葉酸是蝶啶的衍生物，最初由肝臟分離出來，后來發(fā)現(xiàn)植物的綠葉中含量十分豐富，故名為葉酸。它廣泛地存在于肉類、鮮果、蔬菜中，為黃色結(jié)晶狀粉末，無味無臭，其鈉鹽易溶于水，不溶于醇和乙醚及其他有機(jī)溶劑，不溶于冷水但稍溶于熱水。在酸性溶液中不穩(wěn)定，易被光破壞。 [8]

又稱“維生素Bc”和“維生素M”。B族維生素的一種。黃色或橙黃薄片狀或針狀晶體，無臭無味，加熱至約250℃，色漸變深，最后成黑色膠狀物?？关氀?，茶葉中含量達(dá)50～70μg/100g，對正常紅細(xì)胞形成有促進(jìn)作用。在茶樹物質(zhì)代謝中，參與甲基的傳送。 [9]也參與體內(nèi)氨基酸及核酸合成，并與維生素B12共同促進(jìn)紅血球的生成。用于各種巨幼紅細(xì)胞性貧血，尤適用于孕婦及嬰兒巨幼紅細(xì)胞性貧血。 [10]

人類腸道細(xì)菌能合成葉酸，故一般不易缺乏。當(dāng)吸收不良、代謝失常或長期使用腸道抑菌藥物時(shí)，可造成葉酸缺乏。此外，葉酸還廣泛存在于動(dòng)植物性食品中，含量豐富的有：內(nèi)臟、蛋、魚以及梨、蠶豆、甜菜、菠菜、菜花、芹菜、萵苣、柑橘、堅(jiān)果類和大豆類食品。人體每日攝入葉酸量維持在每天3.1μg/kg時(shí)，體內(nèi)即可有適量葉酸儲備；孕婦每日葉酸總攝入量應(yīng)大于350μg；嬰兒的安全攝入量按kg體重計(jì)與成人相似，即每日3.6μg/kg能滿足生長與維持正常血象的需要。 [11]

1931年，印度孟買產(chǎn)科醫(yī)院的醫(yī)生L.Wills等人發(fā)現(xiàn)，酵母或肝臟濃縮物對妊娠婦女的巨幼紅細(xì)胞性貧血癥狀有一定的作用，認(rèn)為這些提取物中有某種抗貧血因子；1935年，有人發(fā)現(xiàn)酵母和肝臟提取液對猴子貧血癥狀有一定的作用，描述其為VM；1939年，有人在肝中發(fā)現(xiàn)了抗擊貧血的因子，稱為VBe；1941年H.K.Mitchell等人發(fā)現(xiàn)菠菜中有乳酸鏈球菌的一個(gè)因子，稱作葉酸。1945年，R.B.Angier等人在合成蝶酰谷氨酸時(shí)，發(fā)現(xiàn)以上所有的因子都是同一種物質(zhì)，并完成了結(jié)構(gòu)測定，之后常稱之為葉酸。所以，葉酸又叫維生素B9、抗貧血因子、蝶酰谷氨酸等。 [12]

葉酸（Folic Acid）是一組化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，生化特征相近的化合物的統(tǒng)稱，由蝶啶、對氨基苯甲酸與1個(gè)或多個(gè)谷氨酸結(jié)合而成。 [1-2]

物理性質(zhì)

葉酸亦稱維生素M，是淡橙黃色結(jié)晶或是薄片，分子式是C19H19N7O6，分子量是441.4，熔點(diǎn)是250℃，溶于熱稀鹽酸和硫磺，略溶于乙酸、酚吡啶、氫氧化堿及碳酸堿溶液，在乙醇、丁醇、醚、丙酮、氯仿和苯溶液中不溶。 [2]

化學(xué)性質(zhì)

1.氧化還原

葉酸在生物體內(nèi)作為輔酶參與多種氧化還原反應(yīng)。其中最為重要的是將葉酸還原為二氫葉酸和五氫葉酸的反應(yīng)，這是由葉酸還原酶催化的。這些反應(yīng)對于DNA合成、氨基酸代謝以及其他重要的生物合成途徑至關(guān)重要。例如，葉酸還原酶催化的反應(yīng)可以將五氫葉酸還原為四氫葉酸，從而為DNA合成提供必需的甲基基團(tuán)。

2.甲基化/去甲基化

理化性質(zhì)

在生物體中，蛋白質(zhì)、核苷酸、泛酸的合成及分子的甲基化都需要一碳單位的參與，而葉酸是介導(dǎo)一碳單位轉(zhuǎn)移極其重要的輔助因子，葉酸主要參與了嘌呤和嘧啶的從頭合成。葉酸因吡嗪環(huán)上有不同形式的取代物及其鄰位—氨基苯甲酰谷氨酸部分結(jié)合不同數(shù)量的谷氨酸殘基而形成了不同形式的葉酸：

（1）吡嗪環(huán)被部分還原——二氫葉酸；

（2）吡嗪環(huán)被完全還原——四氫葉酸；

（3）吡嗪環(huán)被甲酸氧化——5-甲?；?四氫葉酸或10-甲?；?四氫葉酸或5，10-次甲基-四氫葉酸；

（4）吡嗪環(huán)被甲醛氧化——5，10-亞甲基-四氫葉酸；

（5）吡嗪環(huán)被甲醇氧化——5-甲基-四氫葉酸。四氫葉酸（TFH）是其在體內(nèi)最活潑形式，因?yàn)樗臍淙~酸是多谷氨?；淖钸m底物。 [2]

葉酸也可以作為脫甲基劑參與某些代謝途徑中的脫甲基反應(yīng)，例如將脫氧尿嘧啶轉(zhuǎn)化為尿嘧啶。例如，葉酸與脫氧尿嘧啶參與嘌呤核苷酸合成途徑，形成二氫葉酸和尿嘧啶。

3.光敏感性

葉酸對光敏感，長時(shí)間暴露于光線下可能導(dǎo)致其降解。由于葉酸分子中的共軛結(jié)構(gòu)能夠吸收紫外光或可見光的能量，葉酸分子在激發(fā)態(tài)下可能會與氧氣發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)生活性的自由基或氧化性物質(zhì)，可能導(dǎo)致葉酸分子中的酯鍵斷裂，特別是葉酸分子中的氨基甲酸基團(tuán)的酯鍵容易受到攻擊。這個(gè)過程可能導(dǎo)致葉酸分子結(jié)構(gòu)的破壞和降解。因此，在食品加工和貯存過程中需要注意避光，以保持葉酸的穩(wěn)定性和營養(yǎng)價(jià)值。研究表明，喋呤啶6位的甲?；趸婶人峄鶊F(tuán)是降解過程的決速步驟。 [13]

4.熱穩(wěn)定性

葉酸在一定溫度范圍內(nèi)相對穩(wěn)定，但在高溫條件下容易發(fā)生分解。例如，在高溫下烹飪?nèi)~酸含量豐富的食物，如葉綠素含量較高的綠葉蔬菜，可能會導(dǎo)致葉酸的損失。因此，適當(dāng)?shù)呐腼兎椒ê图訜釛l件對于最大限度地保留食物中的葉酸含量至關(guān)重要。

5.水解

葉酸分子中的酯鍵易受水解作用，尤其是在酸性條件下，生成對氨基苯甲酸和一些碎片產(chǎn)物。 [14]這種水解反應(yīng)可能導(dǎo)致葉酸分子結(jié)構(gòu)的破壞。

人體攝入膳食天然葉酸后，需要在腸道中將多聚谷氨酸水解為單谷氨酸，然后通過腸粘膜的主動(dòng)運(yùn)輸被吸收。在進(jìn)入血液前，單谷氨酸形式被還原為四氫葉酸（tetrahydrofolate, THF） [15]。THF進(jìn)一步活化為5,10-亞甲基四氫葉酸（5,10-methylenetetrahydrofolate, 5,10-MTHF），在MTHFR作用下轉(zhuǎn)化為可被人體直接吸收利用的6S-5-MTHF [16]，MTHFR基因異常會影響天然葉酸的生物利用度。6S-5-MTHF通過維生素B12依賴性蛋氨酸合成酶（methionine synthetase, MTR）的作用，將一個(gè)甲基轉(zhuǎn)移給同型半胱氨酸（homocysteine, HCY），生成 THF 和蛋氨酸。蛋氨酸進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為S-腺苷蛋氨酸（S-adenosyl methionine, SAM）。 [17]SAM是脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid, DNA）甲基化和蛋白質(zhì)合成等過程的重要物質(zhì)。經(jīng)甲基轉(zhuǎn)移后，SAM轉(zhuǎn)變?yōu)镾-腺苷同型半胱氨酸（S-adenosyl-l-homocysteine, SAH），再經(jīng)水解生成HCY和腺苷 [18]。此外，6S-5-MTHF還參與尿嘧啶脫氧核苷酸（deoxyuridine monophosphate, dUMP）到胸腺嘧啶脫氧核苷酸（thymidylic aicd, dTMP）的合成過程，6S-5-MTHF的缺乏會導(dǎo)致dTMP合成受阻。因此，6S-5-MTHF是核酸合成以及DNA修復(fù)的重要物質(zhì)，葉酸代謝障礙會影響 DNA甲基化水平和干擾DNA合成 [19]。

葉酸廣泛分布于綠葉植物中，如菠菜、甜菜、硬花甘藍(lán)等綠葉蔬菜，在動(dòng)物性食品（肝臟、腎、蛋黃等）、水果（柑橘、獼猴桃等）和酵母中也廣泛存在，但在根莖類蔬菜、玉米、米、豬肉中含量較少。但是在這些綠葉蔬菜中，葉酸含量較高的主要是東風(fēng)菜、馬蹄葉、山尖子菜、柳蒿芽、刺五加皮、野蘆筍，含量分別是36.195、23.478、20.137、67.600、59.553、22.032μg/g。 [2]

進(jìn)入機(jī)體內(nèi)的多谷氨酸形式的葉酸必須降解為游離葉酸，方可被機(jī)體吸收。對多谷氨酸葉酸起水解作用的是小腸黏膜上皮中的γ-L-谷氨酰羧肽酶。葉酸結(jié)合蛋白在葉酸的消化、分布和貯存起關(guān)鍵作用。已發(fā)現(xiàn)的葉酸結(jié)合蛋白有三類：高親和力葉酸結(jié)合蛋白、與膜有關(guān)的結(jié)合蛋白和細(xì)胞質(zhì)結(jié)合蛋白。高親和力葉酸結(jié)合蛋白保護(hù)了葉酸在血液中的穩(wěn)定存在，還可能控制了血漿中葉酸鹽分布的專一性。 [2]

一般情況下，正常人的需要量為100~200μg/d，世界衛(wèi)生組織的推薦量為：成人200μg/d，孕婦和乳母400μg/d。FDA的最新葉酸食用量標(biāo)準(zhǔn)如下：25歲～50歲（男性）為240μg/d；25歲～50歲（女性）為190μg/d；乳母、孕婦為400μg/d；嬰幼兒為200～400μg/d。

美國自 1998 年起實(shí)施強(qiáng)制性葉酸強(qiáng)化政策，據(jù)估計(jì)通過強(qiáng)化葉酸的谷物制品可以使美國國民額外獲得 138 μg/d 葉酸 [20]。美國在實(shí)施葉酸強(qiáng)化政策以來，國民血液葉酸水平顯著增高，神經(jīng)管缺陷發(fā)生率明顯降低 [21-22]。因此全球多個(gè)國家也效仿美國的做法，采用主食強(qiáng)化葉酸，截至2021年，全球已有68個(gè)國家實(shí)施了在主食中強(qiáng)化葉酸的政策。全球采用葉酸強(qiáng)化的國家（包括美國，歐盟等）均采用小麥粉作為強(qiáng)化葉酸的載體，這些國家的國民通過強(qiáng)化葉酸的主食可額外獲得葉酸 30～750 μg/d。

人體葉酸缺乏癥

葉酸作為機(jī)體細(xì)胞生長和繁殖必不可少的維生素之一，缺乏會對人體正常的生理活動(dòng)產(chǎn)生影響。許多文獻(xiàn)報(bào)道，缺乏葉酸與神經(jīng)管畸形、巨幼細(xì)胞貧血、唇腭裂、抑郁癥、腫瘤等疾病有直接關(guān)系。 [12]

神經(jīng)管畸形

神經(jīng)管畸形（NTDs）是胚胎在發(fā)育過程中神經(jīng)管閉合不全而引起的一組缺陷，包括無腦兒、腦膨出、脊柱裂等，是最常見的新生兒缺陷疾病之一。世界范圍內(nèi)NTDs發(fā)病率約為千分之零點(diǎn)五至千分之二。我國是NTDs的高發(fā)國家，每年約有10萬左右例NTDs患兒出生，發(fā)病率高達(dá)千分之二點(diǎn)七四。NTDs給家庭和社會帶來沉重的壓力和負(fù)擔(dān)。 [12]

NTDs的發(fā)病主要由基因與環(huán)境的相互作用導(dǎo)致。1991年，英國醫(yī)學(xué)研究委員會才首次證實(shí)了妊娠前后補(bǔ)充葉酸可預(yù)防NTDs的發(fā)生，降低50-70%的發(fā)病率。葉酸對NTDs的預(yù)防作用已被認(rèn)為是20世紀(jì)后期最令人激動(dòng)的醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)之一。1995年，我國衛(wèi)生局提倡新婚和準(zhǔn)備生育的婦女服用葉酸增補(bǔ)劑，使“九五”期間我國NTDs的發(fā)生率下降50%。2000年，中國營養(yǎng)協(xié)會建議育齡婦女每日膳食中葉酸的推薦攝入量為400微克，各階段的產(chǎn)婦為每天600微克。葉酸的每日最高允許攝入量均為1000微克。 [12]

巨幼紅細(xì)胞貧血

巨幼細(xì)胞貧血（MA）是由于缺乏葉酸或維生素B12而引起的脫氧核糖核酸合成障礙而導(dǎo)致的一種貧血，以嬰孩與孕婦多見。正常發(fā)育的胎兒要求母親體內(nèi)有大量的葉酸儲備，如果在臨產(chǎn)或產(chǎn)后早期葉酸儲備耗盡，導(dǎo)致胎兒和母親巨幼細(xì)胞貧血。補(bǔ)充葉酸后，本病可迅速恢復(fù)和治愈。 [12]

葉酸與唇腭裂

唇腭裂（CLP）是最常見的先天性出生缺陷崎形之一，尤其是在中國的發(fā)病率高達(dá)千分之一點(diǎn)八二，我國平均每年約有4~5萬唇腭裂患兒出生。唇腭裂的發(fā)病原因還不明確，事實(shí)證明母孕早期補(bǔ)充葉酸可預(yù)防唇腭裂兒的出生。有學(xué)者研究了179例唇腭裂家庭和204例對照家庭，發(fā)現(xiàn)未補(bǔ)充葉酸或者低葉酸飲食的母親，生出唇腭裂孩子的風(fēng)險(xiǎn)比正常補(bǔ)充葉酸的家庭大約高6倍。 [12]

精神疾病

低葉酸水平與抗抑郁藥物的不良反應(yīng)有關(guān)，而葉酸治療被證明可以改善抗抑郁藥物的反應(yīng)。因此建議口服葉酸（800μg·d-1）和維生素 B12（1 mg·d-1）來改善抑郁癥的治療效果。葉酸與抑郁癥發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，多數(shù)學(xué)者考慮其與葉酸在大腦甲基化反應(yīng)、神經(jīng)遞質(zhì)合成和同型半胱氨酸代謝中的作用有關(guān)。自孕前3個(gè)月開始的常規(guī)補(bǔ)充葉酸，在預(yù)防胎兒神經(jīng)管畸形的基礎(chǔ)上，葉酸補(bǔ)充可能對預(yù)防精神疾病的發(fā)生及治療產(chǎn)生有益影響，但具體機(jī)制尚未明確。 [22]

其他疾病

葉酸缺乏會給母親和孩子帶來很大傷害，例如，習(xí)慣性流產(chǎn)、早產(chǎn)、嬰兒出生體重過低、胎兒消化不良及生長遲緩等。許多文獻(xiàn)報(bào)道，老年期癡呆癥、抑郁癥及新生兒的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生異常等有關(guān)腦病變疾病，都與葉酸的缺乏有著一定的關(guān)聯(lián)。另外，缺乏葉酸還可能引起腫瘤（子宮癌、支氣管癌、食道癌、大腸癌等）、慢性萎縮性胃炎、結(jié)腸炎、冠心病和腦血管疾病等多種疾病，以及其他如舌炎、生長不良、智力退化等癥狀。成年人若缺乏葉酸又飲酒過量可能會改變其腸黏膜的結(jié)構(gòu)。 [12]

葉酸對以上疾病均有預(yù)防的治療作用，除了NTDs外，補(bǔ)充葉酸即可使機(jī)體恢復(fù)健康，這種葉酸與疾病間的可逆關(guān)系在臨床上非常重要。 [12]

硝基苯甲酸為原料

圖1.1 以硝基苯甲酸為原料合成葉酸

傳統(tǒng)的葉酸合成方法是利用硝基苯甲酸，經(jīng)過酰氯化、縮合、還原、環(huán)合四個(gè)步驟最終得到葉酸。該方法雖然可合成葉酸，但合成路線復(fù)雜，生產(chǎn)時(shí)間長，生產(chǎn)成本高，且收率低，不利于大規(guī)模生產(chǎn)。反應(yīng)方程式如圖1.1所示 [23]：

2-羥基丙二醛為中間體

圖1.2

1994年，C·維爾利等人提出以2-羥基丙二醛為中間體，采用一鍋法合成葉酸。2-取代丙二醛存在Ⅰa和Ⅰb兩種互變異構(gòu)形式如圖1.2所示 [23]：

圖1.3 以 2-羥基丙二醛為中間體合成葉酸

用2-羥基丙二醛與兩分子的L-N-對氨基苯甲酰谷氨酸反應(yīng)得到相應(yīng)的二亞胺結(jié)構(gòu)，然后在亞硫酸鹽的存在下，于pH值為3～8，溫度為0～100℃的條件下與6-羥基-2，4，5-三氨基嘧啶反應(yīng)制得葉酸。該反應(yīng)可在水溶液中進(jìn)行，也可在與水混溶的惰性有機(jī)溶劑如乙腈、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、甲醇、乙醇溶劑中進(jìn)行。優(yōu)先選擇以水為溶劑，當(dāng)使用混合溶劑時(shí)，惰性溶劑應(yīng)與水混溶，且水含量應(yīng)該大于30%。反應(yīng)式如圖1.3所示 [23]：

具體操作如下：氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將5.32g對氨基苯甲酰谷氨酸、20mL 0.1 mol/L HCl加入100mL的五口瓶中，再加入0.88g 2-羥基丙二醛和3mL水，室溫?cái)嚢?h。然后加入2.52g Na2SO3攪拌升溫至38℃，將2.39g三氨基嘧啶硫酸鹽在1h內(nèi)分批加入反應(yīng)瓶，用2mol/L的Na2CO3溶液調(diào)pH值維持在6.0，反應(yīng)4h結(jié)束。用醋酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH至3.0，析出葉酸沉淀，過濾，得到3.08g葉酸粗品，純化后收率63.5%。 [23]

該方法雖然收率有所提高，但其生產(chǎn)成本很高，需氮?dú)獗Ｗo(hù)，且2-羥基丙二醛難于制備。

圖1.4 2-羥基丙二醛的水解

C·維爾利等人再次嘗試，用1，1，3，3-四甲氧基丙醇在酸性條件下水解得到2-羥基丙二醛，如圖1.4所示。2-羥基丙二醛與對-氨基苯甲?；?L-谷氨酸反應(yīng)得到了相應(yīng)的二亞胺固體，然后將制得的二亞胺固體與三氨基嘧啶硫酸鹽反應(yīng)制得葉酸。此工藝雖然和硝基苯甲酸生成葉酸的方法比較，合成步驟簡單易行，且收率較高，但制得的葉酸粗品提純操作較為復(fù)雜，需要利用硅膠柱進(jìn)行分離操作，無法應(yīng)用于大規(guī)模生產(chǎn)。 [23]

三氯丙酮為中間體

圖1.9 環(huán)合反應(yīng)

1948年，Hultquist等用1，1，3-三氯丙酮與2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶縮合制得4-氨基-4-羥基-6-氯代甲基蝶啶，如圖1.9所示 [23]：

圖1.10 以三氯丙酮為中間體合成葉酸

現(xiàn)國內(nèi)主要以三氯丙酮、2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽和對氨基苯甲酰谷氨酸為原料合成葉酸。將三氯丙酮、L-N-對氨基苯甲酰谷氨酸、6-羥基-2，4，5-三氨基嘧啶硫酸鹽在焦亞硫酸鈉和碳酸鈉存在下，保持pH3.0～3.5，于40～45℃的反應(yīng)溫度條件下，反應(yīng)5h，得葉酸。反應(yīng)方程式如圖1.10所示 [23]：

此操作工藝簡單，反應(yīng)時(shí)間短，條件容易控制，生產(chǎn)成本低。但存在廢水廢氣量大的缺點(diǎn)。在生產(chǎn)三氯丙酮的過程中也存在較大污染，主要存在以下兩方面問題。

（1）廢水污染嚴(yán)重。制得的氯代混合物需用大量水進(jìn)行水提操作，以得到濃度可用于生產(chǎn)的三氯丙酮水提液，致使產(chǎn)生大量廢水。

（2）廢氣污染嚴(yán)重。工廠普遍采用丙酮和氯氣反應(yīng)制備三氯丙酮，同時(shí)生成大量氯化氫氣體。對這些廢氣如不充分回收處理，將導(dǎo)致嚴(yán)重的廢氣污染。

除制備三氯丙酮存在廢水和廢氣的污染，在合成葉酸的步驟中，同樣存在此類問題。由于2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽的溶解性差，反應(yīng)過程中水量較大，滴加的三氯丙酮水提液也在反應(yīng)體系中帶入大量水。除此之外，在最后的提純操作中，需進(jìn)行酸溶水析，這些操作共同導(dǎo)致整體反應(yīng)廢水污染嚴(yán)重。

動(dòng)物上的應(yīng)用

1. 葉酸在豬上的應(yīng)用

研究表明，添加2.5mg/kg葉酸，仔豬的全期日增重較基礎(chǔ)日糧組有顯著提高，血清中蛋白質(zhì)濃度，肝臟中DNA、RNA及蛋白質(zhì)含量都有顯著升高，血清中尿素氮濃度極顯著降低。同時(shí)，也得出更高水平的葉酸添加劑量反而降低了仔豬生長性能。 [24]

有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)葉酸的補(bǔ)充對初產(chǎn)母豬繁殖性能無顯著影響，但是極顯著提高初產(chǎn)母豬和新生仔豬血清中葉酸含量。葉酸作為一碳單位代謝重要的輔助因子，能夠降低血漿同型半胱氨酸含量，從而改善脂質(zhì)過氧化。蛋白質(zhì)組學(xué)分析表明：葉酸對大鼠肝臟的抗氧化酶表達(dá)量及其活力都有顯著影響。

2. 葉酸在乳牛上的應(yīng)用

葉酸在反芻動(dòng)物上的研究較少，一般認(rèn)為反芻動(dòng)物的瘤胃微生物可以合成葉酸并很好地利用，但是Girard等認(rèn)為，經(jīng)產(chǎn)乳牛在妊娠階段對葉酸的需要量很大，仍需要從日糧中添加。在高產(chǎn)乳牛的組織代謝中，葉酸和膽堿可以為乳牛體組織提供一碳基團(tuán)，用于能量與蛋白質(zhì)代謝、嘌呤與DNA的合成，從而改善乳牛的生產(chǎn)性能。 [25-27]

3. 葉酸在雞養(yǎng)殖上的應(yīng)用

有學(xué)者在肉雜雞日糧中分別添加1.64、2.14和2.64mg/kg葉酸，結(jié)果1.64mg/kg的添加量顯著提高了肉雜雞的采食量和平均日增重，并顯著提高了其血清中果糖胺的含量，2.64mg/kg水添加量則顯著提高了肉雜雞血清尿酸的含量；葉酸的添加能顯著提高21日齡肉仔雞血清蛋白質(zhì)的含量，3.0mg/kg水平的添加量還能顯著提高肉仔雞的采食量和平均日增重，并能顯著降低料重比，且發(fā)現(xiàn)葉酸與煙酸聯(lián)用能極顯著提高肉仔雞的平均日增重；另有研究表明煙酸與葉酸聯(lián)用能顯著降低肉仔雞的腹脂重和腹脂率，顯著提高胸肌重、腿肌重和腿肌率，并能顯著提高肉仔雞的胸腺指數(shù)、脾臟指數(shù)和法氏囊指數(shù)，還能在一定程度上提高血清中免疫球蛋白的含量，顯著降低血清中的膽固醇含量，且能提高干物質(zhì)、粗蛋白、粗脂肪、粗纖維、有機(jī)物和無氮浸出物的表觀消化率。 [28]

醫(yī)藥應(yīng)用

現(xiàn)有的研究報(bào)道都表明葉酸對人類的健康有著極其重要的作用。葉酸缺乏會導(dǎo)致新生兒神經(jīng)畸形，血栓閉塞性心、腦血管疾病，厭食癥與神經(jīng)性厭食癥，巨幼紅細(xì)胞貧血，老年血管性癡呆，抑郁癥等疾病的危險(xiǎn)。

1. 葉酸對新生兒神經(jīng)管畸形的影響調(diào)查 [29-31]

有學(xué)者對美國人在2003-2006年從飲食、營養(yǎng)保健品中補(bǔ)充葉酸的研究表明，育齡婦女的葉酸攝入量是必須改進(jìn)的。在NTDs高發(fā)地區(qū)，每日提供給孕婦的葉酸僅為100μg，遠(yuǎn)低于孕婦每日需要量。

對加拿大哺乳期婦女飲食中攝入葉酸量對血液葉酸含量影響的調(diào)查研究中，得出哺乳期婦女應(yīng)該每天攝入的葉酸量為400μg。葉酸在調(diào)控神經(jīng)生成和程序性細(xì)胞死亡中起重要作用。

在美國食品中葉酸的強(qiáng)化補(bǔ)充使有神經(jīng)閉合缺陷嬰兒的出生率下降了19%，但并不排除其他因素對此降低產(chǎn)生的作用。

0.4毫克葉酸用于預(yù)防胎兒神經(jīng)管畸形，斯利安葉酸項(xiàng)目研究，經(jīng)過全國25萬例中美預(yù)防神經(jīng)管畸形合作項(xiàng)目驗(yàn)證，準(zhǔn)媽媽在備孕期間就服用0.4毫克葉酸可以下降胎兒神經(jīng)管畸形率85%，此項(xiàng)結(jié)果已經(jīng)被全球50多個(gè)國家廣泛應(yīng)用。5毫克葉酸是用來治療女性貧血，消費(fèi)者在選擇購買時(shí)一定要認(rèn)真看好說明書，根據(jù)不同情況進(jìn)行選擇。

2. 葉酸對人類其他疾病的影響研究

葉酸除了對于預(yù)防嬰兒發(fā)生神經(jīng)閉合不完全有效果之外，在人類一些常見疾病的預(yù)防中也起到了一定的作用。

3. 葉酸對其他疾病的影響研究

血漿中同型半胱氨酸濃度的升高會導(dǎo)致血栓閉塞性心、腦血管疾病，厭食癥與神經(jīng)性厭食癥，老年血管性癡呆，抑郁癥等疾病的發(fā)生。在同型半胱氨酸的循環(huán)代謝中，葉酸是重要的輔助因子，葉酸經(jīng)過活化可以轉(zhuǎn)化成 5，10-亞甲基四氫葉酸，為同型半胱氨酸轉(zhuǎn)化為蛋氨酸提供甲基。葉酸缺乏使大量的同型半胱氨酸蓄積，排到細(xì)胞外造成血漿中同型半胱氨酸濃度升高，導(dǎo)致疾病。研究表明，葉酸強(qiáng)化食品的食用對中老年人血清葉酸水平的提高有本質(zhì)性聯(lián)系。葉酸可以降低無痛風(fēng)史人群患痛風(fēng)的幾率。葉酸缺乏會出現(xiàn)機(jī)體多系統(tǒng)受損，在消化系統(tǒng)主要是會發(fā)生結(jié)腸炎、慢性萎縮性胃炎，增加結(jié)腸癌和胃癌的危險(xiǎn)。葉酸補(bǔ)充劑能夠抑制結(jié)腸直腸癌的復(fù)發(fā)率。

研究表明，一定濃度的葉酸可以通過影響葉酸代謝而抑制卵巢癌細(xì)胞的生長，葉酸可能是增強(qiáng)化療藥物對卵巢癌的細(xì)胞毒性作用，從而增強(qiáng)卵巢癌化療敏感性。

基本信息

本品為N-[4-(2-氨基-氧代-1,4-二氫-6-喋啶)甲氨基]苯甲?；?L-谷氨酸，按無水物計(jì)算，含C19H19N7O6應(yīng)為95.0%~102.0%。 [32]

性狀

本品為黃色至橙黃色結(jié)晶性粉末，無臭。

本品在水、乙醇、丙酮、三氯甲烷或乙醚中不溶，在氫氧化鈉試液或10%碳酸鈉溶液中易溶。

比旋度

取本品，精密稱定，加0.1mol/L的氫氧化鈉溶液溶解并定量稀釋制成每1mL中約含10mg的溶液，依法測定（通則0621），比旋度為+18°至+22°。

鑒別

1.取本品約0.2mg，加0.4%氫氧化鈉溶液10mL，振搖使溶解，加高錳酸鉀試液1滴，振搖混勻后，溶液顯藍(lán)綠色，在紫外光燈下，顯藍(lán)綠色熒光。

2.取本品，加0.4%氫氧化鈉溶液制成每1mL中約含10μg的溶液，照紫外-可見分光光度法（通則0401）測定，在256nm、283nm與365nm±4nm的波長處有最大吸收，在256nm與365nm波長處的吸光度比值應(yīng)為2.8~3.0。

3.本品的紅外光吸收圖譜應(yīng)與對照的圖譜一致。

檢查

有關(guān)物質(zhì)

照高效液相色譜法（通則0512）測定，避光操作。

供試品溶液：取本品約100mg，置100mL量瓶中，加氨試液約1mL使溶解，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻。

對照溶液：精密量取供試品溶液1mL，置100mL量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻。

系統(tǒng)適用性溶液：取蝶酸10mg，置100mL量瓶中，加0.1mol/L碳酸鈉溶液5mL與供試品溶液10mL，加流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度，搖勻。

色譜條件：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以磷酸鹽緩沖液（pH5.0）（取磷酸二氫鉀2.0g，加水約650mL溶解，加0.5mol/L四丁基氫氧化銨的甲醇溶液15mL、1mol/L磷酸溶液7mL與甲醇270mL，放冷，用1mol/L磷酸溶液或氨試液調(diào)節(jié)pH值至5.0，用水稀釋至1000mL）為流動(dòng)相，檢測波長為280nm，流速為每分鐘1.2mL，進(jìn)樣體積10μL。

系統(tǒng)適用性要求：系統(tǒng)適用性溶液色譜圖中，蝶酸峰與葉酸峰之間的分離度應(yīng)大于4.0。

測定法：精密量取供試品溶液與對照溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的3倍。

限度：供試品溶液的色譜圖中，蝶酸與其他單個(gè)雜質(zhì)峰面積均不得大于對照溶液主峰面積的0.6倍（0.6%），除蝶酸峰外各雜質(zhì)峰面積之和不得大于對照溶液主峰面積的2倍（2.0%），小于對照溶液主峰面積0.05倍的峰忽略不計(jì)。

水分

取本品約0.1g，精密稱定，加三氯甲烷-無水甲醇（4:1）5mL，照水分測定法（通則0832第一法1）測定，含水分不得過8.5%。

熾灼殘?jiān)?

不得過0.1%（通則0841）。

含量測定

照高效液相色譜法（通則0512）測定，避光操作。

供試品溶液

取本品約10mg，精密稱定，置50mL量瓶中，加0.5%氨溶液約30mL溶解后，用水稀釋至刻度，搖勻。

對照品溶液

取葉酸對照品約10mg，精密稱定，置50mL量瓶中，加0.5%氨溶液約30mL溶解后，用水稀釋至刻度，搖勻。

系統(tǒng)適用性溶液、色譜條件與系統(tǒng)適用性要求

見有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)下。

測定法

精密量取供試品溶液與對照品溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算。

類別

維生素類藥。

貯藏

遮光，密封保存。

制劑

葉酸片。

安全術(shù)語

S24/25：Avoid contact with skin and eyes.

避免皮膚和眼睛接觸。

風(fēng)險(xiǎn)術(shù)語

R33：Danger of cumulative effects.

有累積效應(yīng)的危險(xiǎn)品。

R62：Risk of impaired fertility.

有損害生育能力的危險(xiǎn)。

R68：Possible risk of irreversible effects.

可能有不可逆后果的危險(xiǎn)。

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