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自從2004年吉非替尼上市，肺癌靶向治療發(fā)展至今已經(jīng)16年。在這十幾年間，肺癌靶向藥物發(fā)展迅速，為眾多的肺癌病人獲得生活質(zhì)量提高和生存期的延長(zhǎng)。相比較傳統(tǒng)抗癌治療，靶向治療可以說(shuō)具有里程碑式的意義。

靶向治療

所謂靶向治療，就必須要有“靶”。靶向治療的這個(gè)“靶”指的是一些明確的致癌位點(diǎn)。這些位點(diǎn)可以是腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的一個(gè)蛋白分子，也可以是一個(gè)基因片段。相應(yīng)的靶向藥物進(jìn)入體內(nèi)后會(huì)特異性的與對(duì)應(yīng)的致癌位點(diǎn)相結(jié)合，使腫瘤細(xì)胞發(fā)生特異性死亡。靶向治療針對(duì)的是細(xì)胞分子水平上，所以又被稱(chēng)為“生物導(dǎo)彈”。

“鉆石突變”

肺癌靶向治療中針對(duì)靶點(diǎn)EGFR的藥物最多，共有三代6種藥物。而亞裔人群EGFR突變率較高，不吸煙女性肺腺癌突變率能達(dá)到50－60%，所以，我國(guó)肺腺癌病人有較大的概率能從靶向EGFR的藥物中獲益。在眾多的肺癌靶點(diǎn)中，有一個(gè)基因突變被稱(chēng)為“鉆石突變”，這個(gè)基因就是ALK基因。ALK是一種間變性淋巴瘤激酶，EML4全稱(chēng)是棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白樣4。EML4 和 ALK 兩個(gè)基因分別位于人類(lèi) 2 號(hào)染色體的 p21 和 p23 上。這兩個(gè)基因片段的倒位融合能夠使得組織表達(dá)新的融合蛋白 EML4-ALK。2007年科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)肺癌中存在著具有轉(zhuǎn)化活性的EML4-ALK基因重排現(xiàn)象，這種基因重排，可以促使肺癌發(fā)生和進(jìn)展。

在所有的非小細(xì)胞肺癌中，大約有3－5%的患者存在ALK基因重排陽(yáng)性，看似比例很低。事實(shí)上，在年輕、不吸煙且EGFR未突變的肺腺癌患者的ALK表達(dá)率可達(dá)25%-30%，約 33% 非 EGFR 和 KRAS 突變的非小細(xì)胞肺癌患者會(huì)出現(xiàn) EML4-ALK 突變。病理類(lèi)型為含印戒細(xì)胞的粘液型或腺泡癌中，ALK融合發(fā)生率更高，達(dá)到46.2%。EML4-ALK突變有很強(qiáng)的排他性，即當(dāng)它突變時(shí)，其他驅(qū)動(dòng)基因往往不會(huì)發(fā)生變異。更值得一提的是，針對(duì)ALK的靶向藥副作用不大，而且有效率都很高，某種程度上來(lái)說(shuō)能夠把肺癌變成慢性病，故ALK基因重排被稱(chēng)為“鉆石突變”。

今天詳細(xì)講一下針對(duì)ALK基因重排的靶向藥物。

一代克唑替尼（crizotinib）

在許多欠發(fā)達(dá)國(guó)家，克唑替尼仍是ALK+NSCLC患者的唯一一線治療方案。中國(guó)CSCO指南把阿來(lái)替尼和克唑替尼均作為I級(jí)推薦。PROFILE1014研究證實(shí)一線克唑替尼治療的療效明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)含鉑化療，中位PFS分別為10.9個(gè)月和7.0個(gè)月，ORR顯著提高，分別為74%和45%。針對(duì)亞裔人群的研究PROFILE1029研究也達(dá)到了主要研究終點(diǎn)。

二代色瑞替尼（ceritinib）、阿來(lái)替尼（alectinib）、布加替尼（brigatinib）

克唑替尼治療的ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者中約有一半在12個(gè)月內(nèi)進(jìn)展，最常見(jiàn)的耐藥突變是ALK L1196M和G1269A突變，可克服此類(lèi)耐藥突變的FDA批準(zhǔn)的第二代ALK TKI有色瑞替尼、阿來(lái)替尼和布加替尼。

色瑞替尼

III期臨床研究ASCEND-4證實(shí)了色瑞替尼在未經(jīng)治療的ALK+NSCLC患者中的療效。研究顯示，色瑞替尼組中PFS 16.6個(gè)月，化療組8.1個(gè)月。色瑞替尼減少了45%的進(jìn)展和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)亞組分析發(fā)現(xiàn)：色瑞替尼對(duì)非腦轉(zhuǎn)移的患者的效果更好，PFS高達(dá)26.3個(gè)月，對(duì)于腦轉(zhuǎn)移的患者的效果也不錯(cuò)，顱內(nèi)有效率高達(dá)46.3% VS21.2%(化療)，PFS是10.7個(gè)月 VS 6.7個(gè)月(化療)。

阿來(lái)替尼

阿來(lái)替尼于2014年在日本率先上市。在全球多中心隨機(jī)對(duì)照III期ALEX臨床研究中，對(duì)于初診的ALK基因融合患者，與克唑替尼相比，使用阿來(lái)替尼的有效率達(dá)到92%，顯著延長(zhǎng)患者無(wú)病生存時(shí)間高達(dá)34.8個(gè)月，阿來(lái)替尼疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降53%。對(duì)于出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的患者，顱內(nèi)應(yīng)答率達(dá)到61%。針對(duì)亞洲人群的ALESIA研究顯示，阿來(lái)替尼降低進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)78%，降低腦轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)86%，顱內(nèi)客觀緩解率達(dá)94.1%，顯著優(yōu)于克唑替尼。2017年FDA批準(zhǔn)阿來(lái)替尼作為ALK陽(yáng)性患者的一線用藥。由于阿來(lái)替尼出色的表現(xiàn)，已經(jīng)成為2020年NCCN指南和CSCO指南中的一線首選1類(lèi)推薦藥物。

布加替尼

布加替尼，研發(fā)代號(hào)：AP26113，有的參加臨床試驗(yàn)的患者會(huì)習(xí)慣用這個(gè)代號(hào)來(lái)稱(chēng)呼這個(gè)藥。布加替尼于2017年FDA批準(zhǔn)上市。來(lái)自III期多中心、隨機(jī)對(duì)照的ALTA-1L研究結(jié)果顯示，與克唑替尼相比，布加替尼一線治療ALK陽(yáng)性NSCLC顯示出強(qiáng)大的整體療效和顱內(nèi)療效。布加替尼針對(duì)克唑替尼耐藥的肺癌患者，有效率55%，控制率86%。布加替尼能把患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期延長(zhǎng)13.9個(gè)月，是當(dāng)前唯一一款能把服用克唑替尼的患者PFS延長(zhǎng)超過(guò)一年的靶向藥。布加替尼在治療ALK腦轉(zhuǎn)患者上，有效率達(dá)到了78%，

布加替尼有個(gè)顯著特點(diǎn)是同時(shí)具備針對(duì)EGFR和ALK兩個(gè)靶點(diǎn)。通過(guò)與EGFR蛋白抗體如西妥昔單抗、帕尼單抗的聯(lián)合使用，能有效的針對(duì)C797S順式突變或C797S/T790M/del19三重突變導(dǎo)致的奧希替尼耐藥后續(xù)治療，患者不再面臨奧希替尼耐藥后無(wú)藥可吃的局面，所以布加替尼也被稱(chēng)為EGFR第四代抑制劑。

三代Lorlatinib（勞拉替尼）

三代ALK抑制劑勞拉替尼于2018年上市，針對(duì)不同類(lèi)型的ALK+患者，一線使用有效率最高達(dá)90%，顱內(nèi)有效率為75%；更重要的是，對(duì)于克唑替尼耐藥的患者來(lái)說(shuō)，繼續(xù)使用勞拉替尼，有效率為69%。對(duì)于上述ALK抑制劑都耐藥的患者，Lorlatinib也有很好的效果，有效率高達(dá)39%。勞拉替尼將是最后的保底藥物，對(duì)其他ALK抑制劑耐藥仍有效。最新的2020年NCCN指南將勞拉替尼列為三線保底治療藥物推薦。

作者：邱立新

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