當(dāng)前，糖尿病已成為威脅人類(lèi)健康的重要疾病，所有1型糖尿病患者都需要胰島素治療，大部分2型糖尿病患者隨著疾病進(jìn)展最終也需要胰島素來(lái)控制血糖?；A(chǔ)胰島素在2型糖尿病治療中具有重要作用，在臨床應(yīng)用中，理想的基礎(chǔ)胰島素應(yīng)具有以下特點(diǎn)：較長(zhǎng)的作用時(shí)間（24小時(shí)），可一天一次注射，而且作用曲線平穩(wěn)；接近健康個(gè)體的基礎(chǔ)胰島素分泌；個(gè)體內(nèi)變異性和低血糖風(fēng)險(xiǎn)低；較少引起體重增加等。地特胰島素正是具有上述特點(diǎn)的一種長(zhǎng)效基礎(chǔ)胰島素類(lèi)似物，可以更好地模擬生理性胰島素分泌，在安全有效控制糖尿病患者血糖的同時(shí)，還能帶來(lái)更多額外獲益。

　　地特胰島素：一天一次注射，有效控制血糖

　　地特胰島素是首個(gè)通過(guò)?；磻?yīng)將脂肪酸與胰島素分子結(jié)合而獲得的長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物，通過(guò)去除天然人胰島素B鏈30位的蘇氨酸，然后將14碳脂肪酸（肉豆蔻酸）連接到天然人胰島素B鏈29位的賴(lài)氨酸殘基上而形成。地特胰島素在皮下注射后，作用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)，且無(wú)明顯峰值。臨床研究證實(shí)，地特胰島素每日注射1次即可有效控制糖化血紅蛋白（HbA1c）。

　　TITRATETM研究通過(guò)設(shè)定兩種空腹血糖控制目標(biāo)，評(píng)估一天一次地特胰島素的療效和安全性，2型糖尿病患者在繼續(xù)使用以往口服降糖藥的同時(shí)，接受地特胰島素（起始劑量0.1~0.2 U/kg或10 U/d，患者自行調(diào)整劑量）治療，兩組的空腹血糖（FPG）目標(biāo)值分別為3.9~5.0 mmol/L和4.4~6.1 mmol/L。治療20周后，上述兩組的HbA1c均顯著降低（3.9~5.0 mmol/L組降低1.22%，4.4~6.1 mmol/L組降低0.94%），分別有64.3%和54.5%的患者達(dá)到HbA1c<7%的目標(biāo)值。

　　SOLVETM研究在口服降糖藥治療效果不佳的2型糖尿病患者中評(píng)估一天一次地特胰島素的安全性和療效，研究共納入來(lái)自10個(gè)國(guó)家的近2萬(wàn)名患者。來(lái)自中國(guó)的患者總數(shù)占17%，治療24周的結(jié)果顯示，地特胰島素顯著降低了患者HbA1c和FPG水平（圖1），有49.1%的患者達(dá)到HbA1c<7%的控制目標(biāo)。

　　一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、交叉研究（Diabetes Obes Metab 2009,11:69）比較了一天一次地特胰島素與一天一次甘精胰島素對(duì)2型糖尿病患者24小時(shí)血糖的控制。結(jié)果顯示：兩組胰島素平均使用劑量相似（分別為26.3 U/d和26.6 U/d），24小時(shí)動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)曲線相似，表明在降糖效應(yīng)上，地特胰島素與甘精胰島素相當(dāng)；達(dá)到相同程度的血糖控制時(shí)，地特胰島素與甘精胰島素所用劑量也相當(dāng)，大部分患者在兩種藥物間的治療轉(zhuǎn)換過(guò)程中，不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。

　　拉斯金（Raskin）等進(jìn)行了另一項(xiàng)為期26周的隨機(jī)、開(kāi)放、平行達(dá)標(biāo)研究（Diabetes Metab Res Rev 2009,25:542），比較地特胰島素和甘精胰島素在基礎(chǔ)—餐時(shí)治療模式中的療效和安全性，385例2型糖尿病患者隨機(jī)接受地特胰島素+門(mén)冬胰島素或甘精胰島素+門(mén)冬胰島素治療26周，結(jié)果顯示，地特胰島素和甘精胰島素對(duì)HbA1c和FPG的控制作用無(wú)明顯差異，兩組患者全天的血糖控制譜相似，但地特胰島素比甘精胰島素減少體重增加達(dá)1.37 kg。

　　地特胰島素：更小的個(gè)體內(nèi)變異，更低的低血糖風(fēng)險(xiǎn)

　　地特胰島素制劑為無(wú)色澄清中性溶液，無(wú)需搖勻即可使用。結(jié)構(gòu)中的14碳脂肪酸側(cè)鏈能增加胰島素六聚體穩(wěn)定性，延緩藥物在皮下組織的吸收和擴(kuò)散。14碳脂肪酸側(cè)鏈還可與白蛋白形成可逆性結(jié)合，進(jìn)一步減慢胰島素在皮下和血液循環(huán)中的吸收速度。地特胰島素進(jìn)入血循環(huán)后，約98%與血漿白蛋白結(jié)合，明顯降低胰島素作用的個(gè)體內(nèi)變異性。個(gè)體內(nèi)變異性與低血糖風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，鑒于其較小的個(gè)體內(nèi)變異性，地特胰島素的低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低。

　　SOLVE研究中，口服降糖藥血糖控制不佳的2型糖尿病患者加用地特胰島素后，在血糖顯著改善的同時(shí)，輕度低血糖事件略有增加，研究期間未發(fā)生1例嚴(yán)重低血糖（包括嚴(yán)重夜間低血糖）（表）。

　　TITRATE研究中，較常規(guī)的空腹血糖控制目標(biāo)（4.4~6.1 mmol/L）而言，更低的血糖控制目標(biāo)（3.9~5.0 mmol/L）并未增加低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，這進(jìn)一步提示，地特胰島素可以在不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)的情況下，達(dá)到更理想的空腹血糖控制效果。

　　地特胰島素：較NPH胰島素和甘精胰島素更具體重優(yōu)勢(shì)

　　隨著病情進(jìn)展，50%的2型糖尿病患者在確診5年后需要起始胰島素治療。長(zhǎng)期胰島素治療過(guò)程中，體重增加很難避免。而體重增加會(huì)帶來(lái)心血管危險(xiǎn)因素的升高已是不爭(zhēng)的事實(shí)，在DCCT研究中，接受胰島素強(qiáng)化治療的患者，平均隨訪6.1年，與體重增加下四分位的患者相比，體重增加上四分位的患者血壓、血脂等心血管危險(xiǎn)因素均顯著升高（P<0.01）。此外，體重增加還會(huì)嚴(yán)重影響患者對(duì)治療的依從性，調(diào)查顯示，40%的1型糖尿病患者和55%的2型糖尿患者對(duì)胰島素治療引起的體重增加非常擔(dān)憂(yōu)。在女性患者中，為避免體重增加而故意漏打胰島素的比例也不在少數(shù)。因此，減少胰島素治療引起的體重增加，可降低心血管危險(xiǎn)，改善患者治療依從性，從而有助于改善患者的血糖控制。

　　在目前臨床應(yīng)用的基礎(chǔ)胰島素中，地特胰島素體重優(yōu)勢(shì)更顯著，短期應(yīng)用不增加體重，應(yīng)用1年后，體重增加較甘精胰島素和中性魚(yú)精蛋白鋅（NPH）胰島素少（Expert Opin Drug Saf 2009,8:573）。既往研究顯示，無(wú)論是1型糖尿病還是2型糖尿病患者，無(wú)論是基礎(chǔ)—餐時(shí)治療模式，還是基礎(chǔ)胰島素與口服降糖藥聯(lián)合治療模式，地特胰島素治療引起的體重增加均明顯少于NPH胰島素和甘精胰島素（圖2）。

　　大規(guī)模觀察性研究給了我們更好的機(jī)會(huì)，以進(jìn)一步了解地特胰島素的體重優(yōu)勢(shì)特點(diǎn)。PREDICTIVETM研究和SOLVE研究中，根據(jù)患者不同BMI進(jìn)行的亞組分析顯示：地特胰島素的體重優(yōu)勢(shì)隨患者BMI的增加而增加，即基線BMI較大的患者，體重減輕越明顯。PREDICTIVE研究中，68%的患者體重減少或無(wú)增加。SOLVE研究也得到了相似的結(jié)果，接受地特胰島素治療的中國(guó)患者在24周治療結(jié)束時(shí)體重平均減輕0.15 kg，基線BMI較高的患者體重減輕更多。蒂納奧內(nèi)斯（Tinahone）等進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放、平行對(duì)照研究，進(jìn)一步顯示，地特胰島素減少體重增加的優(yōu)勢(shì)主要是通過(guò)減少內(nèi)臟脂肪量驅(qū)動(dòng)的。

　　關(guān)于地特胰島素減少體重增加的機(jī)制，目前認(rèn)為可能包括多種作用途徑，主要有三種可能：地特胰島素低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低，有效減少了患者因?yàn)閾?dān)心低血糖而過(guò)度的防御性進(jìn)食；地特胰島素具有獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)，能夠通過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對(duì)攝食相關(guān)中樞產(chǎn)生一定的抑制作用，減少能量攝入，從而減少體重增加；地特胰島素在組織分布上，更多地分布于肝臟而非外周，可以有效緩解外源性胰島素注射引起的外周過(guò)度胰島素化，也可有效減少體重增加。

　　綜上所述，基礎(chǔ)胰島素類(lèi)似物地特胰島素具有24小時(shí)持久穩(wěn)定控制血糖、低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低、減少體重增加等特點(diǎn)，是糖尿病治療中理想的基礎(chǔ)胰島素類(lèi)似物。

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