疫苗是公共衛(wèi)生領(lǐng)域最偉大的成就之一，每年可預(yù)防數(shù)百萬兒童疾病和死亡病例。然而，許多疫苗的功效在地理和社會經(jīng)濟不同地區(qū)的嬰兒之間可能存在很大差異。

有研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物組組成的差異已成為解釋免疫結(jié)果差異的主要因素之一。

在本篇文章中，谷禾總結(jié)了各位學(xué)者的研究。關(guān)于腸道微生物群對生命早期免疫的影響，重點關(guān)注微生物群中具有促進(jìn)健康和免疫調(diào)節(jié)特性的兩個重要成員：雙歧桿菌和擬桿菌。

此外還羅列了一些具有免疫刺激特性的微生物產(chǎn)物、與宿主的相互作用以及它們對嬰兒疫苗反應(yīng)和功效的影響。

通過本文，可以讓大家更好地了解腸道微生物對免疫接種的影響，讓人們更有針對性地選擇免疫接種，更好地保護(hù)我們的健康。

本文出現(xiàn)的專業(yè)名詞

疫苗是指用各類病原微生物制作的用于預(yù)防接種的生物制品。其中用細(xì)菌或螺旋體制作的疫苗亦稱為菌苗。疫苗分為活疫苗和死疫苗兩種。

常用的疫苗：常用的活疫苗有卡介苗，脊髓灰質(zhì)炎疫苗、麻疹疫苗、鼠疫菌苗等；常用的死疫苗有百日咳菌苗、傷寒菌苗、流腦菌苗、霍亂菌苗等。

免疫球蛋白（Ig）——指具有抗體活性或化學(xué)結(jié)構(gòu)，與抗體分子相似的球蛋白

輔助T細(xì)胞（Th細(xì)胞）在免疫反應(yīng)中扮演中間過程的角色：它可以增生擴散來激活其它類型的產(chǎn)生直接免疫反應(yīng)的免疫細(xì)胞

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）是維持機體免疫耐受的重要因素之一，通過主動調(diào)節(jié)的方式抑制存在于正常機體內(nèi)潛在的自身反應(yīng)性T細(xì)胞的活化與增殖，從而調(diào)節(jié)機體的免疫力

G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）是一大類膜蛋白受體的統(tǒng)稱

Toll樣受體（TLR）是參與非特異性免疫（天然免疫）的一類重要蛋白質(zhì)分子，表達(dá)在巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和上皮細(xì)胞表面，可識別多種類型的病原體相關(guān)分子模式或損傷相關(guān)分子模式

01腸道微生物與免疫接種

胃腸道微生物

人類胃腸道微生物群由細(xì)菌、病毒、古生菌和真菌組成的復(fù)雜群落，其組成沿胃腸道長度變化。

微生物定植在出生時開始，并在整個生命過程中不斷變化，生命的前1000天是生態(tài)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)最脆弱和最不穩(wěn)定的時期。

胃腸道微生物對健康至關(guān)重要

胃腸道微生物群有助于粘膜和全身免疫系統(tǒng)的成熟，抵抗病原體定植，消化膳食成分，并提供微量營養(yǎng)素。

胃腸道微生物群的結(jié)構(gòu)和功能紊亂與各種疾病有關(guān)，包括代謝紊亂、神經(jīng)退行性疾病，過敏，自身免疫性疾病，和癌癥。

值得注意的是，影響微生物組的因素與影響疫苗免疫反應(yīng)的因素相似，強調(diào)了免疫與胃腸道微生物群之間的相互關(guān)系。

生命早期微生物特征

在生命早期，影響胃腸道微生物群發(fā)育的其他因素是分娩方式，早產(chǎn)，營養(yǎng)（母乳與配方奶），早期使用抗生素或益生菌和衛(wèi)生等。

分娩方式對早期微生物群的影響

在出生期間和出生后，嬰兒會接觸到促進(jìn)免疫系統(tǒng)成熟的環(huán)境抗原和微生物，其性質(zhì)取決于分娩方式。

陰道分娩

陰道分娩的嬰兒暴露于母體陰道和糞便微生物群中，導(dǎo)致微生物分布以埃希氏菌、乳酸桿菌、擬桿菌和雙歧桿菌為主。

剖宮產(chǎn)分娩

相比之下，剖宮產(chǎn)分娩的新生兒與母體皮膚和醫(yī)院微生物的接觸更多，并且經(jīng)常被鏈球菌、葡萄球菌和腸球菌定植。

早期用抗生素對免疫系統(tǒng)發(fā)育有負(fù)面影響

早期使用抗生素治療會對這種最初的定植和隨后的免疫系統(tǒng)發(fā)育產(chǎn)生負(fù)面影響。這些早期生活障礙會在短期內(nèi)導(dǎo)致感染風(fēng)險增加。從長遠(yuǎn)來看，與免疫和代謝相關(guān)疾?。ㄈ缣貞?yīng)性）的風(fēng)險增加有關(guān)。

因此，在正確的時間由正確的微生物定殖對于有效建立免疫防御和穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。

母乳喂養(yǎng)對腸道微生物群有益處

母乳喂養(yǎng)提供了抗菌肽、母體抗體和先天免疫因子，它們促進(jìn)了對新生嬰兒的被動保護(hù)，并提供了塑造嬰兒微生物群的關(guān)鍵膳食成分。

人乳寡糖可增強雙歧桿菌的定殖和持久性（占總微生物群落的80%），這在以配方奶喂養(yǎng)的嬰兒中不太明顯（5-30%）。

人乳寡糖（HMOs）是人類母乳中僅次于乳糖和脂肪的第三大固體成分，有助于預(yù)防人類細(xì)胞、組織和小鼠中的鏈球菌感染。

人乳寡糖的微生物代謝導(dǎo)致短鏈脂肪酸的產(chǎn)生，短鏈脂肪酸被與膜結(jié)合的特定G蛋白偶聯(lián)受體識別，由免疫細(xì)胞在全身和胃腸道中表達(dá)，是關(guān)鍵用于發(fā)展免疫耐受性。母乳還直接通過母乳微生物組引入微生物，從而進(jìn)一步播種嬰兒腸道。

斷奶和從母乳或以配方食品為基礎(chǔ)的營養(yǎng)過渡到固體食物推動了胃腸道微生物群的重大變化，雙歧桿菌種類減少，并引入了瘤胃球菌、阿克曼氏菌和普雷沃氏菌。

胃腸道微生物組對疫苗免疫的影響

疫苗效果存在差異

許多許可疫苗的功效在人群之間存在差異，在某些情況下，轉(zhuǎn)化為幾乎沒有效果。

許多內(nèi)在因素導(dǎo)致疫苗反應(yīng)的這種變異性，包括年齡、遺傳（占受者之間變異的 20-40%）、貧血和性別。

此外，廣泛的外部因素會極大地影響疫苗接種結(jié)果，包括疫苗成分和免疫方案，預(yù)先接觸病原體和慢性炎癥，暴露于母體抗體，營養(yǎng)狀況和地理位置等。

腸道微生物有助于促進(jìn)免疫

人們越來越認(rèn)識到嬰兒胃腸道微生物群在疫苗免疫中的作用。胃腸道微生物群已被證明可通過多種機制促進(jìn)對疫苗的體液和細(xì)胞免疫反應(yīng)的有效刺激。

腸道微生物群的免疫調(diào)節(jié)

Jordan A,et al.Lancet Microbe.2022

微生物群刺激對于產(chǎn)生免疫球蛋白 (IgA) 的B細(xì)胞的發(fā)育和成熟、通過促進(jìn)IgA類別轉(zhuǎn)換的記憶漿細(xì)胞以及生發(fā)中心的發(fā)育至關(guān)重要。此外，通過介導(dǎo)漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生I型干擾素，微生物群增強了抗原特異性T細(xì)胞反應(yīng)。

腸道微生物群和免疫系統(tǒng)之間的共生關(guān)系，以及遺傳和環(huán)境影響，可以解釋個體對疫苗的免疫反應(yīng)的可變性。

抗生素引起的新生小鼠微生物組紊亂，以及使用免疫缺陷的無菌幼崽，導(dǎo)致對不同佐劑和減毒活疫苗的體液反應(yīng)受損，其特征是Th1和Th17反應(yīng)降低，IgG和IgM生產(chǎn)。

注：輔助性T細(xì)胞1（Th1）主要為對抗細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌及原蟲的免疫反應(yīng)。

輔助性T細(xì)胞17（Th17）是一種新發(fā)現(xiàn)的能夠分泌白介素17的T細(xì)胞亞群。

IgG是免疫球蛋白G，是免疫球蛋白中的一種,來源于漿細(xì)胞，具有抗病毒、抗菌和免疫調(diào)節(jié)的功能。

IgM是免疫球蛋白M，由于B淋巴細(xì)胞在抗原如病毒或細(xì)菌等病原微生物等的刺激下轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞，產(chǎn)生能與相應(yīng)抗原發(fā)生特異性結(jié)合的抗體，而形成免疫球蛋白。

值得注意的是，在通過施用特定的鞭毛大腸桿菌菌株或糞便微生物群轉(zhuǎn)移來恢復(fù)微生物群后，這種損害是可逆的。

某些細(xì)菌科、屬和物種的豐度與人類對疫苗的免疫反應(yīng)差異有關(guān)，無論是正面的還是負(fù)面的。

一項研究觀察到，在孟加拉國嬰兒對全身卡介苗、破傷風(fēng)、乙型肝炎疫苗和口服脊髓灰質(zhì)炎疫苗的應(yīng)答中，放線菌呈積極作用，如果腸桿菌科占主導(dǎo)地位，則呈現(xiàn)負(fù)面影響。

針對2歲孟加拉嬰兒的后續(xù)研究表明，生命早期的雙歧桿菌的高豐度與卡介苗、破傷風(fēng)和脊髓灰質(zhì)炎疫苗呈正相關(guān)，在15周和2歲時都有CD4+T細(xì)胞反應(yīng)和可檢測的IgG和IgA。

不同地區(qū)間的研究

對來自加納、巴基斯坦、孟加拉國和荷蘭的接種輪狀病毒疫苗的有反應(yīng)和無反應(yīng)兒童的微生物譜比較研究表明，與同一隊列的無應(yīng)答者相比，來自不同低收入和中等收入國家的應(yīng)答者的微生物群組成與荷蘭嬰兒微生物群更為相似（即梭菌群XI和變形菌的豐度更高，擬桿菌門的數(shù)量更低）。

小結(jié)

由于胃腸道微生物組在激活和抑制免疫反應(yīng)以及隨后對疫苗免疫的影響方面具有多因素作用，因此研究不同的微生物群調(diào)節(jié)干預(yù)措施以最大限度地提高疫苗效力。

02調(diào)節(jié)腸道微生物增強免疫保護(hù)的方式

益生元、益生菌和抗生素

益生元——指一些不被宿主消化吸收卻能夠選擇性地促進(jìn)體內(nèi)有益菌的代謝和增殖，從而改善宿主健康的有機物質(zhì)。

益生菌——通過定殖在人體內(nèi)，改變宿主某一部位菌群組成的一類對宿主有益的活性微生物。

益生元和益生菌對疫苗免疫有積極作用

對小鼠接種流感和霍亂疫苗的研究報告表明，不同的益生元與疫苗接種后的全身免疫反應(yīng)之間存在正相關(guān)，與雙歧桿菌和乳酸桿菌的豐度增加以及短鏈脂肪酸的產(chǎn)生有關(guān)。

已經(jīng)研究了它們對疫苗接種反應(yīng)的影響。系統(tǒng)評價總結(jié)了26項使用益生菌對人類進(jìn)行干預(yù)研究的結(jié)果，以提高17種不同疫苗的功效，其中一半的研究顯示出積極的結(jié)果。

嬰幼兒使用益生菌效果更好

與成人相比，在新生兒和幼兒（0-16 周齡）中使用益生菌乳酸桿菌和雙歧桿菌菌株的試驗顯示成功率更高，接種流感、白喉、輪狀病毒和脊髓灰質(zhì)炎疫苗后對體液免疫的影響最大。

然而，不同研究（包括使用的細(xì)菌菌株）的設(shè)計缺乏一致性，因此難以得出可靠的結(jié)論。

抗生素對疫苗的影響暫不明確

抗生素——指由微生物（包括細(xì)菌、真菌、放線菌屬）或高等動植物在生活過程中所產(chǎn)生的具有抗病原體或其他活性的一類次級代謝產(chǎn)物，能干擾其他生活細(xì)胞發(fā)育功能的化學(xué)物質(zhì)。

人體研究調(diào)查了抗生素介導(dǎo)的微生物耗竭對流感、脊髓灰質(zhì)炎、輪狀病毒、破傷風(fēng)和卡介苗免疫反應(yīng)的影響。沒有觀察到疫苗免疫原性改善或顯著降低，這與抗生素使用、微生物群紊亂和免疫介導(dǎo)疾病的增加有關(guān)。

總之，某些細(xì)菌種類與嬰兒疫苗應(yīng)答者的體液或細(xì)胞免疫呈正相關(guān)或直接誘導(dǎo)增強。雙歧桿菌是增強疫苗接種反應(yīng)的良好候選者，也是健康早期腸道微生物群的關(guān)鍵成員。

其他可以刺激先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的核心腸道微生物群成員，如擬桿菌屬，也正在成為疫苗研究中的新型微生物群療法。

擴展閱讀：抗生素對微生物組及對人體健康的影響

雙歧桿菌和擬桿菌的免疫調(diào)節(jié)

雙歧桿菌減少炎癥

在小鼠肥胖模型中，給予假鏈狀雙歧桿菌通過恢復(fù)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 (Treg) 和B淋巴細(xì)胞的平衡狀態(tài)來減少全身炎癥，并降低促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素IL-17A和腫瘤壞死因子TNF的濃度。

白細(xì)胞介素——指在白細(xì)胞或免疫細(xì)胞間相互作用的淋巴因子，它和血細(xì)胞生長因子同屬細(xì)胞因子。兩者相互協(xié)調(diào)，相互作用，共同完成造血和免疫調(diào)節(jié)功能。

腫瘤壞死因子——血清中出現(xiàn)一種能使多種腫瘤發(fā)生出血性壞死的物質(zhì)。

類似的免疫穩(wěn)態(tài)特性已歸因于雙歧桿菌菌株，其通過體外刺激樹突狀細(xì)胞，誘導(dǎo)Th17譜并增強Treg細(xì)胞從幼稚淋巴細(xì)胞的分化。

雙歧雙歧桿菌DSM 20082裂解物刺激外周T細(xì)胞可增加CD8+ T細(xì)胞的細(xì)胞毒活性，而對CD4+ T細(xì)胞活性沒有任何影響。

盡管支持這些免疫調(diào)節(jié)特性的機制尚不清楚，但已經(jīng)提出了幾個目標(biāo)。

包括膳食發(fā)酵產(chǎn)物（例如，在人乳寡糖和其他復(fù)合碳水化合物代謝后），導(dǎo)致產(chǎn)生短鏈脂肪酸（即乙酸鹽）和其他代謝副產(chǎn)物，這些副產(chǎn)物直接與宿主免疫細(xì)胞受體相互作用并促進(jìn)其他共生體的交叉喂養(yǎng)細(xì)菌，如擬桿菌屬和大腸桿菌。

長雙歧桿菌亞種產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)化合物和蛋白質(zhì)，如細(xì)胞外蛇毒蛋白，它不可逆地滅活促炎蛋白酶。

雙歧桿菌MIMBb75之前已經(jīng)證明其表面有肽聚糖水解酶TgaA，它通過啟動白細(xì)胞介素-2生成和單核細(xì)胞衍生的樹突狀細(xì)胞激活，促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞擴增。

雙歧桿菌增強了免疫抗病毒反應(yīng)

在新生仔豬中，長雙歧桿菌AH1206菌株增強了腸道IL-10的產(chǎn)生，而動物雙歧桿菌亞種乳酸Bb12、嬰兒雙歧桿菌MCC12和短雙歧桿菌MCC1274促進(jìn)了免疫成熟和免疫穩(wěn)態(tài)。

更重要的是，MCC12和MCC1274 菌株在接種輪狀病毒疫苗后增強了B細(xì)胞和抗病毒反應(yīng)，表明雙歧桿菌的免疫改變特征對某些菌株具有特異性。

放線菌和雙歧桿菌對人體免疫反應(yīng)起促進(jìn)作用

在人類中，幾項研究強調(diào)了高豐度放線菌門和某些雙歧桿菌菌株與對不同疫苗的免疫反應(yīng)增加之間的正相關(guān)關(guān)系。

孟加拉嬰兒胃腸道微生物組中高濃度的嬰兒長雙歧桿菌亞種與CD8+ T 細(xì)胞和CD4+ T 細(xì)胞反應(yīng)增加以及接種卡介苗、破傷風(fēng)和乙型肝炎疫苗后IgG滴度升高相關(guān)。

接種卡介苗、破傷風(fēng)和乙型肝炎疫苗后，IgG滴度更高，在口服脊髓灰質(zhì)炎疫苗接種后，雙歧桿菌豐度高的中國嬰兒表現(xiàn)出脊髓灰質(zhì)特異性IgA應(yīng)答增加。在疫苗補充研究中，B.longum BB536顯示通過誘導(dǎo)干擾素-γ分泌來增強嬰兒的Th1反應(yīng)。

干擾素-γ——免疫干擾素，是由有絲分裂原刺激T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的。干擾素是一種高效的抗病毒生物活性物質(zhì)，又是一種具有廣泛免疫調(diào)節(jié)作用的淋巴因子。

擴展閱讀：如何調(diào)節(jié)腸道菌群？常見天然物質(zhì)、益生菌、益生元的介紹

擬桿菌影響疫苗免疫反應(yīng)

擬桿菌屬是嬰兒期腸道定植的主要屬，并且在整個成年生活中占主導(dǎo)地位。某些物種和菌株具有重要的互惠作用，從產(chǎn)生抗菌分子到通過分解不同聚糖提供營養(yǎng)。

關(guān)于擬桿菌和疫苗的反應(yīng)性，存在相互矛盾的結(jié)果：

在加納進(jìn)行的輪狀病毒試驗發(fā)現(xiàn)，疫苗應(yīng)答與擬桿菌門豐度呈負(fù)相關(guān)，而對巴基斯坦嬰兒的一項類似研究顯示，疫苗應(yīng)答者中擬桿菌門的濃度增加。

觀察到尼加拉瓜嬰兒的疫苗反應(yīng)者和無反應(yīng)者中不同擬桿菌菌株的豐度存在差異。

注：由于樣本量小，這些發(fā)現(xiàn)在多次調(diào)整后沒有統(tǒng)計學(xué)意義，強調(diào)需要進(jìn)行更大規(guī)模的研究來探索這些關(guān)聯(lián)。

考慮到擬桿菌在誘導(dǎo)穩(wěn)態(tài)免疫啟動中的突出作用，可以預(yù)期擬桿菌和疫苗反應(yīng)之間存在聯(lián)系。

Bacteroides thetaiotaomicron中獨特的寡糖結(jié)構(gòu)具有佐劑特性，以依賴CD4+ T 細(xì)胞的方式誘導(dǎo)由乙型肝炎病毒疫苗引發(fā)的乙型肝炎病毒抗原特異性抗體濃度升高，這表明這種寡糖可作為大腸桿菌中毒性更大的脂多糖的替代佐劑。

03不同微生物產(chǎn)物的免疫刺激特性

短鏈脂肪酸

短鏈脂肪酸是由腸道微生物群的不同成員通過發(fā)酵膳食復(fù)合碳水化合物（包括母乳或益生元中的碳水化合物）產(chǎn)生的。

短鏈脂肪酸在其一元羧酸碳鏈中含有少于六個碳原子，其中醋酸鹽 (C2)、丙酸鹽 (C3) 和丁酸鹽 (C4) 最為普遍。它們是水溶性的，可以直接被不同的細(xì)胞吸收、轉(zhuǎn)運或相互作用，包括腸上皮細(xì)胞、交感神經(jīng)元和免疫細(xì)胞。

短鏈脂肪酸的多種益處

它們提供許多有益的健康影響，包括腸細(xì)胞的能量來源、加強上皮屏障、改變代謝過程、抑制腸道病原體生長、離子吸收的介質(zhì)，以及作為腸道和全身免疫調(diào)節(jié)途徑中的信號分子。

雙歧桿菌和擬桿菌產(chǎn)生的乙酸，以及擬桿菌產(chǎn)生的丙酸鹽，將在下面更詳細(xì)地講述。

作為主要能源

乙酸鹽可以酶促轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A，并被許多不同的微生物群成員用來生產(chǎn)丁酸鹽，并作為三羧酸循環(huán)中的主要能源。

激活調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞，增強疫苗反應(yīng)

T細(xì)胞中細(xì)胞內(nèi)乙酰輔酶A的增加會激活mTOR，從而驅(qū)動Th1和Th17 T細(xì)胞的分化。乙酸鹽還可以激活B細(xì)胞、T細(xì)胞亞群、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞和腸上皮細(xì)胞上表達(dá)的G蛋白偶聯(lián)受體43(GPR43)，導(dǎo)致固有層調(diào)節(jié)性T細(xì)胞增殖，和調(diào)節(jié)自身抗體的產(chǎn)生和邊緣區(qū)B細(xì)胞。

mTOR是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，對激素、生長因子、營養(yǎng)物質(zhì)，能量和壓力信號做出反應(yīng)，是細(xì)胞代謝，生長和存貨的中心調(diào)節(jié)因子。

GPR43的激活影響中性粒細(xì)胞趨化性和脫粒，以及脂肪組織中巨噬細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子。此外，缺乏GPR43的樹突細(xì)胞無法誘導(dǎo)B細(xì)胞的類別轉(zhuǎn)換。

沒有產(chǎn)生短鏈脂肪酸的胃腸道細(xì)菌的小鼠的漿細(xì)胞分化減少，并且在穩(wěn)態(tài)和病原體特異性抗體反應(yīng)方面存在缺陷。乙酸鹽可通過在體外增強針對霍亂毒素的抗原特異性IgA和IgG的產(chǎn)生以及刺激漿細(xì)胞分化所必需的樹突狀細(xì)胞中的信號分子來增強疫苗反應(yīng)。

改變巨噬細(xì)胞濃度

丙酸鹽誘導(dǎo)小鼠調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的分化和增殖以及白細(xì)胞介素10的表達(dá)。丙酸鹽激活GPR15和GPR43還通過降低組蛋白去乙酰化酶6和9的表達(dá)以及抑制 NF-κB信號傳導(dǎo)來增加結(jié)腸調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的濃度。

丙酸鹽激活GPR41會改變骨髓造血功能，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞前體濃度升高，并扭曲Th2分化。

短鏈脂肪酸是流感疫苗的潛在佐劑

一項調(diào)查短鏈脂肪酸對甲型流感病毒感染影響的研究揭示了短鏈脂肪酸（包括丙酸鹽）通過激活GPR43來限制感染嚴(yán)重程度和伴隨的肺炎球菌二重感染的重要作用。

GPR43被認(rèn)為是甲型流感病毒進(jìn)入的輔助受體

這意味著短鏈脂肪酸與該受體的結(jié)合抑制了病毒的進(jìn)入和復(fù)制，這表明流感疫苗具有潛在的佐劑特性。

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胞外多糖

胞外多糖是一些特殊微生物在生長代謝過程中分泌到細(xì)胞壁外、易與菌體分離、分泌到環(huán)境中的水溶性多糖，屬于微生物的次級代謝產(chǎn)物。

胞外多糖是單糖或寡糖簇，包括形成同多糖或雜多糖的葡萄糖、果糖、半乳糖、巖藻糖和鼠李糖。

改變代謝物環(huán)境濃度，提供保護(hù)

這些可以分泌到腸道環(huán)境中或與親本細(xì)菌的細(xì)胞壁有關(guān)。胞外多糖的表達(dá)增強了對宿主細(xì)胞的粘附，提供了對消化和環(huán)境壓力的保護(hù)，并促進(jìn)了生物膜的形成和胃腸道中的長期定植。

來自不同雙歧桿菌菌株的胞外多糖可以被其他微生物發(fā)酵，從而改變代謝物環(huán)境和短鏈脂肪酸濃度。胞外多糖可以通過巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞表面表達(dá)的特定模式識別受體（如TLR1、TLR2或TLR6）被識別為微生物相關(guān)的分子模式。

促進(jìn)抗炎反應(yīng)

受體的激活，取決于胞外多糖的化學(xué)物理特性（例如，分子量或電荷)，導(dǎo)致產(chǎn)生不同的促炎和抗炎細(xì)胞因子譜，并以菌株特異性方式分別分化幼稚T細(xì)胞。

脆弱擬桿菌的表面多糖A可激活巨噬細(xì)胞上的Toll樣受體2，并誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的擴增和抗炎白細(xì)胞介素10的產(chǎn)生，從而在病毒感染期間促進(jìn)強烈的抗炎反應(yīng)。

TLRs是一種模式識別受體家族，在先天免疫反應(yīng)中起著重要作用。

增強對病毒的抵抗力

此外，多糖A激活結(jié)腸樹突狀細(xì)胞的Toll樣受體2和腫瘤壞死因子分泌，增強了對病毒感染的天然抵抗力。

來自長雙歧桿菌BCRC14634的胞外多糖被證明可增強巨噬細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素，與同基因的胞外多糖陰性突變體相比，來自B.longum亞種longum 35624的胞外多糖顯示通過抑制促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生來抑制促炎性Th17細(xì)胞的擴增。

在某些情況下，胞外多糖的存在與免疫沉默效應(yīng)和逃避適應(yīng)性B細(xì)胞反應(yīng)有關(guān)，如在短雙歧桿菌UCC2003中觀察到的。

此外，這種雙歧桿菌菌株和胞外多糖的存在也與較低豐度的促炎IFN-γ、腫瘤壞死因子和IL-12相關(guān)。

研究表明，青春雙歧桿菌IF1-03通過增加巨噬細(xì)胞分泌IL-10來增加抗炎免疫反應(yīng)，增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞濃度，這需要通過細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶或絲裂原活化蛋白激酶和NF-κB途徑激活Toll樣受體2和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

值得注意的是，在青春芽孢桿菌IF1-11產(chǎn)生的胞外多糖的情況下觀察到相反的效果，它模擬巨噬細(xì)胞分泌高濃度的促炎性白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素-17A 和轉(zhuǎn)化生長因子-β，以及少量的白細(xì)胞介素10，隨后將T細(xì)胞偏向Th17細(xì)胞。

轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β)是屬于一組新近發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和分化的TGF-β超家族

小結(jié)

這些研究展現(xiàn)了依賴于菌株的胞外多糖的免疫調(diào)節(jié)能力。以前使用乳酸桿菌的工作衍生的胞外多糖表明它們可以作為新型疫苗佐劑。

因此，在特定疫苗接種后需要進(jìn)一步測試關(guān)注擬桿菌和雙歧桿菌相關(guān)胞外多糖的作用。

細(xì)菌細(xì)胞外囊泡

細(xì)菌細(xì)胞外囊泡是球形的膜衍生結(jié)構(gòu)，大小從10納米到 400 納米不等，其中包含來自母細(xì)胞膜和周質(zhì)的各種成分。

功能和分布

根據(jù)其膜組成和結(jié)構(gòu)進(jìn)行區(qū)分，其含量受環(huán)境因素（如培養(yǎng)條件或營養(yǎng)脅迫）的影響。這種影響可能導(dǎo)致DNA、RNA、脂多糖、酶、肽聚糖、毒素、信號分子、代謝物和毒力因子的數(shù)量和質(zhì)量差異。

細(xì)菌細(xì)胞外囊泡并不局限于胃腸道，并且已在血液中檢測到，它們可以從那里輕松進(jìn)入不同的組織，包括大腦。

一項研究詳細(xì)概述了不同的細(xì)菌膜外囊泡、它們的特性、功能和潛在應(yīng)用。由共生細(xì)菌產(chǎn)生的細(xì)菌膜外囊泡有助于復(fù)雜微生物群落成員之間的合作和共養(yǎng)相互作用，并作為胃腸道微生物群成員與宿主之間跨界串?dāng)_的中介。

促進(jìn)免疫反應(yīng)

細(xì)菌細(xì)胞外囊泡可以激活免疫細(xì)胞并促進(jìn)針對囊泡本身和親代細(xì)胞的免疫反應(yīng)。

膜脂、蛋白質(zhì)（包括與微生物相關(guān)的分子模式）、危險信號和胞外多糖可以結(jié)合并激活模式識別受體和toll樣受體，觸發(fā)上皮細(xì)胞以外的不同免疫反應(yīng)。

來自脆弱擬桿菌的囊泡攜帶莢膜多糖A，它激活黏膜下樹突狀細(xì)胞上的Toll樣受體2，細(xì)胞外囊泡隨后以肌動蛋白依賴性方式內(nèi)化，導(dǎo)致白細(xì)胞介素10濃度增加和T細(xì)胞極化偏斜向調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化。

發(fā)現(xiàn)表明源于擬桿菌的胞外囊泡以物種特異性的方式在人類粘膜和血液樹突狀細(xì)胞中誘導(dǎo)白細(xì)胞介素10依賴性免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)。

為疫苗提供了多種可能性

細(xì)菌細(xì)胞外囊泡的非復(fù)制性及其內(nèi)在的佐劑性、熱穩(wěn)定性以及對低pH值和酶降解的抵抗力，為疫苗設(shè)計和交付提供了多種可能性。

它們可以在不注射的情況下直接給藥至粘膜部位（例如胃腸道和呼吸道），從而降低給藥成本并降低與腸外分娩相關(guān)的潛在不良反應(yīng)的風(fēng)險。

此外，含有免疫原性成分的細(xì)菌細(xì)胞外囊泡可以促進(jìn)強烈的先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，并提供大量針對傳染病的保護(hù)。

呈遞抗原，降低毒性

來自病原菌的細(xì)菌細(xì)胞外囊泡已成功用于疫苗制劑，一些針對霍亂弧菌和B Neisseria meningitidis的細(xì)胞外囊泡疫苗已獲得許可，其中B Neisseria meningitidis疫苗顯示出針對淋球菌的潛在跨物種保護(hù)作用。

其他研究表明，由微生物群成員產(chǎn)生的細(xì)菌細(xì)胞外囊泡，包括生物工程細(xì)菌細(xì)胞外囊泡，已被用于傳遞病原體的抗原。

源于擬桿菌的、表達(dá)不同鼠疫耶爾森菌抗原的細(xì)菌細(xì)胞外囊泡在體內(nèi)誘導(dǎo)了特異性和強免疫反應(yīng)，包括血清IgG和粘膜IgA，它們能夠清除鼠疫感染。

來自突變的非致病性大腸桿菌的細(xì)菌細(xì)胞外囊泡對抗原特異性T細(xì)胞反應(yīng)具有佐劑特性，并降低了毒性。

總 結(jié) 

人類腸道微生物群正在成為疫苗反應(yīng)性的重要決定因素，其中雙歧桿菌和擬桿菌能夠影響免疫和個體疫苗免疫反應(yīng)。

這兩個屬是發(fā)育中的健康嬰兒腸道微生物群的重要組成部分，但極易受到早期生活干擾的影響，例如剖腹產(chǎn)、配方奶與母乳以及抗生素的使用。

專注于這些促進(jìn)健康的菌群，并利用它們的免疫調(diào)節(jié)特性，可能會導(dǎo)致更安全的方法來增強嬰兒免疫力和疫苗效力。使用整個細(xì)菌或其產(chǎn)物和代謝物來調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的新策略是可能的，例如在癌癥中觀察到對免疫檢查點抑制劑的反應(yīng)增強。

未來展望

對來自健康嬰兒微生物組的關(guān)鍵菌株及其副產(chǎn)物和代謝物有更深入的了解和表征，可以催生新一代安全、無針和經(jīng)濟的疫苗促進(jìn)療法。關(guān)鍵特征，如劑量、疫苗設(shè)計和給藥時間，將是重要的考慮因素。

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