對于中晚期直腸癌患者來說，同步放化療是較為常見的治療手段。近幾年，直腸癌的治療方式正在不斷發(fā)展，但輔助放化療的作用卻難以界定。在第22屆全國臨床腫瘤學(xué)大會暨2019年中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）學(xué)術(shù)年會上，來自華中科技大學(xué)附屬同濟醫(yī)院的袁響林教授詳細講解了輔助放化療在直腸癌中的作用。

　　為了探索如何提高療效，改善直腸癌患者的生活質(zhì)量和全直腸系膜切除術(shù)(total mesorectal excision，TME)手術(shù)質(zhì)量，盡可能保留患者器官功能，研究者們一直在直腸癌的輔助放化療方面進行“加法”和“減法”的嘗試。

　　輔助化療的“加法”是否可行？

　　在2019版CSCO指南中，結(jié)腸癌的治療策略推薦圍手術(shù)期化療6個月。對于已行術(shù)前新輔助放化療（CRT）的患者，總輔助治療時間推薦為6個月。對于接受CRT且術(shù)后病理顯示退縮程度大于ypStageⅡ期的患者，與患者充分溝通后，可考慮氟尿嘧啶類單藥輔助化療。可見，輔助化療在結(jié)腸癌中的作用已經(jīng)明確，但其在直腸癌中的作用尚未明確。

　　輔助化療，做還是不做？在之前的諸多研究中，加入輔助化療都呈現(xiàn)陰性的結(jié)果，患者總生存期（OS）及遠處復(fù)發(fā)率未得到改善，袁響林教授表示，研究結(jié)果呈現(xiàn)陰性的原因可能是患者輔助化療的依從性較低。

　　來自韓國的ADORE研究是一項隨機對照II期研究給輔助化療的加法帶來了希望。該研究旨在探討對于病理分期為ypII-III期的患者，新輔助放化療后，術(shù)后加奧沙利鉑、亞葉酸鈣和5-氟尿嘧啶（FOLFOX）方案輔助治療對比5-氟尿嘧啶和亞葉酸鈣（FL）方案輔助治療的獲益情況。主要研究終點是DFS。

　　該研究結(jié)果顯示，對于分期為ypII-III期的患者，直腸癌新輔助放化療后，術(shù)后行FOLFOX輔助治療的效果優(yōu)于FL輔助治療效果，F(xiàn)OLFOX輔助治療明顯改善了患者DFS。

　　ADORE研究證實了在直腸癌患者輔助治療中加入奧沙利鉑可以獲益，確定了FOLFOX方案在直腸癌輔助治療中的價值，同時也證實了在輔助治療中加入化療的可行性。

　　新輔助治療“加法”的探索

　　在直腸癌治療的CRT中做“加法”可以改善患者的生存質(zhì)量嗎？袁響林教授從增加短程化療、增加全身化療、增加化療藥物以及增加靶向和免疫治療幾個方面進行了講解。

　　Plish Ⅱ期研究證實，短程序貫化療可作為有切緣風(fēng)險晚期直腸癌（cT4或固定cT3期）的新標準治療選擇。同時RAPIDO研究和STELRA研究結(jié)果也顯示在新輔助治療時加入短程化療效果不劣于常規(guī)化療手段。

　　那么，患者進行同步放化療前、全身化療序貫或者TME手術(shù)前加入輔助化療，效果如何？在Memorial Ⅱ期研究中，患者加入全身化療后再手術(shù)，病理完全緩解（pCR）率可達到38%，且晚期直腸癌患者獲益更明顯。此外，Memorial的回顧性研究顯示，將化療放在同步放化療之前，全程新輔助治療（TNT）組的完全緩解（CR）率達到36%，研究結(jié)果令人振奮。

　　袁響林教授表示，雖然同步放化療、全身化療序貫、TME手術(shù)前加入化療在改善腫瘤退縮方面有所獲益，但是目前還需要數(shù)據(jù)來證實患者OS是否獲益，且誘導(dǎo)和鞏固化療的優(yōu)劣有待進一步證實。

　　在CRT同期增加化療藥物奧沙利鉑或伊立替康一直存在爭議。雖然在FOWARC研究中證實了加入奧沙利鉑對患者pCR有所改善（14.3% vs 28%），但更多的研究表明，加入奧沙利鉑后，患者的pCR并未得到改善，且奧沙利鉑的毒性較大。但是來自某研究機構(gòu)（暫未發(fā)表）的數(shù)據(jù)顯示，CRT同期增加化療藥物奧沙利鉑后，患者的pCR率可以達到34%。

　　那么CRT同期加入伊立替康效果如何呢？CinClare研究證實了伊立替康在直腸癌新輔助治療中的作用。該研究對比了術(shù)前放化療序貫伊立替康和正常的新輔助治療的效果，中期數(shù)據(jù)顯示，伊立替康組和對照組的pCR率分別為33%和17%，證實了CRT同期加入伊立替康的可行性。這項研究也得到了國外學(xué)者的認可和期待。

　　此前，在TME前同步放化療加入靶向藥物西妥昔單抗、貝伐單抗等研究均未能成功。但是GEMCAD 1402 隨機Ⅱ期臨床試驗卻發(fā)現(xiàn)，在手術(shù)治療前，放化療同時序貫阿帕西普可以改善高危直腸癌患者的pCR率，其中阿帕西普組的pCR為22.6%，對照組的pCR為13.8%。

　　NRG-GI002是一項Ⅱ期直腸癌臨床研究，入組患者采用全身化療+同步放化療+/- 維利帕尼+手術(shù)的治療模式；遺憾的是該研究取得了陰性結(jié)果，其原因可能是入組患者未進行精準篩查。

　　在VOLTAGE研究中，局部進展期直腸癌患者在新輔助放化療后序貫納武單抗免疫治療。根據(jù)CD8/eTreg比值和PD-L1表達綜合分析顯示，pCR率達到43%，該研究對新輔助放化療增加免疫治療具有一定的指導(dǎo)意義。

　　“減”手術(shù)或放療可助力患者獲益

　　新輔助治療中，“減法的演繹”主要有兩部分：去手術(shù)和去放療。

　　來自IWWD（國際直腸癌觀察等待數(shù)據(jù)庫）的數(shù)據(jù)顯示，在880例去手術(shù)患者中，局部復(fù)發(fā)的患者為213（24%），遠處轉(zhuǎn)移的患者為71（8%）。去手術(shù)的治療方案雖然具有一定的挑戰(zhàn)性，但是值得關(guān)注和期待。

　　GRECCAR2是法國15個中心的Ⅲ期研究，對比局部切除-補救組與TME組的獲益情況。結(jié)果顯示，兩組的DFS及 OS 均無顯著統(tǒng)計學(xué)差異。提示局部腫塊切除也是“去手術(shù)”的可選方案之一。

　　MSKCC單中心Ⅱ期研究結(jié)果提示，對于某些Ⅱ/Ⅲ期直腸癌患者來說，僅行新輔助化療臨床結(jié)果并不差。去掉放療，強化新輔助化療也可以助力患者獲益。

　　FOWARC 研究納入495例局部晚期直腸癌患者，隨機分為3組，分別接受5-FU聯(lián)合放療、mFOLFOX6 聯(lián)合放療以及單純 mFOLFOX6新輔助化療。主要研究終點是3年DFS。研究的最終結(jié)果顯示，三組的3年DFS沒有顯著差異，單純mFOLFOX6新輔助化療與放化療組的局部復(fù)發(fā)率和3年OS也相似。該研究結(jié)果對中國乃至世界各國指南都有潛在的推廣價值。

　　袁響林教授強調(diào)，去手術(shù)、去放療，不能一概而論，需要嚴格篩選獲益人群。對于臨床完全緩解（cCR）后觀察/等待或局部切除的患者，臨床上要密切監(jiān)測患者的各項指標。

　　隨著治療理念的更新和藥物的發(fā)展，有助于患者器官功能保護、提高生活治療的“加法”選擇越來越多，但“加”是否能夠最終改善患者OS有待于進一步研究及更多的數(shù)據(jù)支持?！皽p”放療、“減”手術(shù)需要謹慎挑選患者，做到精準選擇、慎重而行。

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