通過(guò)身體質(zhì)量指數(shù)或中央肥胖 (

腰圍 )

測(cè)得的超重與肥胖，和腦萎縮、腦白質(zhì)改變、血腦屏障完整性破壞相關(guān)，并且能夠增加晚發(fā)型癡呆與阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)。這種相關(guān)性促使我們提出“為何身體質(zhì)量指數(shù)與腦健康及癡呆風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)”的疑問(wèn)。因?yàn)樵谌祟愑^察性試驗(yàn)與臨床研究中顯示脂肪因子與癡呆具有相關(guān)性，所以近期柳葉刀雜志發(fā)表最新綜述，詳細(xì)探討了脂肪因子，在這種相關(guān)性中扮演的角色。具體內(nèi)容如下：

摘要

自 2003

年起，首篇報(bào)道“在女性中，阿爾茲海默病風(fēng)險(xiǎn)與更高 BMI

值相關(guān)”的文章發(fā)布之后，關(guān)注中晚年 BMI

值與癡呆風(fēng)險(xiǎn)的研究逐漸增多。例如，有研究提示，中年 BMI

值增高或中央肥胖的患者，晚年發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)升高兩倍。依據(jù) BMI、腰圍以及預(yù)測(cè)心血管風(fēng)險(xiǎn)和整體死亡率的腰圍 -

臀圍比率（WHR）確定的超重與肥胖患者，脂肪因子水平與癡呆或阿爾茨海默病間具有相關(guān)性。而中年過(guò)后，BMI

值趨于下降，與沒(méi)有癡呆的患者相比，臨床癡呆患者，BMI

或體重更低。

表一：肥胖測(cè)量方式及界定范圍

身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）

中心（腹部）肥胖

腰臀圍比值（WHR）

常用肥胖診斷指標(biāo)，即體重（kg）/身高2（m2）；1kg/ m2 =1單位的BMI

以厘米或英寸計(jì)算腰圍

腰圍與臀圍的比值

<18.5 kg/ m2 =低重；

18.5-24.9 kg/ m2 =正常；

25.0-29.9 kg/ m2 = 超重；

≥30 kg/ m2   =肥胖；

≥40 kg/ m2=III級(jí)肥胖；

男性≤102 cm (≤40 inches)=健康；

女性≤88 cm (≤35 inches)=健康

男性<0.90健康；

女性<0.80健康

這種相反的流行病學(xué)研究結(jié)果引起激烈的討論（圖一）。中年肥胖與癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，可能由于血管機(jī)制的參與；而晚年 BMI

值與體重的下降，可能反映了神經(jīng)退行性病變過(guò)程以及穩(wěn)態(tài)的破壞。但是 BMI、腰圍、WHR

值通過(guò)什么轉(zhuǎn)化為癡呆風(fēng)險(xiǎn)上的差異？答案之一是白色脂肪組織（WAT）的含量以及分泌能力。

圖一：可能與癡呆相關(guān)的 BMI

軌跡（脂肪因子可能參與：能量平衡、代謝、血栓、高血壓、炎癥等過(guò)程）

圖注：紅線代表 --

癡呆；紫線代表 --

沒(méi)有癡呆。  箭頭從左到右，箭頭 1：脂肪來(lái)源的因子形成大腦；  箭頭 2：肥胖 --

癡呆風(fēng)險(xiǎn)的增加 （炎癥細(xì)胞因子增加風(fēng)險(xiǎn)；脂聯(lián)素、降脂素、PAI-1、MCP-1、生長(zhǎng)因子作用不確定），下方：瘦素 --

對(duì)癡呆風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有影響； 箭頭 3：在癡呆發(fā)病前 BMI

值的降低，意味著癡呆風(fēng)險(xiǎn)的增加； 箭頭 4：瘦素具有保護(hù)作用；脂聯(lián)素、炎性細(xì)胞因子、PAI-1、生長(zhǎng)因子作用不確定

WAT

是內(nèi)分泌組織，可以分泌上百種細(xì)胞信號(hào)分子，即脂肪因子。脂肪組織的內(nèi)分泌功能，可能提供了脂肪組織與主要神經(jīng)退行性變以及衰老相關(guān)血管疾病（認(rèn)知障礙、癡呆）間的有關(guān)線索。其它潛在影響脂肪組織與癡呆風(fēng)險(xiǎn)的因素包括：缺乏體育鍛煉、飲食構(gòu)成（營(yíng)養(yǎng)、非營(yíng)養(yǎng)）、飲食習(xí)慣、健康與疾病狀態(tài)、遺傳背景，但是對(duì)這些因素的探討超出了本文的范圍。本篇綜述，主要定義并且討論了脂肪因子的潛在作用。

脂肪組織與脂肪因子

WAT

是一種復(fù)雜的組織，由基質(zhì)層與成熟脂肪細(xì)胞層構(gòu)成?；|(zhì)層又由脂肪來(lái)源干細(xì)胞或前脂肪細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管以及神經(jīng)細(xì)胞組成。脂肪來(lái)源性干細(xì)胞可以自我更新，并且能夠分化為脂肪細(xì)胞、成骨細(xì)胞、肌細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞甚至神經(jīng)元樣細(xì)胞。而成熟的脂肪細(xì)胞層由完全分化的脂肪細(xì)胞組成。

脂肪因子包括上百種由 WAT

細(xì)胞分泌的多肽類物質(zhì)，有時(shí)被稱為脂肪分泌或 adipokinome。相比于皮下 WAT，內(nèi)臟脂肪組織能夠釋放更多的脂肪因子。由于內(nèi)臟脂肪組織與腰圍增加或 WHR

值相關(guān)，而非單純確定身體肥胖的方法（例如人體測(cè)量），因此被用于研究作用機(jī)制。相似的，BMI

主要反應(yīng)成人整體脂肪情況，具有相對(duì)良好的相關(guān)性，無(wú)論身體組成隨年齡發(fā)生何種變化。

Adipokine（脂肪因子） 或 adipocytokine（脂肪細(xì)胞因子），主要由 adipose (

脂肪 /adipo-)，cell（細(xì)胞 /-cyto-）與 movement（運(yùn)動(dòng) /-kinos）組成。脂肪因子最初意味著由脂肪組織分泌的免疫調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子。但隨著這一詞語(yǔ)的廣泛使用，其含義也得到擴(kuò)展。目前脂肪因子,

可以代表細(xì)胞因子、急性期反應(yīng)物、生長(zhǎng)因子、其它炎性介質(zhì)、脂肪組織分泌的激素（如瘦素）、以及其他化學(xué)信使。

脂肪因子通過(guò)自分泌、旁分泌、內(nèi)分泌等機(jī)制發(fā)揮作用，有的脂肪因子能夠同時(shí)影響外周與中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)程。瘦素、脂聯(lián)素、白細(xì)胞介素 -6（IL-6） 是 3

種廣為人知的與癡呆相關(guān)的脂肪因子。人體除脂肪組織外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）內(nèi)脂肪含量最高。在 CNS

中，脂肪并不存儲(chǔ)于脂肪組織中，而是通過(guò)脂肪酸組成髓鞘層，繼而包繞腦與脊髓內(nèi)的軸索。

CNS

來(lái)源的脂肪因子可以由不同腦區(qū)內(nèi)的非脂肪細(xì)胞類型與核團(tuán)生成，例如調(diào)節(jié)飲食行為的下丘腦弓狀核。另一方面，由于癡呆所報(bào)道的神經(jīng)退行性病變與血管病變進(jìn)程，能夠影響多個(gè)腦區(qū)及核團(tuán)；因此在神經(jīng)退行性病變與血管病變過(guò)程中，脂肪因子可能被改變，并通過(guò)反饋?zhàn)饔眉觿∩窠?jīng)退行性病變進(jìn)程，盡管尚未被證實(shí)。

由于疾病或潛在功能受損，肥胖與老年個(gè)體的脂肪因子釋放可能失調(diào)。而詞語(yǔ) Inflamm-agin（炎癥導(dǎo)致老化）與 adiposopathy（脂肪病變 )，代表脂肪組織失調(diào)。脂肪病變，主要意味著脂肪細(xì)胞過(guò)度肥大，導(dǎo)致脂肪組織旁分泌與內(nèi)分泌失調(diào)，并且與心血管疾病相關(guān)。脂肪組織這種功能與結(jié)構(gòu)的改變，有助于引起衰老相關(guān)的癥狀，包括身體（體重下降、肌肉衰減癥）與功能減弱（日常生活能力受損）。

表二，列舉了目前，人體內(nèi)被廣泛研究的脂肪因子。這些分子可以根據(jù)主要作用分類，如下表所示。然而，每個(gè)脂肪因子可以有多種功能，并且可以有功能的重疊。例如：瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素、纖溶酶原激活物抑制劑（PAI-1），肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）與神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF） 等參與了炎癥、內(nèi)皮功能障礙、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化等過(guò)程。

另外，脂肪因子能夠與非脂肪激素相互作用，放大彼此的功能。胰島素能夠直接作用于下丘腦核，而瘦素與胰島素，均是胰島素抵抗的調(diào)節(jié)因子，例如觀察性研究顯示，下丘腦處阿片促黑激素皮質(zhì)素原 (POMC)

神經(jīng)元表達(dá)瘦素與胰島素受體，并且調(diào)節(jié)能量平衡與糖代謝。而 POMC

神經(jīng)元缺少瘦素與胰島素受體的小鼠模型，會(huì)表現(xiàn)出系統(tǒng)性胰島素抵抗。因此，胰島素與瘦素對(duì) POMC

神經(jīng)元的直接作用，可能是維持正常糖代謝所必須的。

表二：可能與 AD

相關(guān)的脂肪因子

能量平衡與代謝

炎癥

血栓與高壓

生長(zhǎng)因子

棕色脂肪

1.Adiponectin/脂聯(lián)素；

2.Adipsin (complement factor D)/降脂素（補(bǔ)體因子D）；

3.Dipeptidyl peptidase-4/二肽基酶IV；

4.Leptin/瘦素；

5.Omentin/網(wǎng)膜素；

6.Lipocalin2/脂質(zhì)運(yùn)載蛋白2；

7.Resistin/抵抗素；

8.Retinol binding protein-4/視黃醇結(jié)合蛋白-4；

9.Vaspin/內(nèi)臟脂肪特異性絲氨酸蛋白酶抑制劑；

10.Visfatin (pre-B-cell enhancing factor)/內(nèi)脂素（前B細(xì)胞增強(qiáng)因子）

1.Interleukin 6/白細(xì)胞介素6(IL-6)；

2.IL-10 ；

3.IL-1；

4.IL-8；

5．MCP-1/單核細(xì)胞趨化蛋白1；

6.TNFα/腫瘤壞死因子α

1.Serum amyloid A/血清淀粉樣蛋白A；

2.C-reactive protein/C反應(yīng)蛋白；

3.PAI-1/纖溶酶原激活物抑制劑；

4.Proteins of the renin angiotensin   system/腎素-血管緊張素系統(tǒng)蛋白

1.Nerve growth factor/神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）；

2.Hepatocyte growth factor/肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）

1.Fibroblast growth factor 21/成纖維生長(zhǎng)因子21；

2.IL-6；

3.Insulin-like growth factor 1/胰島素樣生長(zhǎng)因子1

接下來(lái)，研究者首先探討流行病學(xué)研究中，所報(bào)道的與癡呆相關(guān)的脂肪因子；其次，選擇性闡述了由于自身生物學(xué)功能，而可能與腦病變、癡呆相關(guān)的脂肪因子。盡管，本文提示脂肪因子可能是連接肥胖與癡呆的關(guān)鍵因素，但目前沒(méi)有針對(duì)脂肪因子或其它與認(rèn)知障礙 /

癡呆相關(guān)因素的藥理學(xué)干預(yù)手段。

能量平衡與代謝

（一）瘦素 ：

瘦素是一個(gè)分子量為 16kDa

的蛋白類激素，主要由脂肪組織分泌，并且與 BMI

正相關(guān)。外周瘦素能夠進(jìn)入 CNS

與腦脊液內(nèi)，并且作用于腦內(nèi)特定區(qū)域，如下丘腦或海馬區(qū)。另外，瘦素除了能夠被轉(zhuǎn)運(yùn)至 CNS

外，一些研究提示，人類以及大鼠腦內(nèi)也會(huì)產(chǎn)生瘦素（如下丘腦、大腦皮層、小腦）。瘦素主要通過(guò)瘦素受體 A

的作用，而穿過(guò)血腦屏障；其它轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制尚未研究清楚。

瘦素具有調(diào)節(jié)食物攝取與能量消耗，改善胰島素敏感性、促進(jìn)脂肪分解、抑制脂肪形成等作用。并且，瘦素是目前研究最廣泛的，與大腦結(jié)構(gòu)及功能相關(guān)的脂肪因子，對(duì)大腦相關(guān)的認(rèn)知及老化有一定作用。

瘦素能夠影響下丘腦功能，以及由海馬區(qū)控制的學(xué)習(xí)與記憶過(guò)程。試驗(yàn)性數(shù)據(jù)顯示，瘦素能夠與其它脂肪因子直接作用于下丘腦核（如弓狀核），并通過(guò)產(chǎn)生食欲素與厭食肽調(diào)節(jié)能量消耗及食物攝取。另外，瘦素有利于海馬 CA1

神經(jīng)元突觸前、突觸后遞質(zhì)釋放，從而改善相關(guān)的學(xué)習(xí)與記憶功能。在小鼠內(nèi)，瘦素可能在最早期階段參與下丘腦形成，從而加強(qiáng)認(rèn)知。

在體外，瘦素降低β-

分泌酶的活性，增加 APOE-

依賴的β淀粉樣蛋白（Aβ）攝取，并且通過(guò)脂解機(jī)制反過(guò)來(lái)影響 Aβ。人類研究提示，高濃度瘦素及高 BMI

值與晚年癡呆風(fēng)險(xiǎn)的降低相關(guān)。長(zhǎng)期隨訪與橫斷面研究顯示瘦素與癡呆間沒(méi)有關(guān)系。

因?yàn)橄啾扔诎l(fā)展為癡呆的患者，瘦素水平在沒(méi)有發(fā)展為癡呆的成人中更高（癡呆前驅(qū)期），所以瘦素的潛在作用之一可能是增強(qiáng)認(rèn)知?？紤]到瘦素與 BMI

相關(guān)癡呆間的密切關(guān)系，進(jìn)一步研究需要關(guān)注健康老年個(gè)體中瘦素的獨(dú)立作用。

（二）脂聯(lián)素

脂聯(lián)素（ACRP30）主要以三聚體、六聚體和高分子量多聚體 3

種形式存在；可以調(diào)節(jié) CNS

與外周的炎癥反應(yīng)，能量消耗，食物攝取，以及一些代謝進(jìn)程，包括葡萄糖調(diào)節(jié)與脂肪酸分解代謝。它是一種有效的胰島素增敏劑，并且循環(huán)濃度與胰島素、代謝綜合征、肥胖、2

型糖尿病、心血管疾病呈負(fù)相關(guān)。

相比于肥胖、糖尿病、心血管疾病中的總脂聯(lián)素，高分子量脂褐素或高分子量脂聯(lián)素與總脂聯(lián)素之比，或許可以更好的指示胰島素敏感性。脂聯(lián)素只能通過(guò)脂肪組織生成。然而，在人類及大鼠腦脊液內(nèi)，能夠檢測(cè)到三聚體或低分子量脂聯(lián)素。在人類研究中，腦脊液（CSF）與血漿內(nèi)脂聯(lián)素比值，低于大鼠 1000

倍。并且，CSF

內(nèi)無(wú)法檢測(cè)到高分子量脂聯(lián)素，均提示只有小的脂聯(lián)素才能夠通過(guò)血腦屏障。因此，目前腦內(nèi)脂聯(lián)素的來(lái)源，仍然無(wú)法確定。

脂聯(lián)素的作用，主要受到脂聯(lián)素兩種受體調(diào)節(jié)（AdipoR1、AdipoR2）。這些受體的表達(dá)于脂肪組織、腦、卵巢、胎盤(pán)、子宮內(nèi)膜中。并且，AdipoR1

與 AdipoR2

還廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腦微血管、下丘腦、海馬及腦干中。

一項(xiàng)前瞻性研究提示，晚年（年齡≥70

歲）女性 BMI

與血內(nèi)高分子量脂聯(lián)素的濃度間負(fù)相關(guān)。而脂聯(lián)素與 BMI

間的反向相關(guān)性，可能導(dǎo)致預(yù)想的高脂聯(lián)素濃度與癡呆及阿爾茨海默癥發(fā)病率相關(guān)；因?yàn)樵谂R床診斷之前及診斷之后，癡呆個(gè)體傾向于喪失體重。

（三）降脂素 /

補(bǔ)體因子 D

血漿降脂素與年齡負(fù)相關(guān)，并且可能與 BMI、WHR

及超重、肥胖正相關(guān)。人類觀察性研究，并未發(fā)現(xiàn)降脂素與癡呆間具有相關(guān)性。

血栓與高壓

(

四 )PAI-1/

纖溶酶原激活物抑制劑 -1：

肥胖兒童、青少年、成年個(gè)體，血漿 PAI-1

的增加，主要是脂肪細(xì)胞分泌的結(jié)果。PAI-1

通過(guò)抑制組織型纖溶酶原激活劑與尿激酶型組織纖溶酶原激活劑，而影響血管健康。中央肥胖的成人與纖溶作用降低相關(guān)，可能是由于 PAI-1

的增加所導(dǎo)致。

盡管，外周 PAI-1

與肥胖相關(guān)，但外周 PAI-1

可能不會(huì)影響腦內(nèi)進(jìn)程；因?yàn)樯形窗l(fā)現(xiàn)能夠攜帶 PAI-1

穿過(guò)血腦屏障的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制。在小鼠中，腦內(nèi) PAI-1

通過(guò)小膠質(zhì)細(xì)胞與星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，能夠調(diào)節(jié)凋亡、軸突存活、小膠質(zhì)細(xì)胞的遷移。另外，體外研究顯示 PAI-1

有助于軸突、樹(shù)突的存活。

一些研究探索了 PAI-1

與腦組織型纖溶酶原激活物間的相互作用，但是數(shù)據(jù)不明確。組織型纖溶酶原激活劑由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，調(diào)節(jié)纖維蛋白溶解，能夠穿過(guò)完整的血腦屏障。因?yàn)?PAI-1

抑制組織型纖溶酶原激活物，而腦內(nèi)內(nèi)源性組織型纖溶酶原激活物，在衰老及癡呆進(jìn)程中可能起到保護(hù)作用。

另外，腦內(nèi)淀粉樣蛋白能夠誘導(dǎo)組織型纖溶酶原激活物形成，從而增加纖維蛋白溶酶的濃度，降解 Aβ42

淀粉樣蛋白。然而，在大腦內(nèi)，組織型纖溶酶原激活物還可能有神經(jīng)毒性、導(dǎo)致 tau

蛋白過(guò)磷酸化，介導(dǎo)淀粉樣毒性。唯一一項(xiàng)鑒定 PAI-1

與血管性癡呆的研究顯示，相比于對(duì)照組，AD

組患者腦內(nèi)組織型纖溶酶原激活物 mRNA

表達(dá)增加。

炎癥

（五）白細(xì)胞介素：

一些脂肪因子，尤其是白細(xì)胞介素，與炎癥過(guò)程相關(guān)，并且涉及癡呆。肥胖以慢性低炎癥狀態(tài)為特征，部分通過(guò)前炎癥脂肪因子產(chǎn)物，如 IL-4、IL-6

等調(diào)節(jié)。

IL-6

是一種免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，可以通過(guò)飽和轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，透過(guò)血腦屏障，進(jìn)入 CSF

與腦實(shí)質(zhì)內(nèi)。在雄性小鼠內(nèi)，腦脊液中 50%

的 IL-6 以及腦實(shí)質(zhì)內(nèi) 16%

的 IL-6

來(lái)自外周分泌。嚙齒類動(dòng)物的研究顯示，腦內(nèi) IL-6

由星形膠質(zhì)細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞、腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生。另外，癡呆中淀粉樣蛋白沉積以及其他神經(jīng)病變結(jié)果與腦內(nèi)局部炎癥相關(guān)，并且以白細(xì)胞介素、TNFα及其它前炎癥物質(zhì)的釋放為特征。

海馬主要容易受到 IL-6

的副作用，影響嚙齒類動(dòng)物腦內(nèi)突觸可塑性以及神經(jīng)形成的功能。在小鼠下丘腦，IL-6

可以修飾瘦素及其他厭食癥信號(hào)。而對(duì)早發(fā)型兒童及青少年肥胖 IL-6

的評(píng)估提示，IL-6

通過(guò)抑制神經(jīng)形成，降低突觸可塑性，影響學(xué)習(xí)與記憶功能（海馬區(qū)）而與腦功能負(fù)相關(guān)，繼而增加肥胖個(gè)體認(rèn)知缺陷的風(fēng)險(xiǎn)。

在中年個(gè)體中，血漿 IL-6

濃度增加與海馬灰質(zhì)體積的降低相關(guān)。而與癡呆及輕度認(rèn)知障礙相關(guān)的白細(xì)胞介素的研究顯示，白細(xì)胞介素濃度主要在輕度認(rèn)知障礙及癡呆患者中升高。

（六）單核細(xì)胞趨化蛋白 -1（MCP-1）：

循環(huán)內(nèi)單核細(xì)胞趨化蛋白 -1（MCP-1）是另一種系統(tǒng)性炎癥標(biāo)志物。在體外胰島素抵抗脂肪細(xì)胞模型以及胰島素抵抗肥胖小鼠體內(nèi)，胰島素能夠誘導(dǎo)大量 MCP-1

的分泌與表達(dá)。

高濃度 MCP-1

蛋白能夠?qū)е轮炯?xì)胞去分化，以及與高胰島素血癥和肥胖相關(guān)的持續(xù)病理狀態(tài)，包括 2

型糖尿病。遺傳性肥胖糖尿病小鼠模型（db/db）與高脂飲食誘導(dǎo)的野生型肥胖小鼠中，有報(bào)道稱脂肪組織內(nèi) mRNA

及蛋白水平的 MCP-1 增加。另外血漿 MCP-1，與創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）嚴(yán)重程度及額葉皮層軸索纖維完整性相關(guān)。并且 MCP-1，被認(rèn)為是創(chuàng)傷性腦損傷患者，罹患 AD

的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物。

生長(zhǎng)因子

（七）肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）：

HGF，又稱為作散射因子或肝細(xì)胞生長(zhǎng)素。有報(bào)道稱，肥胖成人與青少年中 HGF

濃度增加。HGF

是一種多功能營(yíng)養(yǎng)因子，與受體 MET 結(jié)合，進(jìn)而激活酪氨酸激酶信號(hào)通路。HGF

可以由神經(jīng)元或非神經(jīng)元細(xì)胞生成，MET

在神經(jīng)元內(nèi)高表達(dá)。在胚胎發(fā)育過(guò)程中，HGF

發(fā)揮神經(jīng)誘導(dǎo)、軸突趨化、血管形成、神經(jīng)保護(hù)存活等作用。成人體內(nèi) HGF

的生產(chǎn)，受到缺血性損傷以及 AD

所誘導(dǎo)。

HGF

有助于改善缺血導(dǎo)致的記憶障礙。腦內(nèi)可以發(fā)現(xiàn) HGF mRNA，腦皮質(zhì)與白質(zhì)內(nèi)顯示有 HGF-

樣免疫反應(yīng)。共聚焦顯微鏡確認(rèn) HGF

表達(dá)于 GFAP

陽(yáng)性的星形膠質(zhì)細(xì)胞、LN3-

陽(yáng)性的小膠質(zhì)細(xì)胞。相比于年齡匹配的對(duì)照組，AD

患者腦內(nèi) HGF

表達(dá)增加，并且與 AD

過(guò)程中的膠質(zhì)形成、小膠質(zhì)細(xì)胞增殖相關(guān)。在嚙齒類動(dòng)物中，HGF

與其它生長(zhǎng)因子，顯示有加速神經(jīng)保護(hù)、血管形成、以及大腦再生的作用。

（八）神經(jīng)生長(zhǎng)因子 /HGF

NGF

是脂肪組織分泌的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，研究顯示，NGF

與神經(jīng)元存活、分化、神經(jīng)纖維生長(zhǎng)相關(guān)。另外，NGF

具有抑制體外淀粉樣蛋白前體（APP）的淀粉樣形成過(guò)程，或許可作為 AD

的潛在干預(yù)手段。

NGF

可為外周或中樞來(lái)源，因?yàn)?NGF

已經(jīng)證明可以穿過(guò)血腦屏障。很少有研究評(píng)估循環(huán) NGF

與認(rèn)知預(yù)后間的關(guān)系，盡管 NGF

增多被認(rèn)為是一種潛在 AD

的干預(yù)手段，通過(guò)保護(hù)膽堿能系統(tǒng)。相比于年齡匹配的對(duì)照組，有研究顯示，AD

患者血清 NGF

降低。但相反的是，有研究報(bào)道稱，AD

患者 CSF

內(nèi) NGF

濃度高于健康對(duì)照組。另外，NGF

也被提示為 TBI

的治療手段之一，而 TBI

是癡呆的風(fēng)險(xiǎn)因素之一。

在中國(guó)開(kāi)展的一項(xiàng)研究，評(píng)估了人體測(cè)量指標(biāo)與脂肪因子間的關(guān)系，結(jié)果顯示 WHR

與循環(huán) NGF、瘦素濃度正相關(guān)。在這項(xiàng)研究中,BMI、WHR

還與 HGF

平均濃度、PAI-1

濃度正相關(guān)。

表三：關(guān)注脂肪因子濃度與臨床癡呆 /AD/

認(rèn)知障礙相關(guān)性的流行病學(xué)研究

樣本量

年齡

觀察時(shí)

長(zhǎng)（年）

研究

類型

結(jié)果

瘦素

Prospective Population Study in Gothenburg,Sweden

1462

38-60

24

縱向

研究

中年瘦素水平與女性晚發(fā)型癡呆無(wú)關(guān)

Framingham Heart Study, USA

785

79

8.3

縱向

瘦素水平升高與癡呆及AD風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)；血漿瘦素濃度與更高的腦容量相關(guān)。

Study of Osteoporotic Fractures

579

82.6

5

縱向

與BMI≥25kg/m2的女性相比，BMI＜25 kg/m2,的女性中，瘦素每差異0.91ng/mL，與癡呆/MCI可能性降低32%相關(guān)；

Health ABC Study,USA

2871

73.7

4

縱向

高瘦素組老年群體，認(rèn)知減退的可能性更低

Case-control study,Japan

60

79

0

橫向

AD與對(duì)照組間平均瘦素濃度沒(méi)有差異

脂聯(lián)素

Framingham

Heart Study

826

中位

76

13

縱向

總脂聯(lián)素濃度與女性AD、全因癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)

Rochester Epidemiology Project, USA

890

中位

80

0

橫向

病例對(duì)照研究中，總脂聯(lián)素與MCI無(wú)關(guān)

Case-control study,Japan

60

79

0

橫向

AD組與對(duì)照組，平均總脂聯(lián)素水平無(wú)差異

Clinical case series,Japan

28對(duì)照組、18MCI、27AD

74.7

0

橫向

MCI與AD患者血漿脂聯(lián)素水平高于對(duì)照組；MCI組CSF內(nèi)脂聯(lián)素水平高于對(duì)照組

Clinical case series of MCI and AD, Brazil

157

71

0

橫向

MCI、AD組總脂聯(lián)素水平降低，脂聯(lián)素不能預(yù)測(cè)MCI向AD的進(jìn)展

白細(xì)胞介素

Framingham

Heart Study

691

79

7

縱向

外周血單核細(xì)胞產(chǎn)生的IL-1與AD風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)

Health ABC Study

665高炎癥，1967低炎癥

73.5

4

縱向

代謝綜合癥的患者中，C反應(yīng)蛋白以及IL-6水平中位數(shù)升高，與發(fā)展為認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)

Rochester Epidemiology Project, USA

890

中位數(shù)80

0

橫向

病例對(duì)照研究中，IL-6與輕度認(rèn)知障礙無(wú)關(guān)

Case-control study,Japan

60

79

0

橫向

AD組平均IL-6濃度高于對(duì)照組

PAI-1

Case-control study,Japan

60

79

0

橫向

AD組平均PAI-1濃度高于對(duì)照組

結(jié)論與未來(lái)方向

目前關(guān)于脂肪因子與臨床癡呆或認(rèn)知障礙相關(guān)性間的研究很少，盡管發(fā)表的流行病學(xué)數(shù)據(jù)支持肥胖（通過(guò)人體測(cè)量）與癡呆 /AD

間具有相關(guān)性。

但這些證據(jù)仍具有局限性。首先脂肪因子并不單單通過(guò)脂肪組織分泌。并且依據(jù)作用機(jī)制與涉及的組織，不同脂肪因子可能有不同作用。這種情況下，脂肪因子適合用作系統(tǒng)生物學(xué)方法的標(biāo)志物，或是風(fēng)險(xiǎn)統(tǒng)計(jì)標(biāo)志物；但卻難以提示與脂肪組織相關(guān)的神經(jīng)退行性病變或血管機(jī)制。

許多脂肪因子與人體測(cè)量的超重及肥胖無(wú)關(guān)，可能由于人體測(cè)量沒(méi)有很好評(píng)估脂肪組織的數(shù)量，或脂肪組織不是這些脂肪因子的主要來(lái)源，亦或者因?yàn)橹疽蜃拥尼尫排c脂肪組織的含量無(wú)關(guān)。另外，外周脂肪因子的功能，并不一定與腦內(nèi)相似（如 PAI-1）。

這一發(fā)現(xiàn)要求我們繼續(xù)加深對(duì)脂肪因子作用的理解，并且需要開(kāi)展更多的研究來(lái)探索脂肪因子血腦屏障的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，以及與其它脂肪因子間的相互作用。另外，還要考慮性別、種族、民族差異對(duì)脂肪因子濃度的影響。

人類有生之年，BMI

的情況如圖二所示，并且 BMI

與年齡、癡呆、死亡率間相關(guān)性的改變，提示檢測(cè) BMI

時(shí)年齡的重要性，以及癡呆發(fā)作時(shí)間點(diǎn)（老年、中年）的差異。盡管，成人 BMI

增高，能夠增加慢性神經(jīng)退行性病變與年齡相關(guān)血管性疾病的風(fēng)險(xiǎn)；但一些研究顯示，BMI-

癡呆相關(guān)性，在晚年降低。這可能由于中年時(shí)期，高 BMI

及中心肥胖與引起癡呆的主要風(fēng)險(xiǎn)（血管風(fēng)險(xiǎn)）相關(guān)；而在晚年，BMI

降低參與神經(jīng)退行性病變過(guò)程。

圖二：生命進(jìn)程中，BMI

變化軌跡以及年齡、脂肪因子的潛在作用 （ADSCs：脂肪源性干細(xì)胞）

有研究顯示，在輕度認(rèn)知障礙患者中，基線期 BMI

值較高與更差的臨床癡呆預(yù)后相關(guān)，但隨后體重下降與臨床癥狀加劇相關(guān)。然而，并非所有觀察性研究均得到一致的結(jié)果。這些發(fā)現(xiàn)提示，衰老與癡呆進(jìn)程，可能涉及由不同脂肪因子調(diào)節(jié)的生物學(xué)機(jī)制，而癡呆預(yù)后的異質(zhì)性，反應(yīng)了腦內(nèi)血管與神經(jīng)退行性病變進(jìn)程。

最后，生存偏倚可能影響中年、晚年肥胖 -

癡呆相關(guān)性，因?yàn)楦?jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)分析顯示，超重或肥胖患者，有可能在到達(dá)罹患癡呆年齡前死亡。

總之，本文重點(diǎn)關(guān)注脂肪因子與肥胖、晚發(fā)型癡呆間的風(fēng)險(xiǎn)。盡管目前涉及脂肪因子與癡呆的流行病學(xué)和生物學(xué)機(jī)制逐漸增多，但仍然需要更好的弄清楚脂肪因子代謝的個(gè)體化差異；以及隨衰老、神經(jīng)退行性病變及癡呆而發(fā)生的代謝失調(diào)；另外這些代謝差異可能受到飲食、體力活動(dòng)、種族與遺傳的影響。

脂肪因子的單一或聯(lián)合療法，應(yīng)該是未來(lái)預(yù)防認(rèn)知障礙及癡呆的新途徑之一，例如目前有報(bào)道提出瘦素治療。最后，脂肪因子作為一種生物標(biāo)志物，可能有助于我們對(duì)晚發(fā)型癡呆風(fēng)險(xiǎn)，臨床癡呆前驅(qū)期及發(fā)作過(guò)程的理解。而這些信息，有助于鑒定高危人群，以及更好臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)，旨在靶向研究與脂肪組織（外周、中心）相關(guān)的血管與代謝風(fēng)險(xiǎn)。

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網(wǎng)址: 脂肪因子：連接肥胖與癡呆（柳葉刀綜述） http://m.u1s5d6.cn/newsview649104.html