示或僅顯示出對認知的適度積極作用，但在癡呆的臨床前階段(最小認知障礙，褪黑激素的作用是顯而易見的，可顯著改善睡眠和生活質量。AD下丘腦改變的主要方面，睡眠中斷和神經退行性變之間的聯系，以及褪黑素對這些過程的可能治療作用。

簡介

神經退行性疾病是以大腦結構和功能逐漸惡化為特征的疾病。選擇性神經元群體的退化在AD 和額顳葉癡呆中引起顯著的認知癥狀，或者在帕金森病、肌萎縮性側索硬化或亨廷頓病中引起主要的運動癥狀。除了神經元丟失和大腦炎癥的習慣性存在之外，神經退行性疾病還與進食行為改變(食欲減退/厭食)和代謝變化(如體重減輕(瘦素血癥))有關，表明下丘腦神經內分泌區(qū)域參與進食行為。大約50%-60%的AD患者表現出進食障礙 ，14%-80%的患者表現出營養(yǎng)不良，20%-45%的AD患者的臨床特征是體重減輕。AD的主要癥狀是與語言缺陷、人格障礙和感覺-運動關聯功能改變相關的記憶喪失 。

最常見的AD是遲發(fā)性AD，這是一種與遺傳因素和環(huán)境風險因素相關的多因素、異質性疾病，而家族性AD(占病例的不到2% -3%與淀粉樣前體蛋白、早老素1和早老素2的遺傳突變有關。從神經病理學的角度來看，AD是由淀粉樣斑塊中β-淀粉樣肽(Aβ)的細胞外積累和過度磷酸化tau蛋白的纖維聚集體形成的神經絲纏結(NFTs)的存在定義的 。腦組織中Aβ和tau的含量取決于與慢波睡眠相關的清除機制 。 AD下丘腦改變的主要方面，睡眠中斷和神經退行性變之間的聯系，以及褪黑素對這些過程的可能治療作用。

AD的主要神經內分泌代謝功能障礙

下丘腦是一個關鍵的大腦結構，參與調節(jié)飲食行為的兩個主要途徑:食欲刺激途徑(食欲增加途徑)和食欲抑制途徑(食欲減少途徑)。位于下丘腦弓狀核(ARC)的神經元合成促食欲肽神經肽Y (NPY)和agouti基因相關肽(AgRP)。它們的軸突與位于下丘腦外側區(qū)(LHA)的二級神經元形成突觸，這些細胞含有主要的促食欲肽食欲素和黑色素濃縮激素(MCH)。ARC還包含編碼飽腹感的神經元，該神經元產生源自前黑皮質素(POMC)的異常肽，該異常肽與含可卡因和苯丙胺調節(jié)轉錄物(CART)的神經元共存。這些厭食神經元投射到下丘腦室旁核(PVN)的神經元，并增加促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)的合成，這是另一種強有力的厭食肽。

 外周信號通過受體介導的過程在下丘腦水平相互作用，以刺激或抑制食欲/厭食途徑。例如，白色脂肪組織來源的瘦素和胰腺β細胞來源的胰島素以及一些腸道來源的肽[例如膽囊收縮素、胰高血糖素樣肽1、肽YY]的循環(huán)水平的提高抑制了下丘腦促食欲通路。相反，胃來源的Ghrelin，唯一的腸道來源的促食欲激素，關閉了下丘腦促食欲神經元的反饋機制 。這種機制是個體飲食行為復雜性的基礎；事實上，大多數下丘腦的改變都會導致不良的代謝結果(圖1)。幾項研究支持AD患者的顯著下丘腦萎縮。在AD患者大腦的許多下丘腦核中觀察到淀粉樣斑塊和神經營養(yǎng)因子，包括PVN、LHA以及結節(jié)小腦核、視上核和視交叉上核 (圖1)。其中一些區(qū)域(LHA，斯德哥爾摩)在睡眠/覺醒周期的調節(jié)中發(fā)揮作用，并可能解釋在AD患者中出現的飲食和睡眠障礙的共病。腎上腺、甲狀腺和性腺分泌在AD患者中也是功能障礙，這種功能障礙被認為參與了AD的生理病理學。

然而，在AD患者中，功能失調的下丘腦導致能量穩(wěn)態(tài)紊亂和隨之而來的代謝障礙。在改變的代謝途徑中，肥胖(體重指數高于30)、胰島素抵抗(胰島素抵抗；有缺陷的下游胰島素受體、胰島素信號系統)，2型糖尿病(空腹血糖等于/高于7 mM和/或葡萄糖耐量受損)和病毒感染增加了患AD的風險。AD患者的體重減輕似乎與淀粉樣蛋白負荷和疾病進展有關。重要的是，大約10年后，體重減輕先于AD癥狀的出現。共識是下丘腦斑塊和纏結存在于AD的早期-中度階段，體重減輕通常發(fā)生在認知障礙之前。

此外，老年體重指數下降可能表明患AD的高風險和更高的AD進展率。雖然代謝障礙似乎與下丘腦功能障礙有關，但相關的信號通路尚未完全了解。除了tau和Aβ下丘腦積聚外，許多其他因素也可導致AD患者的代謝障礙。研究支持瘦素信號參與AD的能量穩(wěn)態(tài)變化，例如Aβ肽改變ARC NPY神經元對瘦素的反應。事實上，盡管在轉基因AD小鼠中沒有觀察到ARC瘦素受體基因表達的改變，但個體的低瘦素血癥特征與ARC POMC和CART基因水平的降低共存，因此表明厭食途徑的正常功能；相反，ARC NPY和AgRP基因在野生型和AD小鼠中的表達相似，因此表明功能障礙的ARC僅限于NPY-AgRP神經元。這一事實在禁食AD小鼠后得到了類似的注意，并得到了電生理學研究的有力支持。

具體來說，在不同的AD實驗模型中，弧形病變有利于AD樣病變的發(fā)展]。AD患者的體重減輕也可能是由感覺(如味覺/嗅覺)整合或加工缺陷引起的]。令人信服的證據支持葡萄糖穩(wěn)態(tài)改變與AD生理病理學之間的相互關系，肥胖、胰島素抵抗和糖尿病是AD的強風險因素。在AD轉基因模型中，肥胖和胰島素抵抗的發(fā)展惡化了淀粉樣變性或τ病理學(圖2)。 研究表明，腦胰島素抵抗足以促進tau病理和淀粉樣變。

AD患者患糖尿病的風險增加，從而支持了AD中腦損傷和代謝紊亂之間的相互關系。AD大腦被稱為胰島素抵抗，這是一種與個人認知得分相關的狀態(tài)。這一觀察結果與胰島素信號傳導促進可塑性和記憶的已知能力一致，這可能與大腦皮層的變化或鼻內胰島素治療后觀察到的人類記憶改善有關。胰島素信號在能量代謝調節(jié)中的已知作用也支持了大腦胰島素抵抗在AD患者葡萄糖穩(wěn)態(tài)受損發(fā)展中的潛在作用。AD腦中胰島素抵抗的起源似乎與Aβ和τ病理有關。小鼠側腦室注射Aβ寡聚體通過下丘腦機制觸發(fā)糖尿病前期狀態(tài)(葡萄糖耐量受損)，tau功能喪失損害胰島素反應性，并與葡萄糖穩(wěn)態(tài)改變相關。這與純陶氏病患者大腦IRS-1抑制增加一致。

雖然潛在的機制尚不清楚，但已表明Aβ寡聚體可促進胰島素受體內化以及c-Jun N末端激酶、蛋白激酶R和腫瘤壞死因子-α (TNF-α)途徑的激活，進而導致IRS-1功能抑制。這些說法還得到研究的支持，研究表明，在小鼠體內icv給藥Aβ寡聚體后，外周葡萄糖代謝障礙出現的時間比下丘腦炎癥標記物快速增加(4小時)的時間晚了幾個小時(12小時)，因此表明葡萄糖代謝障礙是小鼠體內icv給藥Aβ寡聚體誘導的中樞效應的結果。此外，還證明了Aβ低聚物誘導的小鼠下丘腦炎癥，其特征是腦氧化應激(OS)和腫瘤壞死因子-α增強，可被抗氧化劑治療和功能性腫瘤壞死因子-α受體缺失所覆蓋。此外，最近的數據表明，在遲發(fā)性糖尿病相關的AD中，載脂蛋白E4的過量產生有助于體內胰島素受體的捕獲?？傊?，這些數據強調了在AD患者中發(fā)現的葡萄糖穩(wěn)態(tài)損傷可能是由異常胰島素信號引起的下丘腦損傷引起的(圖2)。

AD的睡眠障礙

AD神經退行性變超越認知功能，涉及到包括進食和睡眠在內的關鍵生理過程。所涉及的過程可以作為生物標志物來幫助疾病的早期診斷]。在老年人中，睡眠效率降低到大約80%，睡眠開始潛伏期增加，N1和N2階段(輕度慢睡)和睡眠開始后醒來的時間百分比增加。其他與年齡相關的下降是深度慢波睡眠(N3階段)和快速動眼期(快速眼動)睡眠的減少。

多導睡眠圖數據的腦電圖功率譜分析證實，老年人的非快速眼動(NREM)睡眠和快速眼動睡眠減少，δ活動顯著減少。AD患者睡眠障礙的發(fā)生率接近70 %，并且它們通常在認知惡化開始之前出現。與同齡的非癡呆個體[38]相比，AD患者的睡眠結構表明慢波睡眠和快速眼動睡眠的定量減少，以及睡眠碎片化的顯著程度，這降低了白天的警覺性并增加了午睡。大約一半的AD患者在下午晚些時候/晚上早些時候表現出神經精神癥狀的惡化，伴有焦慮、不安和混亂(“日落”)。睡眠障礙和“日落”是這些病人住院的主要原因。

睡眠和神經退行性疾病之間的關系是雙向的。神經變性伴隨著睡眠困難，這是由于晝夜節(jié)律(如褪黑激素分泌)的振幅和相位變化減少，以及神經退行性過程對睡眠的干擾影響。相反，就持續(xù)時間和質量而言，睡眠不足會增加神經退行性疾病的進程，并加重潛在的臨床癥狀。幾項研究表明，睡眠中斷是神經病理學的主要貢獻者。健康受試者一夜睡眠不足或NREM睡眠中斷會增加腦脊液中Aβ1-42和Aβ1-40的水平。在小鼠中，睡眠剝奪導致腦間質液中Aβ肽增加，β淀粉樣蛋白與失眠有直接關系。

注射食欲素(與覺醒有關的主要神經肽)導致Aβ升高，而食欲素拮抗劑阿莫沙克降低了Aβ水平。睡眠中斷和τ病理學之間也可能存在顯著的關系，如在睡眠剝奪的AD小鼠模型中發(fā)現的受損記憶、τ代謝和突觸完整性所示。睡眠中斷和Aβ和τ清除受損之間的可行聯系是一個功能失調的淋巴系統(圖3)。大腦細胞外空間中溶質的運動是由血管周圍星形膠質細胞通過水通道蛋白-4(AQUP 4)通道驅動的水交換和血管腔的變化引起的。水通道蛋白4主要在星形膠質細胞的足部表達。并且水通過水通道蛋白4負責通過間質液的對流在動脈旁和靜脈旁空間之間主動驅動的流體交換。據推測，小動脈搏動以及依賴于呼吸的小靜脈萎陷是造成這種對流流動的原因。腦脊液和組織液之間的溶質交換主要發(fā)生在慢波睡眠期間，此時皮質間隙增加超過60%，為腦脊液和組織液在腦實質中的運動提供了低阻力途徑。

淋巴系統清除Aβ的概念得到了觀察結果的支持，即注射放射性標記的Aβ肽的消除在AQP4通道敲除小鼠中顯著減少。事實上，水通道蛋白4在血管周圍星形膠質細胞腳的位置在AD中被認為是高度改變的，從這個角度來看，AD的發(fā)展和進展可能是由于睡眠障礙加重的Aβ清除失敗。另一個與AD相關的方面是指從細胞外間隙(ECS)清除載脂蛋白E，因為睡眠剝奪被發(fā)現抑制這一過程以及從ECS清除τ蛋白。盡管淋巴假說仍然是一個有爭議的問題，正常睡眠對大腦正確清除有毒物質的作用可以被認為是已經確立的(圖3)。

AD中的褪黑素

晝夜節(jié)律系統的嚴重破壞發(fā)生在AD中，表現為許多身體節(jié)律的改變，如體溫、血漿糖皮質激素和血漿褪黑激素。這種晝夜節(jié)律紊亂的一個新癥狀是“日落”，這是一種在患有AD以及睡眠和覺醒障礙的患者中觀察到的時間生物學現象。時間治療干預，如暴露在強光下和在選定的晝夜節(jié)律階段定時服用褪黑激素，可以減輕“日落”并改善AD患者的睡眠-覺醒模式。松果體甲氧基吲哚褪黑激素是視交叉上核(SCN)時鐘的同步器。

在哺乳動物中，褪黑激素在松果體中以有節(jié)奏的方式合成，夜間水平高，白天水平低。褪黑激素通過作用于在SCN神經元中表達的MT1和MT2褪黑激素受體來改變SCN中的晝夜節(jié)律，從而在SCN和松果體之間產生相互作用。褪黑激素分泌的晝夜節(jié)律已被證明是正常和失明受試者睡眠/覺醒節(jié)律的原因(即，在沒有光的同步效應的情況下)。褪黑激素顯示出從單細胞生物到高等脊椎動物驚人的系統發(fā)育保守性，這強烈表明了細胞保護功能。褪黑激素的實驗治療已被證明在衰老和AD動物模型中具有神經保護作用，因為它的給藥減少了Aβ和過度磷酸化tau的積累，改善了神經可塑性和神經元存活，防止了學習和記憶障礙，并改善了焦慮和抑郁樣行為Pappolla等人的早期工作表明，褪黑激素有效地減少了Aβ的產生和沉積(圖3)。

褪黑激素的施用也增加了β淀粉樣蛋白的清除率。由于褪黑激素僅抑制Aβ聚集的第一階段(成核階段)，但一旦形成低聚物或原纖維，就不會恢復原狀，因此應考慮將其用于預防AD的治療應用。關于tau，褪黑激素通過PI3K/Akt/GSK3β信號在小鼠hipoccampus中有效抑制Aβ誘導的tau蛋白過度磷酸化。

炎癥和抗炎信號之間的不平衡是導致AD進展的神經退行性過程的標志。引入術語“炎癥”是為了強調炎癥在衰老中的重要性及其在年齡相關疾病發(fā)展中的作用。褪黑激素逆轉炎癥發(fā)生在不同的水平。褪黑激素通過逆轉胰島素信號轉導關鍵步驟的阻斷，即降低胰島素受體底物(IRS)-1的磷酸化，有效抑制胰島素抵抗(代謝綜合征的標志)。褪黑激素抗炎活性的另一個重要方面是其作為免疫緩沖劑的作用，包括促炎和抗炎作用。在衰老和癌癥等幾種情況下，褪黑激素的抗炎作用占主導地位。至于食欲調節(jié)，褪黑激素的可能參與已經研究了多年。褪黑激素調節(jié)大鼠、小鼠、倉鼠、豬和幾種亞哺乳動物如金魚、虹鱒魚和斑馬魚的食物攝入。

在大鼠中，相互矛盾的反應包括減少、增加或不影響食物消耗。據報道，大鼠的脂肪量和體重減少，而褪黑激素增加灰鼠狐猴、敘利亞倉鼠、浣熊和花園睡鼠的脂肪量。在一項評估肥胖大鼠內側基底下丘腦(MBH)NPY、瘦素受體(瘦素-R)、POMC、催乳素釋放肽(PrRP)、胰島素受體、IRS-1和IRS-2基因表達的研究中，報告說，用2.3毫克/千克褪黑激素治療10周后，抑制了MBH增加的NPY、瘦素-R、PrRP、胰島素-R、IRS-1和IRS-2的mRNA水平。這些結果表明，褪黑激素的施用可能能夠在下丘腦攝食信號之間建立新的平衡(圖1和3)。值得注意的是，褪黑激素降低了強烈食欲素能信號NPY和異常食欲素能信號PrRP的基因表達，以及異常食欲素信號受體(如瘦素和胰島素)和胰島素細胞內信號(IRS-1，IRS-2)的基因表達。這種效應是否與臨床證明的AD患者褪黑素活性相關值得進一步探討。

  在AD臨床階段進行的褪黑激素試驗未能顯示出或僅顯示出對認知的適度積極影響。基于臨床前數據，褪黑激素更有可能阻止Aβ的聚集，而不是逆轉疾病臨床表現階段的神經病理學。正常衰老的特征是認知能力下降，包括推理、記憶和語義流利性，這在生命的第五個十年已經可以檢測到。有證據表明，與正常衰老(輕度認知障礙)相比，癡呆的臨床前階段認知能力有限。在基于社區(qū)的研究中，生活在社區(qū)中的老年人樣本中有近30%表現出不能用與年齡、教育水平、情緒或健康狀況相關的變化來解釋的表現缺陷。

這一發(fā)現強烈表明早期病變的存在:一種發(fā)生在正常衰老和早期AD之間的過渡狀態(tài)。對已發(fā)表的關于在認知衰退早期服用褪黑激素的數據進行分析，結果一致表明，每天晚上在退休前服用褪黑激素，可以改善睡眠質量和疾病這一階段的認知表現。在輕度認知障礙患者中，褪黑激素的作用是顯而易見的，可顯著改善睡眠和生活質量，減少認知障礙]。即使在AD的臨床前階段，當患者沒有表現出認知障礙時，腦脊液褪黑素水平也會降低，這表明腦脊液褪黑素的減少可能是AD的早期觸發(fā)因素和標志。雖然還不知道相對褪黑激素缺乏是神經退化的結果還是原因，但顯然褪黑激素的缺乏會加重疾病，早期晝夜節(jié)律紊亂可能是一個需要考慮的重要缺陷。最近的一項研究觀察到輕度認知障礙和AD患者之間褪黑素水平的顯著差異，癡呆的神經心理學評估和褪黑素水平之間存在負相關。兩項薈萃分析支持褪黑激素療法對改善癡呆癥患者的睡眠有效的觀點。此外，據報道，褪黑激素能激動劑ramelteon對治療譫妄有效，譫妄是一種急性精神混亂狀態(tài)，可導致重癥監(jiān)護病房老年患者出現許多不良后遺癥。

結論

本文討論的證據支持AD患者的下丘腦顯著改變，導致能量穩(wěn)態(tài)障礙和代謝障礙，體重減輕與疾病進展相關。事實上，肥胖、胰島素抵抗和2型糖尿病是AD發(fā)展的重要危險因素。此外，AD患者的睡眠障礙發(fā)生率接近70 %，約50 %的AD患者在下午晚些時候至晚上早些時候出現神經精神癥狀惡化(“日落”)。睡眠/覺醒周期的這種中斷通過影響定向和非定向腦脊液流動，影響正常腦血管周圍和非血管周圍有毒廢物的清除。褪黑激素在人類醫(yī)學應用中結合了兩種特性:時間生物和細胞保護。

許多已發(fā)表的研究支持褪黑激素對睡眠的重要時間生物學調節(jié)作用。在一項包括19項涉及1683名受試者的研究的薈萃分析中，褪黑激素在減少睡眠潛伏期和增加總睡眠時間方面顯示出顯著的功效。持續(xù)時間更長的試驗和使用更高劑量的褪黑激素顯示了更大的效果。一些共識聲明也支持褪黑激素的這一作用。例如，英國精神藥理學協會關于失眠、半睡眠和晝夜節(jié)律障礙循證治療的共識聲明得出結論，“……褪黑激素應該是55歲以上失眠癥患者的首選安眠藥”。2007年，歐洲藥品管理局(EMA)批準了一種2毫克褪黑激素的緩釋形式(Circadin，Neurim，特拉維夫)，用于治療老年人失眠。對于褪黑激素類似物rame lton(Rozerem，Takeda)和tasimelton(Hetlioz，Vanda)，EMA和美國美國食品藥品監(jiān)督管理局強調了褪黑激素沒有顯示出依賴性、孤立性、反彈性失眠或對白天警覺性的負面影響的事實。

關于細胞保護，幾乎人體的每一個細胞都含有褪黑激素，其含量遠遠高于來自松果體的血液循環(huán)中的褪黑激素。要改變細胞內褪黑激素水平，需要的劑量要遠遠高于作為時間生物劑使用的劑量(即在40-100毫克/天的范圍內)。鑒于在AD動物模型中的研究，顯而易見的是，褪黑激素的幾個潛在有用的作用，例如防止τ磷酸化的Aβ形成，需要褪黑激素的劑量在大于100毫克/天的量級，作為等效的人劑量。

如果我們期望褪黑激素能有效改善健康，特別是在老年人中，很可能目前通常施用的低劑量褪黑激素(低于10mg/天)是無益的。已發(fā)表的報告表明，褪黑激素是一種安全、低毒性的藥物。在健康志愿者的兩項褪黑激素劑量遞增研究中，評估了高達100毫克口服劑量褪黑激素的耐受性和藥代動力學，未檢測到任何副作用。然而，褪黑素在長期治療中的安全性仍有待解決。食物中褪黑激素的富集可以提供一種策略，達到在AD中提供有效細胞保護的量。因此，一個感興趣的領域是開發(fā)含有高水平褪黑激素的功能性食品。褪黑激素在世界上許多國家被廣泛用作食物補充劑、食療產品和藥物。歐洲食品安全局(EFSA)已經承認了褪黑激素減少睡眠開始潛伏期的健康聲明。因此，富含褪黑激素的食物和生物提取物現在可以被開發(fā)成營養(yǎng)補充劑、食療產品和藥物。

原文鏈接：https://sci-hub.ren/10.1159/000494889

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網址: 第118期：神經內分泌 http://m.u1s5d6.cn/newsview120841.html