本文引用格式：王瀟瀟, 楊慧霞.  孕前超重或肥胖女性妊娠期糖尿病的預(yù)防[J] . 中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志, 2021, 24(5) : 372-376. DOI：10.3760/cma.j.cn113903-20210208-00121

王瀟瀟　楊慧霞

北京大學(xué)第一醫(yī)院婦產(chǎn)科　100034

通信作者：楊慧霞，Email：yanghuixia@bjmu.edu.cn，電話：010-83573246

【摘  要】　超重或肥胖女性發(fā)生妊娠期糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。隨著全球范圍內(nèi)育齡女性中肥胖癥的流行，妊娠期糖尿病的患病率也隨之上升。預(yù)防妊娠期糖尿病可以減少母兒不良妊娠結(jié)局并減輕社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前最主要的預(yù)防措施包括生活方式干預(yù)（飲食和運(yùn)動(dòng)）、膳食補(bǔ)充劑和藥物。運(yùn)動(dòng)干預(yù)和補(bǔ)充肌醇對(duì)預(yù)防妊娠期糖尿病有效；飲食干預(yù)、運(yùn)動(dòng)和飲食聯(lián)合干預(yù)均有一定益處，但存在爭(zhēng)議；補(bǔ)充益生菌和預(yù)防性使用二甲雙胍對(duì)孕前超重或肥胖孕婦似乎無效；補(bǔ)充維生素D的有效性目前不明確。

【關(guān)鍵詞】　糖尿病， 妊娠；肥胖癥；超重；生活方式；二甲雙胍

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（81830044）

妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus, GDM）是妊娠期最常見的合并癥，指妊娠期首次發(fā)生的糖代謝異常。GDM與巨大兒、肩難產(chǎn)、新生兒呼吸窘迫綜合征、新生兒低血糖等不良妊娠結(jié)局相關(guān)。全球范圍內(nèi)GDM的患病率為6.1%~15.2%，近年來，隨著育齡女性中超重或肥胖人群的增加以及孕婦年齡增高，GDM的患病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。孕前超重或肥胖是GDM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。與正常體重的女性相比，超重或肥胖女性發(fā)生GDM、大于胎齡兒（large for gestational age, LGA）、子癇前期和剖宮產(chǎn)等的風(fēng)險(xiǎn)增加；此外，孕前超重或肥胖女性若發(fā)生GDM，其子代更容易出現(xiàn)肥胖、心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病和認(rèn)知行為異常。肥胖癥和GDM患病率的不斷上升，給個(gè)人和公共健康造成了巨大的負(fù)擔(dān)。在超重或肥胖女性中，尋找預(yù)防GDM的有效措施刻不容緩。目前GDM最主要的預(yù)防措施包括生活方式干預(yù)、膳食補(bǔ)充劑和藥物?，F(xiàn)就以上措施在孕前超重或肥胖女性中預(yù)防GDM作用的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

一、生活方式干預(yù)

1.單純運(yùn)動(dòng)干預(yù)：胰島素抵抗主要發(fā)生在骨骼肌。運(yùn)動(dòng)可以增加骨骼肌對(duì)葡萄糖的吸收，還可增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4的表達(dá)和易位，加速葡萄糖向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)葡萄糖的進(jìn)一步攝取。此外，運(yùn)動(dòng)還可通過降低體內(nèi)瘦素水平而改善胰島素抵抗。對(duì)于孕前超重或肥胖孕婦，在醫(yī)學(xué)監(jiān)督下的強(qiáng)化運(yùn)動(dòng)干預(yù)是預(yù)防GDM的有效措施，孕期適當(dāng)運(yùn)動(dòng)是有益的。挪威的孕期運(yùn)動(dòng)（Exercise Training in Pregnancy, ETIP）研究中91名孕前體重指數(shù)（body mass index, BMI）≥28 kg/m2的孕婦隨機(jī)進(jìn)行運(yùn)動(dòng)干預(yù)或常規(guī)孕期保健，運(yùn)動(dòng)組進(jìn)行35 min中等強(qiáng)度耐力訓(xùn)練和25 min力量訓(xùn)練，每周3次，GDM的發(fā)生率顯著降低（6.1%與27.3%，OR=0.1，95%CI：0.02~0.95）。中國(guó)的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial, RCT）將300例BMI≥24 kg/m2且＜28 kg/m2的孕婦隨機(jī)分為運(yùn)動(dòng)組或?qū)φ战M，運(yùn)動(dòng)組每周進(jìn)行3次、每次至少30 min的自行車運(yùn)動(dòng)，GDM的發(fā)生率顯著下降（22.0%與40.6%，OR=0.412，95%CI：0.240~0.705），2組患者孕期增重（gestational weight gain, GWG）和胰島素抵抗指數(shù)差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。雖然Daly等的研究顯示，對(duì)肥胖孕婦進(jìn)行運(yùn)動(dòng)干預(yù)并不能降低GDM的發(fā)生率（58.1%與48.8%，P=0.51），但可顯著降低GWG（23.5%與45.2%，P＜0.05）。GWG是GDM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，考慮運(yùn)動(dòng)可以降低GWG，應(yīng)鼓勵(lì)超重或肥胖孕婦在無運(yùn)動(dòng)禁忌證的情況下，根據(jù)自身狀況制定個(gè)體化的運(yùn)動(dòng)方案，盡早開始中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)和力量訓(xùn)練。此外，妊娠期進(jìn)行適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)是安全的，不會(huì)增加早產(chǎn)和小于胎齡兒的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于子代遠(yuǎn)期的體重維持和健康也有益。

2.單純飲食干預(yù)：飲食干預(yù)是一個(gè)廣泛的概念，食用低-中升糖指數(shù)、中-高纖維、低脂、低碳水化合物的食物或任意組合的食物均認(rèn)為是飲食干預(yù)。飲食干預(yù)可以通過調(diào)整能量攝入來限制體重增加，合理的熱量限制對(duì)提高胰島素敏感性也有重要作用。

對(duì)于超重或肥胖孕婦，單純飲食干預(yù)預(yù)防GDM的有效性存在爭(zhēng)議。Wolff等進(jìn)行的一項(xiàng)RCT將50例BMI≥30 kg/m2的孕婦進(jìn)行隨機(jī)分配，一組孕婦接受10次、每次為期1 h的飲食指導(dǎo)：食物所占能量比例分別為脂肪30%、蛋白質(zhì)15%~20%、碳水化合物50%~55%，另一組接受常規(guī)孕期保健，2組GDM的發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（0%與10%，P＜0.05）。該研究后，澳大利亞的一項(xiàng)RCT也表明飲食干預(yù)可降低GDM發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。后者將132例BMI＞25 kg/m2的孕婦隨機(jī)分為干預(yù)組（多學(xué)科保健）或常規(guī)孕期保健組，干預(yù)組根據(jù)澳大利亞國(guó)家健康和醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)健康飲食指南進(jìn)行飲食咨詢，GDM的發(fā)生率明顯低于常規(guī)孕期保健組（6%與29%，OR=0.17，95%CI：0.03~0.95，P=0.04）。此外，一項(xiàng)旨在了解飲食干預(yù)對(duì)超重和肥胖孕婦GDM和GWG影響的系統(tǒng)綜述結(jié)果顯示，飲食干預(yù)對(duì)控制GWG和降低GDM發(fā)生率有效。

然而，一些研究顯示飲食干預(yù)并不能預(yù)防GDM。Thornton等將257例孕前BMI≥30 kg/m2的孕婦隨機(jī)分為飲食干預(yù)組或?qū)φ战M，干預(yù)組根據(jù)研究開始時(shí)的體重設(shè)計(jì)飲食方案并記錄每日食物攝入量，2組GDM的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（9.5%與16.4%，P=0.118）；Vesco等也發(fā)現(xiàn)對(duì)于肥胖孕婦，包括DASH（Dietary Approaches to Stop Hypertension）飲食模式、飲食日記和飲食輔導(dǎo)的干預(yù)對(duì)GDM的發(fā)生率也無顯著影響（11%與12%，P＞0.05）。

由于飲食干預(yù)定義廣泛，各項(xiàng)研究中飲食干預(yù)的異質(zhì)性較大，對(duì)于超重或肥胖孕婦，飲食干預(yù)是否可以預(yù)防GDM仍未達(dá)成共識(shí)。

3.飲食和運(yùn)動(dòng)聯(lián)合干預(yù)：對(duì)于超重或肥胖女性，飲食和運(yùn)動(dòng)聯(lián)合的生活方式干預(yù)在預(yù)防GDM中的作用也存在爭(zhēng)議。由于各項(xiàng)研究干預(yù)方法、干預(yù)開始時(shí)間、患者依從性等不同，研究結(jié)果也存在差異。

有研究表明，采用聯(lián)合的生活方式干預(yù)不能降低GDM的發(fā)生率。LIMIT研究（Limiting antenatal weight gain improves maternal health outcomes in severely obese pregnant women）是一項(xiàng)多中心的RCT，2 212例BMI≥25 kg/m2的孕婦隨機(jī)接受飲食和運(yùn)動(dòng)干預(yù)或常規(guī)孕期保健，2組GDM的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（14%與11%，RR=1.21，95%CI：0.96~1.52）。英國(guó)的UPBEAT（The UK Pregnancies Better Eating and Activity Trial）研究中，1 555例BMI≥30 kg/m2的孕婦隨機(jī)分配接受飲食和運(yùn)動(dòng)干預(yù)或常規(guī)孕期保健，2組GDM的發(fā)生率差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（25%與26%，P=0.68）。同樣，其他相關(guān)研究也未發(fā)現(xiàn)飲食和運(yùn)動(dòng)聯(lián)合干預(yù)會(huì)降低肥胖孕婦GDM的發(fā)生率。

與以上研究結(jié)果相反，芬蘭的RADIEL（The Finnish Gestational Diabetes Prevention Study）研究中，293例有GDM病史和/或孕前BMI≥30 kg/m2的孕婦在孕20周前隨機(jī)分為干預(yù)組或常規(guī)孕期保健組，其中干預(yù)組接受飲食、運(yùn)動(dòng)和體重控制的個(gè)性化咨詢。對(duì)年齡、孕前BMI、GDM病史、孕周進(jìn)行校正后，2組GDM的發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（13.9%與21.6%，95%CI：0.40%~0.98%，P=0.044），適度的個(gè)性化生活方式干預(yù)使高危孕婦GDM的發(fā)生率降低39%。同樣，一項(xiàng)針對(duì)中國(guó)超重和肥胖孕婦的研究也發(fā)現(xiàn)，從妊娠8~12周開始的聯(lián)合生活方式干預(yù)，包括運(yùn)動(dòng)、飲食和體重增長(zhǎng)的建議，可降低GDM的發(fā)生率（28.1%與55.9%，P=0.023），并可防止孕婦體重過度增加。

二、膳食補(bǔ)充劑干預(yù)

1.肌醇：肌醇是一種天然存在的環(huán)狀多元醇，普遍存在于谷物、豆類和肉類中，也可在肝臟中合成。肌醇作為一種細(xì)胞內(nèi)的胰島素信號(hào)調(diào)節(jié)因子，介導(dǎo)葡萄糖的攝取，具有胰島素增敏作用，被認(rèn)為是一種新興的GDM干預(yù)劑。對(duì)于超重或肥胖孕婦，當(dāng)前的證據(jù)表明補(bǔ)充肌醇是預(yù)防GDM的一種經(jīng)濟(jì)有效的方法。Santamaria等將220例BMI＞25 kg/m2且＜30 kg/m2的孕婦隨機(jī)分為干預(yù)組或安慰劑組，干預(yù)組自孕早期始每日2次服用肌醇2 g+葉酸200 μg。與安慰劑組（每日2次服用葉酸200 μg）相比，干預(yù)組GDM發(fā)生率顯著下降（11.6%與27.4%，OR=0.33，95%CI：0.15~0.70，P=0.004）。D'Anna等也發(fā)現(xiàn)肥胖孕婦自孕12~13周始每日2次服用肌醇2 g+葉酸200 μg，GDM的發(fā)生率（14.0%與33.6%，OR=0.34，95%CI：0.17~0.68）和胰島素抵抗指數(shù)（－1.0±3.1與0.1±1.8，P=0.048）顯著下降。對(duì)于存在其他GDM高危因素（糖尿病家族史、孕早期空腹血糖5.1~7.0 mmol/L、合并多囊卵巢綜合征）的女性，補(bǔ)充肌醇也可以顯著降低GDM發(fā)生率。此外，肌醇已被證明是一種對(duì)母兒安全的干預(yù)措施，在胎兒神經(jīng)管發(fā)育過程中也發(fā)揮重要作用，補(bǔ)充肌醇對(duì)預(yù)防胎兒神經(jīng)管缺陷有潛在益處。

2.益生菌：益生菌是指使用最佳劑量時(shí)對(duì)宿主健康有益的活微生物，包括乳酸桿菌、嗜酸乳桿菌、雙歧桿菌等。益生菌可以通過改善腸道的通透性、減少促炎細(xì)胞因子分泌、增加腸道菌群-短鏈脂肪酸-胰高血糖素樣多肽-1的水平，進(jìn)而改善胰島素抵抗。對(duì)于正常體重的孕婦，研究發(fā)現(xiàn)妊娠期使用益生菌可顯著降低GDM的發(fā)生率。然而，目前的研究并未發(fā)現(xiàn)超重或肥胖孕婦補(bǔ)充益生菌可以降低GDM的風(fēng)險(xiǎn)。SPRING研究（the Study of Probiotics IN the prevention of Gestational diabetes）是一項(xiàng)大型RCT，411例BMI＞25 kg/m2的孕婦被隨機(jī)分為益生菌組或安慰劑組。益生菌組自孕中期開始服用益生菌（鼠李糖乳桿菌和乳雙歧桿菌BB-12），2組GDM的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（12.3%與18.4%，OR=1.62，95%CI：0.91~2.89）。Asgharian等[38]將孕前或孕早期BMI＞25 kg/m2的130例孕婦自孕24周始隨機(jī)分為益生菌組（嗜酸乳桿菌La-5和乳雙歧桿菌BB-12）或常規(guī)酸奶組，發(fā)現(xiàn)2組GDM的發(fā)生率差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（9%與17%，OR=0.5，95%CI：0.2~1.5）。其他一些研究也表明，對(duì)于超重或肥胖孕婦，孕期持續(xù)補(bǔ)充益生菌（唾液乳酸桿菌UCC118）4周或使用魚油聯(lián)合益生菌均不會(huì)影響GDM的發(fā)生率。

3.維生素D：維生素D是一種脂溶性維生素，可促進(jìn)鈣、磷的吸收及新骨生成，主要來源于皮膚合成（D3），也可從海魚、動(dòng)物肝臟等食物中獲?。―2和D3）。近年來，維生素D因存在預(yù)防GDM的潛力受到關(guān)注。維生素D可直接作用于胰島β細(xì)胞上的胰島素受體，刺激胰島素分泌，調(diào)節(jié)血糖平衡。孕婦普遍缺乏維生素D，尤其是超重或肥胖孕婦。有一項(xiàng)meta分析顯示低水平的維生素D使GDM的風(fēng)險(xiǎn)增加近1倍（OR=1.850，95%CI：1.471~2.328）。對(duì)于正常體重的孕婦，研究顯示補(bǔ)充維生素D有助于GDM的預(yù)防和血糖的控制。而在超重或肥胖的孕婦中，由于相關(guān)研究數(shù)量少，補(bǔ)充維生素D對(duì)預(yù)防GDM的效果不確定。DALI試驗(yàn)（vitamin D intervention in the prevention of GDM）是一項(xiàng)旨在研究補(bǔ)充維生素D對(duì)超重或肥胖孕婦GDM發(fā)生率影響的多中心RCT，研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素D預(yù)防GDM的潛力有限，該研究共納入154例孕前BMI≥29 kg/m2的孕婦，在生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上隨機(jī)分配接受1 600 IU/d的維生素D3或安慰劑，干預(yù)組在妊娠35~37周時(shí)，空腹血糖雖有降低，但2組GDM的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（37%與39%，P＞0.05）。而國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)RCT表明單次肌注維生素D 30萬(wàn)IU可使孕前BMI＞28 kg/m2孕婦GDM的發(fā)生率顯著下降（13.6%與28.8%，χ2=4.111，P=0.043）。盡管目前沒有足夠的證據(jù)支持補(bǔ)充維生素D對(duì)GDM的預(yù)防作用，但孕期補(bǔ)充維生素D對(duì)母兒的安全性好，且有利于鈣的吸收，建議孕期補(bǔ)充維生素D。

三、藥物干預(yù)

二甲雙胍是一種胰島素增敏劑，通常用于治療2型糖尿病和多囊卵巢綜合征，近年來廣泛用于GDM的治療。理論上，二甲雙胍可通過降低BMI和GWG、改善胰島素抵抗，預(yù)防GDM。但目前相關(guān)的研究結(jié)果表明，對(duì)于肥胖孕婦，二甲雙胍可能無法降低GDM的風(fēng)險(xiǎn)。EMPOWaR研究（Effect of metformin on Maternal and Fetal Outcomes in Obese Pregnant Women）將449例BMI≥30 kg/m2的孕婦隨機(jī)分為干預(yù)組或?qū)φ战M，干預(yù)組孕婦從妊娠12~16周始每日服用二甲雙胍500 mg，每7天增加500 mg（最大允許劑量2 500 mg），2組GDM （18%與24%，OR=0.728，95%CI：0.414~1.283）、LGA的發(fā)生率和GWG及新生兒平均出生體重差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但干預(yù)組更易出現(xiàn)腹瀉和嘔吐。MOP（the Metformin in Obese nondiabetic Pregnant women）研究中400例BMI＞35 kg/m2的孕婦被隨機(jī)分為干預(yù)組或安慰劑組，干預(yù)組孕婦從妊娠12~18周始每日服用二甲雙胍3 000 mg，2組GDM的發(fā)生率（12.4%與11.3%，OR=1.11，95%CI：0.60~2.04）、LGA、新生兒出生體重中位數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，干預(yù)組GWG更低（4.6 kg與6.3 kg，P＜0.001）。此外，一項(xiàng)納入3項(xiàng)高質(zhì)量RCT的meta分析也顯示，與安慰劑相比，中孕期開始口服二甲雙胍（劑量范圍從每日2次、每次500 mg到每日3 g）對(duì)肥胖孕婦（未包括超重孕婦）GDM、LGA的發(fā)生率、新生兒出生體重均無明顯影響，且服用二甲雙胍的孕婦更容易出現(xiàn)腹痛、腹瀉和頭痛等不良反應(yīng)[50]。同樣，Sales等也發(fā)現(xiàn)二甲雙胍干預(yù)對(duì)肥胖孕婦GDM的發(fā)生率沒有顯著影響（15.9%與19.5%，RR=3.6，95%CI：－8.0~15.32）。此外，考慮到二甲雙胍可以通過胎盤屏障，對(duì)胎兒的遠(yuǎn)期安全性尚不明確。因此，對(duì)母親孕期接觸二甲雙胍的兒童需要進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。

四、問題與展望

超重或肥胖女性在妊娠過程中胰島素抵抗更明顯，發(fā)生GDM的風(fēng)險(xiǎn)增加，預(yù)防GDM有利于減少母兒不良妊娠結(jié)局及遠(yuǎn)期并發(fā)癥，阻斷不良“代謝記憶”從母代向子代的傳播。目前研究表明，對(duì)于孕前超重或肥胖女性，強(qiáng)化的、醫(yī)學(xué)監(jiān)督下的運(yùn)動(dòng)干預(yù)和補(bǔ)充肌醇是預(yù)防GDM的有效措施，單純飲食干預(yù)以及聯(lián)合的生活方式干預(yù)對(duì)預(yù)防GDM有一定益處，但存在爭(zhēng)議。目前由于相關(guān)研究數(shù)量少，沒有足夠的證據(jù)證明補(bǔ)充維生素D在GDM預(yù)防中的作用。盡管對(duì)于正常體重的女性，補(bǔ)充益生菌和服用二甲雙胍對(duì)預(yù)防GDM有效，但在超重或肥胖女性中，補(bǔ)充益生菌似乎無法預(yù)防GDM，可能與益生菌膠囊中微生物數(shù)量不足有關(guān)。對(duì)于肥胖女性，服用二甲雙胍未能降低GDM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，可能是藥物改善胰島素抵抗的作用有限。盡管已有一定的研究支持，但目前仍缺乏充分證據(jù)證明各項(xiàng)干預(yù)措施在GDM預(yù)防中的作用，仍需更多大樣本的RCT支持，以明確不同預(yù)防措施最佳的干預(yù)時(shí)間和實(shí)施策略。

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