伴隨生命發(fā)生、發(fā)展過(guò)程，衰老是機(jī)體從構(gòu)成物質(zhì)、組織結(jié)構(gòu)到生理功能的喪失和退化過(guò)程。衰老過(guò)程是從受精卵到死亡之間持續(xù)發(fā)生的，只是到了一定的階段衰老的特征才比較明顯地顯現(xiàn)出來(lái)。

隨著年齡的增長(zhǎng)，衰老細(xì)胞在各種組織中積累，導(dǎo)致過(guò)度炎癥，從而導(dǎo)致組織穩(wěn)態(tài)的失衡和機(jī)體的衰敗。

對(duì)衰老細(xì)胞的積累的一個(gè)簡(jiǎn)單解釋是，衰老誘導(dǎo)刺激的年齡依賴(lài)性增加，如端?？s短和DNA損傷，免疫系統(tǒng)紊亂也可能涉及其中。

然而，關(guān)于免疫系統(tǒng)如何在自然衰老過(guò)程中監(jiān)視細(xì)胞衰老，而一些衰老細(xì)胞又是如何實(shí)現(xiàn)免疫逃逸的，我們知之甚少。

2022年11月2日，日本東京大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在權(quán)威雜志Nature上發(fā)表了研究論文。研究人員發(fā)現(xiàn)PD-L1在衰老細(xì)胞中異質(zhì)性表達(dá)，PD-L1+衰老細(xì)胞在體內(nèi)隨著年齡的增長(zhǎng)而積累。

該研究表明，通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1通路可清除PD-L1+衰老細(xì)胞，或?qū)⑹且环N有前景的抗衰老治療策略。

什么是PD-1和PD-L1?

PD-1主要在激活的T細(xì)胞和B細(xì)胞中表達(dá)，功能是抑制免疫細(xì)胞的激活，這是免疫系統(tǒng)的一種正常的自穩(wěn)機(jī)制，因?yàn)檫^(guò)度的T/B細(xì)胞激活會(huì)引起自身免疫疾病。

對(duì)于PD-1的研究與應(yīng)用，常見(jiàn)于腫瘤治療領(lǐng)域。在正常情況下，機(jī)體免疫監(jiān)視功能可識(shí)別并清除癌變的細(xì)胞，但腫瘤細(xì)胞有多種方法逃避免疫系統(tǒng)監(jiān)視，最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。PD-1/PD-L1通路的激活，便是其中一種手段。

腫瘤PD-1/PD-L1通路的阻斷

腫瘤微環(huán)境會(huì)誘導(dǎo)浸潤(rùn)的T細(xì)胞高表達(dá)PD-1分子，腫瘤細(xì)胞會(huì)高表達(dá)PD-1的配體PD-L1，導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中PD-1通路持續(xù)激活，T細(xì)胞功能被抑制，無(wú)法殺傷腫瘤細(xì)胞。

PD-1/PD-L1抑制劑可以阻斷這一通路，恢復(fù)T細(xì)胞的功能，從而恢復(fù)機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫殺傷功能。

PD-1/PD-L1抑制劑的成功上市，使腫瘤治療步入免疫治療的時(shí)代。日本東京大學(xué)的這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，衰老細(xì)胞同樣會(huì)表達(dá)PD-L1，這是不是預(yù)示著免疫治療也同樣有望在抗衰領(lǐng)域發(fā)揮重要的貢獻(xiàn)呢？

衰老細(xì)胞表達(dá)PD-L1  躲避免疫監(jiān)視

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)采用P16-creERT2-td Tomato小鼠模型探究了PD-L1在體內(nèi)衰老細(xì)胞中的表達(dá)。數(shù)據(jù)顯示，老年小鼠（24-26月齡）中的PD-L1+ td Tomato+細(xì)胞群體顯著大于年輕小鼠（2月齡）；

體內(nèi)動(dòng)力學(xué)結(jié)果也提示，PD-L1+衰老細(xì)胞隨著年齡的增長(zhǎng)而積累。

值得注意的是，與PD-L1-衰老細(xì)胞相比，PD-L1+衰老細(xì)胞表達(dá)更多的炎癥相關(guān)基因。換句話來(lái)說(shuō)，相比較普通衰老細(xì)胞，PD-L1陽(yáng)性衰老細(xì)胞的積累會(huì)產(chǎn)生更多有害的結(jié)果。

PD-L1陽(yáng)性衰老細(xì)胞會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而不斷在體內(nèi)積累

為了闡明衰老細(xì)胞中PD-L1表達(dá)增加的具體機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)做了進(jìn)一步的分析。

研究結(jié)果顯示，PD-L1在衰老細(xì)胞中的異質(zhì)積累至少部分是由于E2F1介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄和蛋白酶體活性降低引起的。

此外，通過(guò)體外T細(xì)胞殺傷試驗(yàn)的分析，結(jié)果表明，衰老細(xì)胞的PD-L1表達(dá)，是衰老細(xì)胞得以免疫逃逸的原因。

PD-L1陽(yáng)性衰老細(xì)胞對(duì)活化的CD8+ T細(xì)胞具有抗性

既然確定了衰老細(xì)胞可異質(zhì)性表達(dá)PD-L1，且成免疫逃逸的“罪魁禍?zhǔn)住?，那么，免疫治療是否也可以用于清除衰老?xì)胞呢？

隨后，研究團(tuán)隊(duì)在小鼠模型中測(cè)試了PD-1抗體的抗衰老作用。

衰老小鼠會(huì)表現(xiàn)出明顯的衰老現(xiàn)象，例如年齡依賴(lài)性肺泡體積增加、肝脂質(zhì)增加、握力下降、運(yùn)動(dòng)能力下降。

當(dāng)研究者用抗PD-1抗體治療17.5個(gè)月大的衰老小鼠，發(fā)現(xiàn)這些表現(xiàn)有了顯著的改善，而在3個(gè)月大的年輕小鼠中則沒(méi)有觀察到這樣的現(xiàn)象。

抗PD-1治療顯著改善了老年小鼠的衰老生理表型

研究表明，PD-L1在衰老細(xì)胞中的異質(zhì)性表達(dá)，在衰老細(xì)胞累積以及與衰老相關(guān)的炎癥中起著重要作用，通過(guò)免疫治療抑制PD-L1陽(yáng)性衰老細(xì)胞可達(dá)到很好的抗衰效果。

免疫治療在抗衰上越來(lái)越重要  細(xì)胞回輸更直接更高效

這項(xiàng)研究，是免疫治療在抗衰上邁出了重要的一步，為后續(xù)的臨床試驗(yàn)做了相應(yīng)的鋪墊。通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1通路，恢復(fù)免疫細(xì)胞清除衰老細(xì)胞的功能，從而起到抗衰的作用。

但同樣不能回避的是，長(zhǎng)期給予抗PD-1常會(huì)引起系統(tǒng)性自身免疫性疾病，如何規(guī)避這類(lèi)問(wèn)題，還需要進(jìn)一步的研究，以平衡免疫清除、急性炎癥的耐受和組織修復(fù)。

另外，衰老細(xì)胞的積累另外一個(gè)原因在于免疫細(xì)胞的衰老，隨著年齡的增長(zhǎng)，免疫細(xì)胞數(shù)量與活性也在下降，清除衰老細(xì)胞的速度變慢。

2021年，在Nature雜志上，科學(xué)家揭示，免疫系統(tǒng)的老化，會(huì)導(dǎo)致器官出現(xiàn)衰老和損傷增加，而年輕免疫細(xì)胞的移植則會(huì)減弱衰老。這代表著免疫細(xì)胞的回輸，同樣對(duì)抗衰老起到重要的作用。

近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是免疫檢查點(diǎn)阻斷療法，還是年輕免疫細(xì)胞的回輸，都能對(duì)抗衰發(fā)揮重要的作用，這代表著延長(zhǎng)衰老保持健康的關(guān)鍵治療靶點(diǎn)在于免疫系統(tǒng)。

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