PNAS:發(fā)現(xiàn)有效抑制胰腺癌發(fā)展的新型PGAM1變構(gòu)抑制劑@MedSci
胰腺導(dǎo)管腺癌(Pancreaticductal adenocarcinoma,PDAC),被稱為 “癌中之王”,死亡率極高,全球長期存活率在所有實(shí)體瘤中持續(xù)最低,其發(fā)病率也逐年提高,預(yù)計(jì)至 2030 年胰腺癌將居癌癥死亡原因第二位,嚴(yán)重威脅人類健康。針對(duì)胰腺癌,根治性手術(shù)切除是唯一有效的根治手段,然而大部分患者在確診時(shí)已無根治手術(shù)機(jī)會(huì),胰腺癌的綜合治療是大多數(shù)胰腺癌患者的首選方案。目前的主流治療手段有放化療、分子靶向治療及免疫治療等,但治療效果仍不盡如人意,因此發(fā)現(xiàn)胰腺癌新的治療靶點(diǎn)或治療策略迫在眉睫。
磷酸甘油酸變位酶PGAM1(Phosphoglycerate mutase 1)是糖酵解通路中的關(guān)鍵代謝酶,其催化糖酵解通路中的3-磷酸甘油酸(3-PG)轉(zhuǎn)化生成2-磷酸甘油酸(2-PG),促進(jìn)葡萄糖代謝和能量生成,并參與細(xì)胞內(nèi)生物大分子合成和維持氧化還原穩(wěn)態(tài),促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。PGAM1可同時(shí)調(diào)控能量代謝和生物合成代謝,是一個(gè)理想的抗癌靶點(diǎn)。
周璐/沈柏用/方圓/李敏/陳竺團(tuán)隊(duì)在PNAS上在線發(fā)表研究論文,論文題目為“An allosteric PGAM1 inhibitor effectively suppresses pancreatic ductal adenocarcinoma”。該研究首次發(fā)現(xiàn)在胰腺癌中抑制糖代謝通路關(guān)鍵調(diào)控蛋白磷酸甘油酸變位酶1(phosphoglycerate mutase 1, PGAM1)具有顯著的治療潛力,其中在胰腺癌的多種臨床前模型(原代細(xì)胞、原位植入模型、PDX模型等)中證實(shí)了PGAM1新型別構(gòu)抑制劑(命名為:KH3)對(duì)胰腺導(dǎo)管腺癌具有顯著的抑瘤作用。該工作為胰腺癌的精準(zhǔn)治療開啟了“靶向抑制腫瘤代謝通路”的新篇章。
代謝異常是胰腺導(dǎo)管腺癌的主要特征之一,本研究發(fā)現(xiàn)PGAM1在胰腺導(dǎo)管腺癌患者 (PDAC)中高表達(dá)且與臨床預(yù)后正相關(guān)。研究團(tuán)隊(duì)根據(jù)以往工作,通過共晶結(jié)構(gòu)解析對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行優(yōu)化、改造,得到了一種新型的PGAM1別構(gòu)抑制劑KH3,其具有高選擇性、高活性、低毒性等優(yōu)勢(shì)。KH3與PGAM1鄰近底物結(jié)合口袋的別構(gòu)位點(diǎn)相互作用,抑制3-PG向2-PG轉(zhuǎn)化,顯著降低PGAM1的代謝活性。
進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)KH3可顯著抑制PDAC細(xì)胞系及原代細(xì)胞增殖,且抑制效果與PGAM1表達(dá)量相關(guān)。同時(shí),研究人員也通過轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)PGAM1抑制劑可協(xié)同抑制多個(gè)腫瘤代謝通路(i.e. Lipid metabolism)及腫瘤發(fā)生的經(jīng)典通路(i.e. Hedgehog pathway),腫瘤代謝、發(fā)生通路的抑制程度也可提示藥物應(yīng)答效果。值得關(guān)注的是,KH3可在多個(gè)胰腺癌臨床前模型中有效抑制腫瘤生長,特別是在PGAM1高表達(dá)模型中更為顯著,且藥物毒性可被耐受。這預(yù)示著PGAM1抑制劑具有轉(zhuǎn)化為臨床藥物的巨大潛力,且抑制腫瘤代謝通路可作為胰腺癌未來治療的重要方向。
值得一提的是,今年十月,周璐團(tuán)隊(duì)與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)與化學(xué)生物學(xué)系沈瑛副研究員以及上海中醫(yī)藥大學(xué)陳紅專教授合作在Cell Metabolism雜志發(fā)表長文,同樣是基于靶點(diǎn)PGAM1,率先報(bào)道PGAM1新型別構(gòu)抑制劑對(duì)非小細(xì)胞肺癌的增殖、耐藥和轉(zhuǎn)移等生物學(xué)活性的多重抑制作用,揭示通過別構(gòu)調(diào)節(jié)PGAM1同時(shí)干預(yù)PGAM1的代謝酶活性和非代謝酶依賴的蛋白-蛋白相互作用的抗腫瘤藥理學(xué)新機(jī)制(專家點(diǎn)評(píng)Cell Metabolism | 沈瑛/周璐/陳紅專合作發(fā)現(xiàn)別構(gòu)調(diào)節(jié)PGAM1抑制非小細(xì)胞肺癌的新途徑)。
該工作由瑞金醫(yī)院胰腺疾病研究所聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院、國家轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心和奧克拉荷馬大學(xué)健康科學(xué)中心合作完成。復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院周璐副教授,上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院瑞金醫(yī)院胰腺疾病研究所沈柏用教授、方圓副研究員,奧克拉荷馬大學(xué)健康科學(xué)中心李敏教授和國家轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心陳竺院士為該論文共同通訊作者。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院溫晨磊醫(yī)師、復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院2013級(jí)博士研究生黃科、2016級(jí)碩博連讀研究生江露露和瑞金醫(yī)院陸熊熊醫(yī)師為論文共同第一作者。
丁?。ㄖ袊こ淘涸菏?,腫瘤藥理學(xué)家)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究助力新藥研發(fā)——腫瘤代謝抑制劑治療難治性胰腺癌獲得新突破
胰腺導(dǎo)管腺癌(Pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC),被稱為 “癌中之王”,死亡率極高,全球五年生存率長期居所有實(shí)體瘤最末。與此同時(shí),PDAC的發(fā)病率也逐年升高,預(yù)計(jì)至 2030 年胰腺癌將居癌癥死亡原因第二位,嚴(yán)重威脅人類健康。手術(shù)切除是當(dāng)前治療胰腺癌唯一有效的根治手段,然而大部分患者在確診時(shí)已無手術(shù)機(jī)會(huì),胰腺癌的綜合治療是大多數(shù)胰腺癌患者的首選方案。然而,目前主流的放化療、被廣泛探索的分子靶向治療,以及新近熱點(diǎn)的免疫治療,對(duì)胰腺癌的治療效果均不盡如人意。發(fā)現(xiàn)胰腺癌治療的新靶點(diǎn)或新策略迫在眉睫。
近年來,靶向胰腺癌的代謝弱點(diǎn)(metabolic vulnerability)為胰腺癌的治療帶來新的契機(jī),有望帶來這一難治性腫瘤的治療突破。例如,2012年DePinho實(shí)驗(yàn)室報(bào)道了抑制己糖胺合成通路和非氧化磷酸戊糖旁路對(duì)KRAS G12D突變的PDAC具有顯著抗腫瘤作用;又有研究發(fā)現(xiàn),PDAC中突變的RAS能驅(qū)動(dòng)腫瘤通過巨胞飲(macropinocytosis)作用供給自身能量需求,靶向巨胞飲對(duì)于PDAC具有良好治療效果。考慮到腫瘤代謝的異質(zhì)性(heterogeneity),如何甄別代謝抑制劑的敏感群體,是有待回答的重要問題。
磷酸甘油酸變位酶1(phosphoglycerate mutase 1, PGAM1)是糖代謝通路的關(guān)鍵調(diào)控蛋白。新近發(fā)表在Cell Metabolism雜志的文章報(bào)道了新一代PGAM1別構(gòu)抑制劑對(duì)非小細(xì)胞肺癌生長和轉(zhuǎn)移的抑制作用,顯示出極大的治療潛力(專家點(diǎn)評(píng)Cell Metabolism | 沈瑛/周璐/陳紅專合作發(fā)現(xiàn)別構(gòu)調(diào)節(jié)PGAM1抑制非小細(xì)胞肺癌的新途徑)。PGAM1在大約60%的胰腺癌中高表達(dá),PGAM1別構(gòu)抑制劑是否有望為PDAC的治療帶來新的契機(jī)?
2019年10月28日,周璐/沈柏用/方圓/李敏/陳竺團(tuán)隊(duì)在PNAS上在線發(fā)表文章,在胰腺癌的多種臨床前模型中證實(shí)了PGAM1新型別構(gòu)抑制劑KH3對(duì)PDAC具有顯著的治療作用,并證明其抗腫瘤效果與PGAM1表達(dá)量成正相關(guān),該工作為靶向腫瘤代謝通路的胰腺癌個(gè)性化治療提供了重要證據(jù)。
該團(tuán)隊(duì)充分利用臨床轉(zhuǎn)化的優(yōu)勢(shì),通過對(duì)50例PDAC患者的臨床標(biāo)本的研究發(fā)現(xiàn),PGAM1在腫瘤組織活性明顯高于瘤旁組織,且其PGAM1表達(dá)量且與臨床預(yù)后顯著相關(guān),提示了PGAM1是PDAC的潛在靶標(biāo)。
據(jù)此,團(tuán)隊(duì)在前期工作的基礎(chǔ)上,基于PGAM1的晶體結(jié)構(gòu)優(yōu)化,得到了活性更好的PGAM1抑制劑KH3,顯示出高選擇性、高活性等優(yōu)勢(shì)。在原代細(xì)胞、原位植入模型以及貼近臨床的人源腫瘤異種移植瘤(Patient-Derived tumor Xenograft,PDX)等多種胰腺癌臨床前模型中,KH3顯示出較好地抗腫瘤作用。特別是,KH3的治療效果與腫瘤組織中PGAM1的表達(dá)水平密切相關(guān),在PGAM1高表達(dá)的PDX模型中更為顯著,提示PGAM1的表達(dá)水平有望成為遴選KH3敏感人群的生物標(biāo)志物。
團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步通過轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析發(fā)現(xiàn),PGAM1抑制劑對(duì)胰腺癌信號(hào)通路的影響與肺癌有顯著差異。PGAM1可協(xié)同抑制脂代謝通路及經(jīng)典Hedgehog 通路,且上述通路的抑制程度與藥物的治療效果密切相關(guān)。該發(fā)現(xiàn)為全面認(rèn)識(shí)PGAM1在不同類型腫瘤中的作用提供了新的證據(jù)。
總之,本論文充分利用轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)優(yōu)勢(shì),證明了腫瘤代謝重塑對(duì)于胰腺癌的重要性,提示PGAM1是潛在的治療靶標(biāo),為胰腺癌的治療開辟了新思路。
原始出處:
來源: BioArt
版權(quán)聲明:
本網(wǎng)站所有注明“來源:梅斯醫(yī)學(xué)”或“來源:MedSci原創(chuàng)”的文字、圖片和音視頻資料,版權(quán)均屬于梅斯醫(yī)學(xué)所有,非經(jīng)授權(quán),任何媒體、網(wǎng)站或個(gè)人不得轉(zhuǎn)載,授權(quán)轉(zhuǎn)載時(shí)須注明“來源:梅斯醫(yī)學(xué)”。本網(wǎng)所有轉(zhuǎn)載文章系出于傳遞更多信息之目的,且明確注明來源和作者,不希望被轉(zhuǎn)載的媒體或個(gè)人可與我們聯(lián)系,我們將立即進(jìn)行刪除處理。同時(shí)轉(zhuǎn)載內(nèi)容不代表本站立場。
在此留言
相關(guān)知識(shí)
科研人員找到抑制胰腺癌新靶點(diǎn)!深海比目魚成啟發(fā)關(guān)鍵
重大研究成果!微生物發(fā)酵茶成分TeadenolB抑制乳腺癌
免疫抑制劑不良反應(yīng)
CDK4/6 抑制劑耐藥的晚期乳腺癌怎么治?來看這項(xiàng)真實(shí)世界研究|ASCO 2024
有效抑制食欲的藥物
人參果常吃可以抑制腫瘤發(fā)展嗎?
胰腺癌新療法=生酮飲食+藥物治療?Nature揭示|禁食機(jī)制下的脂肪依賴性腫瘤會(huì)消退
近十年胰腺癌發(fā)病率逐年上升,“癌癥之王”如何實(shí)現(xiàn)早篩早診?
吃藥抑制食欲,新型減肥藥風(fēng)靡美國
寒冷可激活棕色脂肪抑制癌細(xì)胞生長
網(wǎng)址: PNAS:發(fā)現(xiàn)有效抑制胰腺癌發(fā)展的新型PGAM1變構(gòu)抑制劑@MedSci http://m.u1s5d6.cn/newsview757634.html
推薦資訊
- 1發(fā)朋友圈對(duì)老公徹底失望的心情 12775
- 2BMI體重指數(shù)計(jì)算公式是什么 11235
- 3補(bǔ)腎吃什么 補(bǔ)腎最佳食物推薦 11199
- 4性生活姿勢(shì)有哪些 盤點(diǎn)夫妻性 10425
- 5BMI正常值范圍一般是多少? 10137
- 6在線基礎(chǔ)代謝率(BMR)計(jì)算 9652
- 7一邊做飯一邊躁狂怎么辦 9138
- 8從出汗看健康 出汗透露你的健 9063
- 9早上怎么喝水最健康? 8613
- 10五大原因危害女性健康 如何保 7826