美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)的治療性雷帕霉素可以通過抑制雷帕霉素蛋白激酶機(jī)制靶點(diǎn)(mTOR)促進(jìn)多種模式生物的健康并延長壽命。近些年來，特異性抑制mTORC1來治療與衰老相關(guān)的疾病已經(jīng)成為基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化科學(xué)家、臨床醫(yī)生和生物技術(shù)公司的目標(biāo)。

2023年5月4日，來自美國威斯康辛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Dudley W. Lamming教授在Nature Aging 雜志發(fā)表題為“Targeting the biology of aging with mTOR inhibitors”的綜述。

該綜述系統(tǒng)回顧了雷帕霉素對(duì)野生型小鼠和人類疾病小鼠模型的壽命和生存的影響。此外，還討論了最近的臨床試驗(yàn)，并探討了現(xiàn)有的mTOR抑制劑是否可以安全的預(yù)防、延緩或治療多種衰老疾病。

最后，本文作者展望了新分子如何在未來十年提供更安全、更有選擇性地抑制mTOR復(fù)合物1 (mTORC1)的途徑。

mTOR是一種進(jìn)化上保守的絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶，存在于包括小鼠和人類在內(nèi)的多種物種中。mTOR激酶形成兩個(gè)不同的蛋白復(fù)合物mTORC1和mTORC2的催化核心，它們分別由共享和獨(dú)特的蛋白質(zhì)亞基組成，并磷酸化不同的底物。mTORC1受多種營養(yǎng)物質(zhì)和激素的調(diào)控，最顯著的是氨基酸的可用性，但也受葡萄糖、氧氣和膽固醇的調(diào)控。mTORC1活性通過磷酸化底物驅(qū)動(dòng)多種合成代謝過程，包括核糖體蛋白S6激酶(S6K) β1 (S6K1)和真核翻譯起始因子4e結(jié)合蛋白(4e - bp)。mTORC1活性還通過磷酸化底物抑制自噬，包括unc -51樣自噬激活激酶(ULK1)。與mTORC1不同，mTORC2主要通過調(diào)節(jié)底物的活性，包括激酶AKT、血清糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)激酶(SGK)和蛋白激酶Cα (PKCα)，作為磷酸肌肽3激酶(PI3K)信號(hào)傳導(dǎo)的效應(yīng)因子。mTORC1對(duì)許多不同的環(huán)境信號(hào)都有反應(yīng)。

早在20年前，研究人員就發(fā)現(xiàn)了mTORC1信號(hào)在衰老過程中的作用。對(duì)酵母、線蟲和果蠅的研究表明抑制mTORC1或mTORC1下游的信號(hào)通路，包括S6K和翻譯起始因子，可以延長壽命。mTORC1信號(hào)也被觀察到在長壽的Ames侏儒小鼠比在野生型對(duì)照中更低。對(duì)小鼠的研究同樣表明，mTORC1亞基的基因缺失、S6K1(也稱為Rps6kb1)或下游底物的缺失或特定組織中顯性負(fù)4E-BP1的表達(dá)可延長小鼠的壽命和健康壽命。即使在遺傳小鼠模型中部分抑制mTORC1(例如，S6K1?/?、Mtor+/?、Mlst8+/?和Tsc1tg)也可以延長小鼠的壽命和健康壽命。

這些結(jié)果很合乎邏輯地激發(fā)了人們對(duì)mTORC1的有效化學(xué)抑制劑雷帕霉素延長壽命的可能性的極大興趣。事實(shí)確實(shí)如此，現(xiàn)在有大量研究表明，雷帕霉素不僅可以延長酵母、線蟲和果蠅等模式生物的壽命，還可以延長野生型小鼠和許多疾病模型的壽命。在這篇綜述中，將討論這些研究的結(jié)果，以及通過飲食和藥物手段減少mTORC1信號(hào)傳導(dǎo)可能改善健康的可能機(jī)制。

雷帕霉素的許多副作用，包括免疫抑制、高脂血癥和高血糖，引起了人們對(duì)使用雷帕霉素促進(jìn)人類健康長壽的可行性的擔(dān)憂，這也減緩了對(duì)mTOR抑制劑治療衰老疾病的臨床評(píng)估。在這篇綜述中，研究人員討論了過去十年產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)表明雷帕霉素對(duì)健康壽命和壽命的有益影響是通過抑制mTORC1介導(dǎo)的，而雷帕霉素對(duì)糖和脂質(zhì)代謝的負(fù)面影響是通過抑制mTORC2介導(dǎo)的。

在這篇綜述，研究人員還討論了臨床前動(dòng)物數(shù)據(jù)和人類數(shù)據(jù)，探索間歇性和低劑量mTOR抑制劑治療方案的使用，結(jié)果表明雷帕霉素類似物(rapalogs)和其他mTOR抑制劑可能能夠以一種更安全且具有老年保護(hù)作用的方式給藥。最后，研究人員展望了未來的研究和對(duì)mTORC1選擇性分子的探索，這些分子部分來源于最近關(guān)于mTORC1感知營養(yǎng)和激素信號(hào)的分子機(jī)制的發(fā)現(xiàn)。下面我們將一一進(jìn)行討論：

1、mTOR 抑制劑雷帕霉素可延長小鼠壽命

雷帕霉素屬于大環(huán)內(nèi)酯類物質(zhì)，大約50年前首次在復(fù)活節(jié)島的土壤中發(fā)現(xiàn)。雷帕霉素是mTORC1的強(qiáng)效抑制劑，但不是mTORC2的強(qiáng)效抑制劑。雖然mTORC2不受雷帕霉素的強(qiáng)效抑制，但隨后的研究表明，當(dāng)長時(shí)間暴露于高濃度雷帕霉素時(shí)，mTORC2在細(xì)胞培養(yǎng)和小鼠體內(nèi)也會(huì)受到抑制，這很可能是由于雷帕霉素隔離了游離mTOR，使其無法并入mTORC2。

多個(gè)研究小組已經(jīng)研究了雷帕霉素對(duì)小鼠壽命的影響，從2009年美國國家衰老干預(yù)測試計(jì)劃研究所(NIA ITP)發(fā)表的一項(xiàng)具有里程碑意義的研究開始，該研究表明雷帕霉素延長了遺傳異質(zhì)性小鼠的壽命。從那時(shí)起，雷帕霉素對(duì)小鼠壽命的其他研究不僅由NIA ITP進(jìn)行，還由全球至少十個(gè)其他小組進(jìn)行。

表 雷帕霉素對(duì)小鼠壽命影響的部分研究

從這組研究中可以得出許多經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，主要是雷帕霉素是一種非常強(qiáng)大的衰老保護(hù)干預(yù)措施，延長了由多個(gè)團(tuán)隊(duì)處理的多種野生型小鼠品系的壽命，包括近親繁殖、遠(yuǎn)交繁殖和遺傳異質(zhì)性的雄性和雌性小鼠。每項(xiàng)研究都觀察到一個(gè)或多個(gè)劑量組的壽命延長，在相同劑量的雷帕霉素下，雌性通常比雄性受益更多。

重要的是，與熱量限制不同（在生命后期開始時(shí)效果較差），雷帕霉素在小鼠20個(gè)月大(相當(dāng)于60歲左右的人)的生命后期開始給藥，依舊可以顯著延長壽命。此外，雷帕霉素的給藥方案非常靈活，即使雷帕霉素是間歇性給藥的，出生后立即給藥，或者老年小鼠給藥都能觀察到雷帕霉素對(duì)長壽的有益影響。最后，雷帕霉素與其他衰老保護(hù)劑聯(lián)合使用時(shí)依舊有效，包括二甲雙胍和碳糖素。

雷帕霉素也在多種疾病模型中進(jìn)行了測試，包括多種不同的癌癥、線粒體疾病和早衰癥。在這里，雷帕霉素的有益作用比在野生型小鼠中更加多樣化。正如預(yù)期的那樣，雷帕霉素在mTOR疾病的小鼠模型中表現(xiàn)出顯著的益處。雷帕霉素對(duì)小鼠癌癥模型的存活也有實(shí)質(zhì)性的積極作用。最后，雷帕霉素有效地延長了幾種類早衰小鼠模型的壽命，這表明早衰小鼠模型雖然不是衰老的完美模型，但可能用于快速評(píng)估老年保護(hù)劑的潛在益處。

雖然到目前為止，大多數(shù)關(guān)于雷帕霉素和衰老的研究都是在小鼠身上完成的，但人們對(duì)探索雷帕霉素在靈長類動(dòng)物身上的應(yīng)用非常感興趣。對(duì)66只中年狨猴(Callithrix jacchus)分別飼喂含雷帕霉素和含載體的飼料，并對(duì)其壽命和健康壽命進(jìn)行縱向跟蹤。最初的研究表明，通過飲食給藥每公斤體重約1毫克的雷帕霉素耐受性良好，雷帕霉素對(duì)血液參數(shù)的影響很小，血糖、膽固醇或甘油三酯水平?jīng)]有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著變化。在用雷帕霉素或?qū)φ談┲委?個(gè)月的6只動(dòng)物的亞組中，兩只雷帕霉素治療的動(dòng)物顯示空腹血糖升高，兩只雷帕霉素治療的動(dòng)物顯示甘油三酯升高，這表明在這個(gè)劑量水平下可能對(duì)TORC2有一定的抑制作用。然而，要對(duì)雷帕霉素對(duì)狨猴的代謝影響進(jìn)行明確的研究，需要在更長的時(shí)間內(nèi)對(duì)更多的動(dòng)物進(jìn)行研究。

在嚙齒類動(dòng)物之外進(jìn)行的關(guān)于雷帕霉素的第二個(gè)主要研究是研究雷帕霉素對(duì)狗衰老的影響。作為伴侶動(dòng)物，狗與人類共享環(huán)境，接受與人類類似的定期醫(yī)療護(hù)理，并患上與人類相同的許多與年齡有關(guān)的疾病。此外，許多狗主人對(duì)讓他們的狗參加促進(jìn)健康老齡化的研究表現(xiàn)出了興趣。狗的壽命很短，尤其是大型犬種，因此可以進(jìn)行比人類更短的研究。一項(xiàng)小規(guī)模的初步研究發(fā)現(xiàn)，每周三次使用0.05 mg / kg或0.1 mg / kg雷帕霉素治療，沒有引起統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的副作用，但確實(shí)改善了心功能。一項(xiàng)更大規(guī)模的研究將于2023年完成，其中中年大品種狗將接受雷帕霉素或載體治療1年。

2、雷帕霉素對(duì)健康和壽命影響的機(jī)制

雷帕霉素的衰老保護(hù)作用有許多可能的機(jī)制。在本節(jié)中，將討論 mTORC1 抑制對(duì)特定疾病過程的影響以及可能有助于雷帕霉素對(duì)壽命和健康壽命產(chǎn)生有益影響的分子機(jī)制。

2.1蛋白質(zhì)翻譯

mTORC1通過S6K1和4e - bp在翻譯調(diào)控中起核心作用，翻譯缺陷一直被認(rèn)為是導(dǎo)致衰老的原因。錯(cuò)誤突變理論認(rèn)為，蛋白質(zhì)翻譯中的錯(cuò)誤可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成越來越不準(zhǔn)確和功能下降。從概念上講，通過雷帕霉素處理減緩蛋白質(zhì)翻譯可能使mRNA以更高的保真度翻譯成蛋白質(zhì)或更準(zhǔn)確地折疊。與這一模型一致的是，在模式生物中進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)表明，編碼核糖體亞基、S6K1或翻譯起始因子的基因的缺失或敲低會(huì)導(dǎo)致壽命延長

2.2自噬

自噬是細(xì)胞循環(huán)利用其蛋白質(zhì)和細(xì)胞器的過程，它不僅使細(xì)胞能夠在營養(yǎng)有限的條件下存活，而且也是去除受損蛋白質(zhì)和亞細(xì)胞細(xì)胞器的核心機(jī)制。雖然自噬本身似乎非常重要，但對(duì)酵母、線蟲和果蠅的研究表明，自噬失活會(huì)縮短壽命，而促進(jìn)自噬則會(huì)延長壽命。重要的是，自噬也被證明是酵母和線蟲通過減少mTOR信號(hào)來延長壽命所必需的。在哺乳動(dòng)物中，據(jù)報(bào)道，自噬在熱量限制的小鼠和長壽的Snell侏儒小鼠的細(xì)胞中被上調(diào)，并且是限制熱量飲食對(duì)心臟、腎臟和肝臟的一些有益作用所必需的。

2.3免疫

免疫系統(tǒng)的過早衰老已被證明會(huì)導(dǎo)致小鼠多個(gè)器官系統(tǒng)的衰老。這些發(fā)現(xiàn)表明，改善免疫衰老的療法可能對(duì)全身健康和壽命有更多益處。mTOR 抑制已被證明可以改善小鼠和人類衰老免疫系統(tǒng)的功能。具體而言，為期 6 周的雷帕霉素療程已被證明可以恢復(fù)造血干細(xì)胞 (HSC) 的功能，增加幼稚淋巴細(xì)胞的產(chǎn)生，并改善老年小鼠對(duì)流感疫苗接種的反應(yīng)。有趣的是，在這項(xiàng)研究中，雷帕霉素治療也延長了壽命。在老年人中，6周的 mTOR 抑制劑治療也改善了對(duì)流感疫苗的反應(yīng)，并且與耗盡的 PD-1+T 細(xì)胞百分比的降低有關(guān)。 此外，mTOR 抑制已被證明可以上調(diào)老年人的抗病毒免疫力。這些臨床研究將在下面更詳細(xì)地討論。

2.4癌癥

癌癥是實(shí)驗(yàn)室小鼠最常見的死亡原因之一，雷帕霉素及其衍生物（rapalogs）可抑制癌細(xì)胞系的增殖。雷帕霉素被批準(zhǔn)用于某些腫瘤學(xué)適應(yīng)癥，在延長小鼠癌癥模型的壽命方面非常有效。Neff 及其同事的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素顯著降低了 16 個(gè)月大小鼠患有癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。癌癥預(yù)防顯然在雷帕霉素對(duì)小鼠的益處中發(fā)揮著重要作用，而癌癥本身是一種與年齡相關(guān)的疾病，因此預(yù)防癌癥是老年保護(hù)療法的預(yù)期結(jié)果。

2.5干細(xì)胞

與其對(duì)癌癥干細(xì)胞的作用相反，雷帕霉素已被證明對(duì)正常干細(xì)胞的自我更新和功能有有益的影響，這可能有助于雷帕霉素對(duì)組織功能的益處。對(duì)造血干細(xì)胞進(jìn)行了幾項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)老年小鼠的HSC中mTORC1活性升高，并且與在mTORC1活性過度活躍的小鼠模型中觀察到的功能缺陷相似。用雷帕霉素治療老年小鼠恢復(fù)了造血干細(xì)胞的功能能力，增強(qiáng)了對(duì)流感病毒的免疫反應(yīng)。在另一項(xiàng)研究中，雷帕霉素被證明可以恢復(fù)小鼠HSC亞群的自我更新能力，這些HSC具有自發(fā)的高氧化應(yīng)激和功能能力降低。雷帕霉素還通過抑制鄰近Paneth細(xì)胞中的mTORC1介導(dǎo)的非細(xì)胞自主機(jī)制增加小鼠腸干細(xì)胞的自我更新能力。

2.6衰老組織中過度活躍的 mTOR 減少

抑制mTOR可能對(duì)老年生物體健康有益的一個(gè)原因是，隨著年齡的增長，mTOR的活性可能會(huì)變高。老年小鼠、大鼠和人類肌肉中較高的mTORC1-S6K活性與肌肉減少有關(guān)，在大腦中與阿爾茨海默病有關(guān)。在小鼠的其他組織中也有mTORC1信號(hào)隨年齡變化的報(bào)道，大多數(shù)研究報(bào)告mTORC1活性隨年齡增加。雷帕霉素促進(jìn)壽命的能力與mTOR活性是拮抗多效性的一個(gè)例子的觀點(diǎn)是一致的，高mTOR信號(hào)有利于發(fā)育和繁殖，但在生殖后的老年期是有害的。在這種模型下，抑制mTOR的益處可能較少來自于對(duì)翻譯等過程的特定益處，而更多來自于避免過度活躍的mTOR對(duì)細(xì)胞衰老等過程的負(fù)面影響。事實(shí)上，雷帕霉素已被證明可以抑制小鼠衰老細(xì)胞的積累，并抑制衰老相關(guān)的分泌表型。

2.7mTORC2 的抑制

與mTORC1形成鮮明對(duì)比的是，抑制mTORC2對(duì)壽命的影響主要是負(fù)面的。在線蟲中，mTORC2抑制通常與壽命縮短有關(guān)，而在果蠅中，通過過表達(dá)rictor增加mTORC2活性可以延長壽命。mTORC2信號(hào)的全身缺乏或腦組織、肝臟或脂肪組織中mTORC2信號(hào)的組織特異性抑制會(huì)降低C57BL/6J小鼠的壽命。相反，阿卡波糖和17α雌二醇可延長雄性小鼠的壽命，并且這些化合物可增加肝臟mTORC2活性。mTORC2活性在長壽的Snell侏儒小鼠和Ghr -/-小鼠中也升高。

這并不是說在特定情況下抑制mTORC2沒有好處。抑制mTORC2信號(hào)可以延長秀麗隱桿線蟲在一定溫度和飲食條件下的壽命，并已被證明可以抑制或逆轉(zhuǎn)人類細(xì)胞的衰老。某些副作用，無論是由mTORC1還是mTORC2介導(dǎo)，甚至可能是雷帕霉素“靶向”作用的結(jié)果，避免這些副作用可能會(huì)限制這些藥物對(duì)健康衰老的益處。然而，鑒于證據(jù)的平衡，特別是遺傳學(xué)研究表明mTORC2活性與壽命相關(guān)，并且單獨(dú)抑制mTORC1可以延長壽命，本文認(rèn)為，就雷帕霉素和雷帕霉素對(duì)健康壽命和壽命的有益影響而言，抑制mTORC2是“脫靶”的。

3、mTOR抑制劑治療衰老疾病的臨床試驗(yàn)

鑒于大量的臨床前數(shù)據(jù)證實(shí)mTOR抑制可以延長壽命和健康壽命，人們對(duì)確定mTOR抑制劑是否對(duì)人類衰老有益非常感興趣。如圖所示，基于小鼠研究，雷帕霉素可能對(duì)許多不同的系統(tǒng)有益，包括大腦、心臟、免疫系統(tǒng)、腸道、肝臟、衰老的皮膚細(xì)胞、骨骼肌和肌腱。

Rapalogs已被批準(zhǔn)用于移植患者和癌癥患者，其高劑量可強(qiáng)烈抑制mTORC1活性，并且具有顯著的副作用，包括類似于口腔潰瘍的口腔潰瘍、胃腸道副作用、高血脂和高血糖以及傷口愈合受損。批準(zhǔn)的Rapalogs劑量也會(huì)抑制免疫功能，因此FDA批準(zhǔn)的處方信息說明，服用Rapalogs可能會(huì)增加與免疫抑制相關(guān)的感染和某些癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。臨床前小鼠實(shí)驗(yàn)可能無法充分模擬與高劑量Rapalogs相關(guān)的人類傳染病風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)樾∈笸ǔ１话仓迷谔囟ǖ臒o病原體屏障設(shè)施中。

圖 雷帕霉素對(duì)各系統(tǒng)的有益作用

最近的研究探討了 mTOR 抑制劑較低或間歇給藥方案對(duì)老年人的安全性和有效性。這些研究的初步結(jié)果表明，將 mTOR 活性降低至“年輕”水平而不是關(guān)閉 mTOR 活性的 mTOR 抑制劑的較低或間歇給藥方案有可能安全地改善衰老器官系統(tǒng)的功能或改善衰老相關(guān)疾病。有趣的是，迄今為止的臨床試驗(yàn)表明，低劑量或間歇?jiǎng)┝康?mTOR 抑制劑可以增強(qiáng)而不是抑制免疫功能，并降低老年人的感染風(fēng)險(xiǎn)。下表總結(jié)了迄今為止發(fā)表的 mTOR 抑制劑治療衰老相關(guān)疾病的臨床試驗(yàn)。

表 mTOR抑制劑相關(guān)臨床實(shí)驗(yàn)

4、即將進(jìn)行的臨床試驗(yàn)

在過去的兩年中，美國、英國和新西蘭已經(jīng)提出了一些小型臨床試驗(yàn)，重點(diǎn)關(guān)注衰老保護(hù)結(jié)果，其中許多已獲得資助或開始招募參與者。雖然每項(xiàng)研究的細(xì)節(jié)不同，但大多數(shù)研究都是在50歲以上的參與者中測試低劑量或間歇性劑量的雷帕霉素。

這些研究正在測試一系列與年齡相關(guān)的疾病，包括阿爾茨海默病、糖尿病和肌肉減少癥，主要結(jié)局包括疾病特異性結(jié)局，包括對(duì)認(rèn)知表現(xiàn)的影響、胰島素敏感性的變化和身體表現(xiàn)的變化。這些計(jì)劃研究的一個(gè)缺點(diǎn)是，即使是最大的研究隊(duì)列也只有150名參與者，最長的計(jì)劃研究是18個(gè)月。因此，盡管這些研究對(duì)于收集這些化合物作為人類老年保護(hù)劑的安全性和有效性的數(shù)據(jù)至關(guān)重要，并且在未來幾年內(nèi)可能會(huì)獲得有趣的新數(shù)據(jù)，但仍有必要進(jìn)行全面的隨訪，并進(jìn)行有力的雙盲安慰劑對(duì)照隨機(jī)臨床試驗(yàn)。

5、抑制 mTORC1 的新方法

考慮到雷帕霉素和市售雷帕霉素的缺點(diǎn)，最明顯的是副作用和治療窗口的狹窄，人們對(duì)尋找選擇性抑制mTORC1的新方法非常感興趣。在短期內(nèi)，一些飲食干預(yù)已經(jīng)顯示出潛在的希望。由于mTORC1活性受氨基酸調(diào)控，而mTORC2活性不受氨基酸調(diào)控，因此，減少刺激mTORC1活性的膳食蛋白質(zhì)或特定膳食氨基酸的含量已被探索為促進(jìn)健康衰老的一種方式。

當(dāng)然，任何飲食干預(yù)都會(huì)有堅(jiān)持的問題，而藥物干預(yù)可以將mTOR抑制作用帶到更廣泛的人群中。mTORC1的高分辨率結(jié)構(gòu)為mTORC1如何被營養(yǎng)物質(zhì)激活以及如何被雷帕霉素抑制提供了前所未有的視角

mTORC1只有在與大腦中富集的Ras同源物(RHEB) -GTP發(fā)生變構(gòu)相互作用后才能磷酸化其底物，后者通過促進(jìn)激酶位點(diǎn)殘基的對(duì)齊來激活mTORC1 。為了將mTORC1和RHEB-GTP結(jié)合在一起，兩個(gè)信號(hào)通路在溶酶體表面匯合。

其中第一條途徑將mTORC1帶到溶酶體表面，而第二條途徑控制RHEB的GTP-GDP結(jié)合狀態(tài)。mTORC1在溶酶體表面的募集已經(jīng)研究了十多年，并在其他地方進(jìn)行了詳細(xì)的綜述。下圖概述了主要的監(jiān)管機(jī)制。

簡而言之，mTORC1通過與小GTPases的Rag家族的異二聚體對(duì)相互作用被招募到溶酶體中。在氨基酸存在的情況下，RagA或RagB結(jié)合GTP, RagC或RagD結(jié)合GDP，允許Rag蛋白與mTORC1相互作用并將其定位到溶酶體上。Rag gtpase的核苷酸結(jié)合狀態(tài)由幾種不同的蛋白復(fù)合物控制，這些蛋白復(fù)合物具有Rag gtpase的鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF)或gtase激活蛋白(GAP)活性。

調(diào)控Rag GTPases的核苷酸結(jié)合狀態(tài)的最佳描述系統(tǒng)之一是GATOR復(fù)合物的活性。GATOR1作為RagA和RagB的GAP，而GATOR2則抑制GATOR1的活性。GATOR復(fù)合物受氨基酸、膽固醇和糖酵解中間體水平的調(diào)節(jié)，從而將mTORC1活性與營養(yǎng)可利用性聯(lián)系起來。

在溶酶體表面，mTORC1的活性取決于mTOR蛋白激酶與gtp結(jié)合的RHEB的相互作用。冷凍電子顯微鏡顯示RHEB-GTP與mTOR發(fā)生變構(gòu)結(jié)合，導(dǎo)致整體構(gòu)象改變，使活性位點(diǎn)殘基變構(gòu)重新排列，從而使底物磷酸化。在溶酶體表面，TSC通過作為RHEB的GAP抑制mTORC1活性。據(jù)報(bào)道，許多不同的因素控制著TSC的溶酶體定位，最值得注意的是胰島素-pi3k-akt信號(hào)，其作用是使TSC在多個(gè)殘基上磷酸化，導(dǎo)致TSC離開溶酶體，并允許GTP180裝載RHEB。據(jù)報(bào)道，TSC的定位也對(duì)氨基酸敏感，包括精氨酸，盡管其發(fā)生的機(jī)制尚不清楚。也有報(bào)道稱Rag gtpase在氨基酸限制下將TSC招募到溶酶體中，可能是通過GATOR2或sestrin 2依賴機(jī)制。

研究人員正在利用這一知識(shí)開發(fā)新的但仍處于早期階段的mTORC1選擇性藥物，這些藥物基于mTORC1激活的分子和結(jié)構(gòu)信息。其中最好的例子之一是NR1化合物，它結(jié)合mTORC1激活劑RHEB并阻止其變變激活mTORC1。

新發(fā)現(xiàn)的Rapaplogs對(duì)mTORC1的選擇性比雷帕霉素更強(qiáng)。一家公司篩選了一個(gè)修飾Rapamylogs文庫，發(fā)現(xiàn)了一種化合物DL001，它對(duì)mTORC1的選擇性明顯高于雷帕霉素。正如預(yù)期的那樣，與同時(shí)使用雷帕霉素治療的小鼠相比，使用DL001治療的小鼠葡萄糖耐受不良、血脂異常和免疫紊亂程度降低。其他多家公司也在致力于將更多的mTORC1選擇性Rapalog應(yīng)用于臨床。

結(jié)論

人們對(duì)使用mTOR抑制劑促進(jìn)健康衰老和治療、延緩或逆轉(zhuǎn)許多與年齡相關(guān)的疾病的興趣迅速增長。雖然在小鼠身上有令人難以置信的強(qiáng)有力的臨床前證據(jù)表明，雷帕霉素可以延長壽命和健康壽命，但對(duì)雷帕霉素的興奮程度超過了雷帕霉素對(duì)人類衰老疾病既安全又有效的嚴(yán)格證據(jù)。迄今為止進(jìn)行的試驗(yàn)中有許多未解決的問題，但可以從進(jìn)行的mTOR抑制劑臨床試驗(yàn)中吸取一些教訓(xùn)。

如圖所示，在人類和小鼠中，使用低劑量或間歇性劑量的雷帕霉素治療或使用mTORC1選擇性抑制劑DL001治療小鼠，比目前批準(zhǔn)用于器官移植和腫瘤適應(yīng)癥的高劑量mTOR抑制劑耐受性好得多，且代謝副作用和免疫抑制更少。此外，低劑量的mTOR抑制劑已被證明對(duì)衰老的人體器官系統(tǒng)，特別是免疫系統(tǒng)的功能有一些有益的影響。

要將mTOR抑制劑應(yīng)用于臨床治療與年齡相關(guān)的疾病，還有很多工作要做，而且，許多懸而未決的問題仍然存在。雖然低劑量雷帕霉素在人體中的安全性似乎很有希望，但低劑量方案的長期安全性和有效性仍有待確定。需要更好地了解mTOR抑制劑的具體劑量和持續(xù)時(shí)間，以使療效最大化和風(fēng)險(xiǎn)最小化。在人類中，更高劑量的mTOR抑制劑可抑制T細(xì)胞功能，因此用于抑制患者免疫介導(dǎo)的器官移植排斥反應(yīng)。

此外，由于物種之間的生物利用度、半衰期、代謝、血漿蛋白結(jié)合和組織分布等因素的差異，延長壽命的動(dòng)物給藥方案不能直接轉(zhuǎn)化為人類給藥方案。在估計(jì)可能延長健康壽命或壽命的人體劑量時(shí)，需要考慮到這些因素。

還需要確定從安全mTOR抑制劑方案中獲益最大的特定老齡化人口和特定老齡化相關(guān)疾病。未來研究的一個(gè)重要問題是發(fā)現(xiàn)為什么mTOR抑制劑具有性別特異性或性別偏倚的益處。還需要為衰老相關(guān)疾病(如虛弱和肌肉減少癥)確定新的監(jiān)管途徑，并開發(fā)新的mTOR抑制劑，以提高目前批準(zhǔn)的mTOR抑制劑的安全性和有效性。

在接下來的5年里，希望迅速擴(kuò)大的人類臨床試驗(yàn)清單以及在犬類和非人類靈長類動(dòng)物中的工作結(jié)果，揭示mTOR抑制作為一種治療衰老相關(guān)疾病的可行性。新的mTORC1特異性分子可能有助于擴(kuò)大藥物的治療窗口，限制全部或部分由mTORC2抑制引起的不良副作用?？偟膩碚f，期望研究人員很快能夠確定臨床醫(yī)生是否能夠安全有效地將mTOR抑制劑帶到老年人的床邊。

參考文獻(xiàn)： https://www.nature.com/articles/s43587-023-00416-y

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