胰腺導管腺癌（Pancreaticductal adenocarcinoma，PDAC），被稱為 “癌中之王”，死亡率極高，全球長期存活率在所有實體瘤中持續(xù)最低，其發(fā)病率也逐年提高，預計至 2030 年胰腺癌將居癌癥死亡原因第二位，嚴重威脅人類健康。針對胰腺癌，根治性手術切除是唯一有效的根治手段，然而大部分患者在確診時已無根治手術機會，胰腺癌的綜合治療是大多數(shù)胰腺癌患者的首選方案。目前的主流治療手段有放化療、分子靶向治療及免疫治療等，但治療效果仍不盡如人意，因此發(fā)現(xiàn)胰腺癌新的治療靶點或治療策略迫在眉睫。

磷酸甘油酸變位酶PGAM1(Phosphoglycerate mutase 1)是糖酵解通路中的關鍵代謝酶，其催化糖酵解通路中的3-磷酸甘油酸（3-PG）轉化生成2-磷酸甘油酸（2-PG），促進葡萄糖代謝和能量生成，并參與細胞內(nèi)生物大分子合成和維持氧化還原穩(wěn)態(tài)，促進腫瘤細胞增殖。PGAM1可同時調控能量代謝和生物合成代謝，是一個理想的抗癌靶點。

周璐/沈柏用/方圓/李敏/陳竺團隊在PNAS上在線發(fā)表研究論文，論文題目為“An allosteric PGAM1 inhibitor effectively suppresses pancreatic ductal adenocarcinoma”。該研究首次發(fā)現(xiàn)在胰腺癌中抑制糖代謝通路關鍵調控蛋白磷酸甘油酸變位酶1（phosphoglycerate mutase 1， PGAM1）具有顯著的治療潛力，其中在胰腺癌的多種臨床前模型（原代細胞、原位植入模型、PDX模型等）中證實了PGAM1新型別構抑制劑（命名為：KH3）對胰腺導管腺癌具有顯著的抑瘤作用。該工作為胰腺癌的精準治療開啟了“靶向抑制腫瘤代謝通路”的新篇章。

代謝異常是胰腺導管腺癌的主要特征之一，本研究發(fā)現(xiàn)PGAM1在胰腺導管腺癌患者 (PDAC)中高表達且與臨床預后正相關。研究團隊根據(jù)以往工作，通過共晶結構解析對先導化合物進行優(yōu)化、改造，得到了一種新型的PGAM1別構抑制劑KH3，其具有高選擇性、高活性、低毒性等優(yōu)勢。KH3與PGAM1鄰近底物結合口袋的別構位點相互作用，抑制3-PG向2-PG轉化，顯著降低PGAM1的代謝活性。

進一步研究發(fā)現(xiàn)KH3可顯著抑制PDAC細胞系及原代細胞增殖，且抑制效果與PGAM1表達量相關。同時，研究人員也通過轉錄組學分析發(fā)現(xiàn)PGAM1抑制劑可協(xié)同抑制多個腫瘤代謝通路（i.e. Lipid metabolism）及腫瘤發(fā)生的經(jīng)典通路（i.e. Hedgehog pathway），腫瘤代謝、發(fā)生通路的抑制程度也可提示藥物應答效果。值得關注的是，KH3可在多個胰腺癌臨床前模型中有效抑制腫瘤生長，特別是在PGAM1高表達模型中更為顯著，且藥物毒性可被耐受。這預示著PGAM1抑制劑具有轉化為臨床藥物的巨大潛力，且抑制腫瘤代謝通路可作為胰腺癌未來治療的重要方向。

值得一提的是，今年十月，周璐團隊與上海交通大學醫(yī)學院藥理學與化學生物學系沈瑛副研究員以及上海中醫(yī)藥大學陳紅專教授合作在Cell Metabolism雜志發(fā)表長文，同樣是基于靶點PGAM1，率先報道PGAM1新型別構抑制劑對非小細胞肺癌的增殖、耐藥和轉移等生物學活性的多重抑制作用，揭示通過別構調節(jié)PGAM1同時干預PGAM1的代謝酶活性和非代謝酶依賴的蛋白-蛋白相互作用的抗腫瘤藥理學新機制（專家點評Cell Metabolism | 沈瑛/周璐/陳紅專合作發(fā)現(xiàn)別構調節(jié)PGAM1抑制非小細胞肺癌的新途徑）。

該工作由瑞金醫(yī)院胰腺疾病研究所聯(lián)合復旦大學藥學院、國家轉化醫(yī)學中心和奧克拉荷馬大學健康科學中心合作完成。復旦大學藥學院周璐副教授，上海交通大學醫(yī)學院瑞金醫(yī)院胰腺疾病研究所沈柏用教授、方圓副研究員，奧克拉荷馬大學健康科學中心李敏教授和國家轉化醫(yī)學中心陳竺院士為該論文共同通訊作者。上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院溫晨磊醫(yī)師、復旦大學藥學院2013級博士研究生黃科、2016級碩博連讀研究生江露露和瑞金醫(yī)院陸熊熊醫(yī)師為論文共同第一作者。

丁?。ㄖ袊こ淘涸菏浚[瘤藥理學家）轉化醫(yī)學研究助力新藥研發(fā)——腫瘤代謝抑制劑治療難治性胰腺癌獲得新突破

胰腺導管腺癌（Pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC），被稱為 “癌中之王”，死亡率極高，全球五年生存率長期居所有實體瘤最末。與此同時，PDAC的發(fā)病率也逐年升高，預計至 2030 年胰腺癌將居癌癥死亡原因第二位，嚴重威脅人類健康。手術切除是當前治療胰腺癌唯一有效的根治手段，然而大部分患者在確診時已無手術機會，胰腺癌的綜合治療是大多數(shù)胰腺癌患者的首選方案。然而，目前主流的放化療、被廣泛探索的分子靶向治療，以及新近熱點的免疫治療，對胰腺癌的治療效果均不盡如人意。發(fā)現(xiàn)胰腺癌治療的新靶點或新策略迫在眉睫。

近年來，靶向胰腺癌的代謝弱點（metabolic vulnerability）為胰腺癌的治療帶來新的契機，有望帶來這一難治性腫瘤的治療突破。例如，2012年DePinho實驗室報道了抑制己糖胺合成通路和非氧化磷酸戊糖旁路對KRAS G12D突變的PDAC具有顯著抗腫瘤作用；又有研究發(fā)現(xiàn)，PDAC中突變的RAS能驅動腫瘤通過巨胞飲（macropinocytosis）作用供給自身能量需求，靶向巨胞飲對于PDAC具有良好治療效果。考慮到腫瘤代謝的異質性（heterogeneity），如何甄別代謝抑制劑的敏感群體，是有待回答的重要問題。

磷酸甘油酸變位酶1（phosphoglycerate mutase 1， PGAM1）是糖代謝通路的關鍵調控蛋白。新近發(fā)表在Cell Metabolism雜志的文章報道了新一代PGAM1別構抑制劑對非小細胞肺癌生長和轉移的抑制作用，顯示出極大的治療潛力(專家點評Cell Metabolism | 沈瑛/周璐/陳紅專合作發(fā)現(xiàn)別構調節(jié)PGAM1抑制非小細胞肺癌的新途徑)。PGAM1在大約60%的胰腺癌中高表達，PGAM1別構抑制劑是否有望為PDAC的治療帶來新的契機？

2019年10月28日，周璐/沈柏用/方圓/李敏/陳竺團隊在PNAS上在線發(fā)表文章，在胰腺癌的多種臨床前模型中證實了PGAM1新型別構抑制劑KH3對PDAC具有顯著的治療作用，并證明其抗腫瘤效果與PGAM1表達量成正相關，該工作為靶向腫瘤代謝通路的胰腺癌個性化治療提供了重要證據(jù)。

該團隊充分利用臨床轉化的優(yōu)勢，通過對50例PDAC患者的臨床標本的研究發(fā)現(xiàn)，PGAM1在腫瘤組織活性明顯高于瘤旁組織，且其PGAM1表達量且與臨床預后顯著相關，提示了PGAM1是PDAC的潛在靶標。

據(jù)此，團隊在前期工作的基礎上，基于PGAM1的晶體結構優(yōu)化，得到了活性更好的PGAM1抑制劑KH3，顯示出高選擇性、高活性等優(yōu)勢。在原代細胞、原位植入模型以及貼近臨床的人源腫瘤異種移植瘤（Patient-Derived tumor Xenograft，PDX）等多種胰腺癌臨床前模型中，KH3顯示出較好地抗腫瘤作用。特別是，KH3的治療效果與腫瘤組織中PGAM1的表達水平密切相關，在PGAM1高表達的PDX模型中更為顯著，提示PGAM1的表達水平有望成為遴選KH3敏感人群的生物標志物。

團隊進一步通過轉錄組學分析發(fā)現(xiàn)，PGAM1抑制劑對胰腺癌信號通路的影響與肺癌有顯著差異。PGAM1可協(xié)同抑制脂代謝通路及經(jīng)典Hedgehog 通路，且上述通路的抑制程度與藥物的治療效果密切相關。該發(fā)現(xiàn)為全面認識PGAM1在不同類型腫瘤中的作用提供了新的證據(jù)。

總之，本論文充分利用轉化醫(yī)學優(yōu)勢，證明了腫瘤代謝重塑對于胰腺癌的重要性，提示PGAM1是潛在的治療靶標，為胰腺癌的治療開辟了新思路。

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來源： BioArt

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網(wǎng)址: PNAS：發(fā)現(xiàn)有效抑制胰腺癌發(fā)展的新型PGAM1變構抑制劑@MedSci http://m.u1s5d6.cn/newsview757634.html