▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯

肥胖患者通常面臨著較高的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，從體脂分布來看，內(nèi)臟脂肪和異位脂肪（ectopic fat）是肥胖患者不良心臟代謝結(jié)果的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。

內(nèi)臟脂肪儲(chǔ)存在重要內(nèi)臟器官周圍的腹腔內(nèi)，如肝臟、胰腺和腸道等；異位脂肪則儲(chǔ)存在那些通常只含有少量脂肪的組織中，如肝臟、骨骼肌、心臟和胰腺。

利拉魯肽是全球最廣泛用于肥胖癥治療的處方藥之一。近日，這款藥物在又一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中取得積極結(jié)果，進(jìn)一步證明了其對(duì)體脂分布的改善。在超重或肥胖、無2型糖尿病、但合并心血管高風(fēng)險(xiǎn)的成人中，每日一次利拉魯肽治療結(jié)合生活方式干預(yù)顯著減少了內(nèi)臟脂肪和異位脂肪，這兩類脂肪都與心臟健康風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。研究結(jié)果發(fā)表于《柳葉刀-糖尿病和內(nèi)分泌學(xué)》。

“這表明利拉魯肽有潛力降低該人群患慢性病的風(fēng)險(xiǎn)。”研究資深作者，德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心（University of Texas Southwestern Medical Center）心臟病學(xué)家Parag Joshi博士表示。

截圖來源：The Lancet Diabetes & Endocrinology

利拉魯肽是一種GLP-1受體激動(dòng)劑，GLP-1是一種多肽腸促胰島素激素，可誘導(dǎo)葡萄糖依賴性胰島素分泌，降低血漿胰高血糖素濃度，延遲胃排空，并抑制食欲。利拉魯肽于2011年在中國(guó)獲批用于治療2型糖尿病，在一些國(guó)家已批準(zhǔn)3.0mg利拉魯肽用于體重管理。

此前，在LEADER試驗(yàn)中已觀察到利拉魯肽的心臟代謝益處。對(duì)于心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者，1.8 mg每日治療顯著降低了心血管死亡、心梗和中風(fēng)的發(fā)生率。但利拉魯肽降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的獲益機(jī)制仍不確定，潛在推測(cè)是通過對(duì)內(nèi)臟分布等因素進(jìn)行代謝調(diào)節(jié)。因此，研究團(tuán)隊(duì)展開這項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的4期試驗(yàn)，評(píng)估每天注射利拉魯肽3.0 mg對(duì)體內(nèi)脂肪分布的影響。

研究招募了肥胖（體重指數(shù)[BMI]≥30 kg/m2）或超重（BMI≥27 kg/m2）合并代謝綜合征的≥35歲成人。他們屬于心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)人群，但無糖尿病。

代謝綜合征定義為至少符合以下3項(xiàng)：

男性腰圍≥102 cm，女性腰圍≥88 cm；

空腹甘油三酯≥150 mg/dL；

血壓≥130/85 mmHg；

男性高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)＜40 mg/dL，女性HDL-C＜50 mg/dL；

空腹血糖≥100 mg/dL。

經(jīng)過篩選，受試者需要首先接受為期2周的適應(yīng)期，飲食熱量攝入減少500大卡，每周中高強(qiáng)度身體活動(dòng)至少150分鐘；隨后，共有185名受試者1:1隨機(jī)分組接受每天一次皮下注射利拉魯肽3.0 mg或安慰劑，同時(shí)保持飲食和運(yùn)動(dòng)干預(yù)，為期40周。治療結(jié)束后2周進(jìn)行最終隨訪，整個(gè)試驗(yàn)期間共接受17次訪視評(píng)估。

共有128人（利拉魯肽組73人，安慰劑組55人）納入有效性最終分析。中位36.2周時(shí)，利拉魯肽組的內(nèi)臟脂肪組織平均減少了12.49%，而安慰劑組的降幅僅為1.63%，組間差異為10.86%（p

▲利拉魯肽組（紅色）和安慰劑組（藍(lán)色）的內(nèi)臟脂肪組織變化。（圖片來源：參考資料[1]）

同時(shí)，利拉魯肽還顯著減少了總體脂（降幅多8.64%）、腹部皮下脂肪（降幅多9.10%）、下半身皮下脂肪（降幅多8.66%）、肝臟脂肪（降幅多33.00%）。這些受試者的體重減少幅度與全身脂肪和腹部皮下脂肪的變化最為相關(guān)。

體脂分布的改善也反映在了更直觀的肥胖衡量指標(biāo)上。相較于安慰劑，利拉魯肽組體重減輕幅度多5.40%，BMI降幅多5.45%，腰圍降幅多2.74%。利拉魯肽組更多受試者體重減輕至少5%（63.0% vs 21.8%）或10%（19.2% vs 3.6%）。

論文指出，相較于直觀的體重減輕，利拉魯肽對(duì)內(nèi)臟脂肪的減少效果是其兩倍，對(duì)肝臟脂肪的減少效果是其六倍。

圖片來源：123RF

此外，與安慰劑相比，利拉魯肽還顯著降低了空腹血糖水平、改善炎癥。體重減輕和不同部位脂肪的減少，均與空腹血糖和炎癥標(biāo)志物C反應(yīng)蛋白（CRP）的降低相關(guān)。其中，CRP水平降低與腹部脂肪組織減少的相關(guān)性最高。

安全性方面，所有不良事件均為1-2級(jí)，沒有嚴(yán)重不良事件。最常報(bào)告的不良事件是消化道反應(yīng)（利拉魯肽組47%[43例/92例]，安慰劑組13%[12例/93例]）和上呼吸道感染（利拉魯肽組11%[10例/92例]和安慰劑組15%[14例/93例]）。

研究團(tuán)隊(duì)表示，內(nèi)臟脂肪和肝臟脂肪的減少有助于解釋為什么利拉魯肽對(duì)心血管有益，同時(shí)也顯示了這款藥物對(duì)非糖尿病患者的益處。另一方面，這也提示未來的減肥藥物研究應(yīng)將內(nèi)臟脂肪組織和肝臟脂肪視為治療目標(biāo)。

圖片來源：123RF

在同期刊發(fā)的評(píng)論文章中，來自美國(guó)Pennington生物醫(yī)學(xué)研究中心的兩位專家指出，與體重或BMI變化相比，內(nèi)臟脂肪組織和肝臟脂肪變化等終點(diǎn)更具有臨床和病理生理學(xué)意義，隨著成像檢測(cè)方法的進(jìn)步，我們能夠在研究中得以評(píng)估這些指標(biāo)。

另一方面，盡管在合并2型糖尿病、慢性腎病等并發(fā)癥的患者中，包括利拉魯肽在內(nèi)的GLP-1受體激動(dòng)劑已被證明心血管益處，但目前還缺乏證據(jù)表明，通過生活方式和藥物干預(yù)實(shí)現(xiàn)體重減輕或內(nèi)臟脂肪減少能夠減少非糖尿病肥胖患者的主要心血管不良事件。司美格魯肽SELECT研究預(yù)計(jì)將于2023年底完成，將進(jìn)一步回答減肥藥物治療是否可以減少非糖尿病患者的主要不良心血管事件。

期待隨著更多證據(jù)的積累，藥物治療能夠?yàn)楦喾逝只颊邘慝@益！

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