Science：活性氧誘導(dǎo)的核糖體損傷，是肥胖和衰老相關(guān)代謝疾病的“罪魁禍?zhǔn)住?/h1>

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2024年12月22日 18:25

撰文丨nagashi

編輯丨王多魚

排版丨水成文

當(dāng)下，高脂高糖飲食風(fēng)靡全球，肥胖已然成為一種全球流行病，肥胖率也在世界各國持續(xù)飆升。據(jù)統(tǒng)計，全世界有19億成年人超重、6億人肥胖。更重要的是，肥胖還會進一步引發(fā)各種代謝疾病，例2型糖尿病、高血壓、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、心血管疾病以及癌癥。因此，探究肥胖與代謝的分子機制，對于肥胖的預(yù)防和治療十分重要。

2023年12月8日，哥本哈根大學(xué)健康老齡化中心的 Simon Bekker-Jensen 教授團隊在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Science 上發(fā)表了題為：ROS-induced ribosome impairment underlies ZAKα-mediated metabolic decline in obesity and aging 的研究論文。

該研究確定了一種分子機制，將活性氧（ROS）、一種名為ZAKα的應(yīng)激激酶蛋白與核糖體功能的變化聯(lián)系起來，并證明了ROS誘導(dǎo)的核糖體損傷是ZAKα的生理激活信號，同時也是導(dǎo)致肥胖和衰老相關(guān)代謝疾病的“罪魁禍?zhǔn)住?。這些研究結(jié)果更深入地揭示了潛在的代謝信號通路，為肥胖癥、衰老以及相關(guān)代謝疾病的治療打開了新的大門。

生物需要能量才能生存，因此，生命體會不斷優(yōu)化對能量的獲取、存儲和使用的生物機制。在食物匱乏的條件下，脂肪是重要的儲備能源，為人體提供了代謝靈活性。然而，現(xiàn)如今炸雞、甜品和奶茶等高熱量食物唾手可得，反而成為一種代謝負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致肥胖和代謝疾病的增加。

代謝失調(diào)的一個潛在驅(qū)動因素是活性氧（ROS），它的產(chǎn)生在肥胖和衰老中都會增加?；钚匝跎哂锌赡軘_亂細(xì)胞的氧化還原平衡，損害蛋白質(zhì)、DNA和RNA等生物大分子。但目前尚不清楚ROS升高如何在機體范圍內(nèi)擾亂代謝功能，其潛在機制可能涉及某些代謝信號通路的調(diào)節(jié)。

此前的研究表明，核糖霉素、抗生素和紫外線照射可以阻礙核糖體翻譯過程，并導(dǎo)致核糖體毒性應(yīng)激反應(yīng)（RSR）。在這項發(fā)表于 Science 的研究中，研究團隊發(fā)現(xiàn)，ROS是一種強大的RSR信號激活劑，它通過激活下游的p38/JNK/MAP3K并損害核糖體翻譯。

ROS抑制核糖體翻譯并激活核糖體毒性應(yīng)激反應(yīng)（RSR）

研究團隊于是將研究重點聚焦于一種名為ZAKα的MAP3K應(yīng)激激酶蛋白上。ZAKα通過兩個C端結(jié)構(gòu)域與核糖體結(jié)合，并被核糖體的停滯/碰撞等擾動激活，以此監(jiān)測核糖體功能。

在理清各種線索后，他們推測這些反應(yīng)是耦合的，并且以ROS為核心導(dǎo)致一系列生理和病理生物學(xué)轉(zhuǎn)變。因此，研究團隊嘗試使用細(xì)胞、斑馬魚和小鼠模型研究ROS、ZAKα、RSR信號通路和代謝調(diào)節(jié)之間的潛在聯(lián)系。

ROS誘導(dǎo)的ZAKa激活與核糖體的停滯/碰撞有關(guān)

研究團隊首先在細(xì)胞模型中證實，ROS激活了核糖體毒性應(yīng)激反應(yīng)（RSR），這一過程與核糖體的停滯/碰撞有關(guān)。此外，體外翻譯反應(yīng)強調(diào)，這些相互作用主要是由可溶性翻譯因子介導(dǎo)的，包括轉(zhuǎn)移RNA（tRNA）。

緊接著，研究團隊使用活性氧（ROS）生成劑處理斑馬魚幼體，并發(fā)現(xiàn)其可觸發(fā)核糖體損傷和ZAKα激活。作為反證，敲除ZAKα基因的斑馬魚幼體可以免受ROS誘導(dǎo)的病理影響，這可能是ZAKα敲除預(yù)防了核糖體毒性應(yīng)激反應(yīng)（RSR）誘導(dǎo)的程序性細(xì)胞死亡。

敲除ZAKα基因的斑馬魚幼體可以免受ROS誘導(dǎo)的病理影響

與此同時，ZAKα基因敲除小鼠可以防止高脂高糖（HFHS）飲食誘導(dǎo)的代謝適應(yīng)不良的早期表現(xiàn)，包括血糖不耐受和肝臟脂肪變性，并且相比于正常小鼠更瘦、脂肪更少。此外，HFHS飲食喂養(yǎng)的小鼠肝臟表現(xiàn)出ZAKα激活的核糖體延伸動力學(xué)畸變，證明了核糖體毒性應(yīng)激反應(yīng)（RSR）在代謝調(diào)節(jié)中的重要作用。

ZAKα基因敲除小鼠對肥胖相關(guān)的代謝功能障礙有保護作用

最后，研究團隊還發(fā)現(xiàn)，雄性小鼠的衰老還與ROS水平升高和代謝惡化有關(guān)，具體表現(xiàn)為血糖不耐受受損，隨機肝脂肪變性和棕色脂肪組織“白化”。而ZAKα敲除小鼠則受到了強有力的保護，顯著減緩了代謝衰老。

基于這些發(fā)現(xiàn)，研究團隊探索出一條與肥胖和衰老相關(guān)的代謝信號通路——肥胖/衰老→ROS→p38/JNK→ZAKα(MAP3K)→RSR→代謝失調(diào)。

核糖體毒性應(yīng)激反應(yīng)（RSR）導(dǎo)致肥胖和衰老的代謝失調(diào)

綜上所述，這項工作強調(diào)了ROS誘導(dǎo)的核糖體損傷是ZAKα的生理激活信號，是肥胖和衰老中代謝失調(diào)的基礎(chǔ)。需要注意的是，ZAKα是這條信號通路的關(guān)鍵節(jié)點，因此，ZAKα可能是治療肥胖和衰老相關(guān)代謝疾病的潛在藥物靶點，值得進一步探索。

論文鏈接 ： https://www.science.org/doi/10.1126/science.adf3208

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