嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila, 簡稱A. muciniphila, Akk菌)的缺乏或減少與多種疾病(如肥胖、糖尿病、肝脂肪變性、炎癥和對癌癥免疫治療的反應(yīng))有關(guān)。

關(guān)于AKK菌，我們之前的一篇文章也有詳細(xì)介紹過，點擊詳見：

腸道重要菌屬——Akkermansia Muciniphila，它如何保護腸道健康

谷禾腸道樣本大數(shù)據(jù)庫顯示A. muciniphila缺乏或未檢出情況在人群中很常見，尤其是那些有腸道問題的人。在健康個體中其約占腸道微生物群總數(shù)的0.5%–3%。

現(xiàn)如今，關(guān)于AKK菌的研究正在從動物模型轉(zhuǎn)向人類驗證試驗，AKK菌與疾病之間的研究不僅僅停留在相關(guān)性，更是開始向因果性及具體產(chǎn)生作用的機制方面深入探討。

- A. muciniphila -

本文我們將依次介紹A. muciniphila的起源，主要特性，以及它與不同疾病間的聯(lián)系，并解釋產(chǎn)生有益作用的主要機制。

01

來 源   

一所在瓦格寧根(Wageningen)的微生物實驗室的研究人員使用一種專門用于分離優(yōu)勢細(xì)菌的策略，即稀釋到消亡（即基于連續(xù)稀釋的分離），從一名健康成人身上分離出一株高度豐富的粘液降解菌株。

該菌株似乎是疣微菌門(Verrucomicrobiota)中一個新屬的新種，被命名為嗜黏蛋白-阿克曼菌(Akkermansia muciniphila, A. muciniphila, Akk菌)，并以典型菌株MucT為代表。

02

主要特性 

粘液主要由粘蛋白組成，粘蛋白是一種由粘多糖組成的保護腸道細(xì)胞的糖蛋白。

長期以來，粘液的降解被認(rèn)為是一種可能導(dǎo)致宿主紊亂的不良特性。然而，對于結(jié)腸微生物群來說，粘蛋白在腸道中大量分泌，因此提供了持續(xù)的宿主產(chǎn)生的碳、能量和氮源。粘蛋白的代謝轉(zhuǎn)換需要一組酶，如唾液酸酶和硫酸酯酶，這些酶參與順序降解。

粘蛋白降解“專家”

A. muciniphila 是人類早期生命中存在的獨特的粘蛋白降解“專家”。此外，對無菌小鼠的單體型關(guān)聯(lián)研究表明，A. muciniphila MucT不會損害宿主，并在結(jié)腸中顯示出特異性的代謝和免疫信號。其2.7Mb的基因組預(yù)測了粘蛋白降解的酶機制，比較生長分析表明，A. muciniphila是體外利用粘蛋白最有活性的菌株。

A. muciniphila MucT也可以利用人乳寡糖作為能量來源。值得注意的是，在純培養(yǎng)中，只有少數(shù)其他底物被發(fā)現(xiàn)能刺激其生長，包括二甲雙胍、甜菜堿和色氨酸。

由于A. muciniphila是人類腸道中疣微菌門的唯一代表，許多報道這一門的16S rRNA基因序列調(diào)查往往代表A. muciniphila 。最近的一項研究分析了2,000多個Akkermansia基因組，表明A. muciniphila是迄今為止具有高度相似（超過98%同一性）16S rRNA 序列的優(yōu)勢物種。

非工業(yè)化人群A. muciniphila下降

在這個大型宏基因組數(shù)據(jù)庫中對四個已確定的A. muciniphila亞種的詳細(xì)分析表明，它們的基因組通常存在于西方和中國人群中。對哈扎部落和其他非工業(yè)化人群的腸道微生物群與工業(yè)化世界個體的腸道微生物群進(jìn)行分析比較，發(fā)現(xiàn)擬桿菌綱和疣微菌門微生物群的豐度減少。這些結(jié)果表明，非工業(yè)化種群的A. muciniphila豐度水平有所下降，但這一觀察結(jié)果是否與糞便樣本保存、DNA提取或測序深度的技術(shù)問題有關(guān)仍有待調(diào)查。

值得注意的是，A. muciniphila宏基因組已在非人類靈長類動物中發(fā)現(xiàn)，包括野生和圈養(yǎng)。類似地，與模式菌株MucT具有高度基因組同源性的A. muciniphila已從同樣生活在野外的各種動物中分離出來。

部分A. muciniphila菌株產(chǎn)維生素B12

長期以來，A. muciniphila型菌株MucT是唯一可用的人類分離株然而，在過去的 5 年中，從不同的腸道環(huán)境中分離到了其他A. muciniphila菌株，包括野生哺乳動物和圈養(yǎng)哺乳動物，特別是人類。在臨床前試驗中報告了人類相關(guān) A. muciniphila菌株之間的一些變異性，但尚不清楚觀察到的差異的穩(wěn)定性和可重復(fù)性如何。

迄今為止，觀察到的菌株之間最顯著的代謝差異是產(chǎn)生維生素B12的能力，而維生素B12是產(chǎn)生丙酸鹽所必需的。大約三分之一的A. muciniphila分離株能產(chǎn)生類似于A. glycaniphila的維生素B12。多種結(jié)腸微生物可以產(chǎn)生可供A. muciniphila利用的維生素B12，正如霍氏真桿菌(Eubacterium hallii)(重命名為Anaerobutyricum soehn genii)所顯示的那樣，在共培養(yǎng)實驗中，發(fā)現(xiàn)該細(xì)菌與菌株MucT形成微生物網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致從粘液中產(chǎn)生丙酸鹽和丁酸鹽。

03

AKK菌與疾病 

代謝紊亂

由于觀察到益生元補充劑(即低聚果糖)對肥胖發(fā)育的保護作用與嚙齒動物疣微菌門的主要繁殖相吻合，因此引起了人們對A. muciniphila和代謝紊亂的興趣。隨后在人類和嚙齒動物上進(jìn)行的觀察研究都表明，與瘦小的對應(yīng)物相比，患有肥胖癥的個體腸道中的A. muciniphila反復(fù)出現(xiàn)表達(dá)不足。代謝紊亂，包括肥胖、T2DM、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和心血管疾病，都與Akkermansia spp.豐度減少有關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)，11名超重者和38名肥胖者體內(nèi)A. muciniphila的豐度與更健康的代謝狀態(tài)以及熱量限制后較好的臨床結(jié)果呈正相關(guān)。通過在小鼠和人類身上注射該模式菌株，研究了A. muciniphila在肥胖過程中的因果作用及其潛在的有益影響。首次證明，小鼠每天服用活的A. muciniphila MucT可以逆轉(zhuǎn)高脂飲食引起的代謝紊亂，包括脂肪增加、代謝內(nèi)毒素、脂肪組織炎癥和胰島素抵抗。

在合成培養(yǎng)基中生長的A. muciniphila MucT的巴氏殺菌增強了它減少小鼠脂肪團發(fā)育、胰島素抵抗和血脂異常的能力。事實上，A. muciniphila MucT可以降低小鼠的膽固醇水平和血清甘油三酯水平。

代謝健康背景下黏質(zhì)阿克曼菌的代謝效應(yīng)及主要影響因素

Cani PD, et al. Nat Rev Gastro Hepat. 2022

 影響肝臟脂肪代謝

研究發(fā)現(xiàn)A. muciniphila MucT補充劑通過調(diào)節(jié)與脂肪合成有關(guān)的基因的表達(dá)(例如，降低肝臟中固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白的表達(dá))和不同的炎癥標(biāo)志物(例如，降低IL-1β和IL-6的表達(dá)，ALT和髓過氧化物酶活性)，可以積極地影響小鼠的肝臟脂肪代謝，預(yù)防非酒精性脂肪性肝病。

 減輕動脈粥樣硬化

在動脈粥樣硬化發(fā)展的小鼠模型(載脂蛋白E缺陷(ApoE?/?)小鼠)中，A. muciniphila MucT的注射似乎減輕了動脈粥樣硬化的損害。

 降低糖尿病發(fā)病率

有趣的是，除了T2DM，在嚙齒類動物和人類中，A. muciniphila通過降低腸道通透性、減少炎癥和胰島炎癥的機制減少了T1DM的發(fā)病，從而有助于胰島的保存。早期應(yīng)用萬古霉素可增加非肥胖型糖尿病小鼠(T1DM小鼠模型)的A. muciniphila豐度，降低糖尿病發(fā)病率。

神經(jīng)退行性疾病

2016年至2020年間發(fā)表的幾份報告表明，A. muciniphila在帕金森病和多發(fā)性硬化癥中的作用，因為其相對豐度與受影響患者的疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。然而，盡管將患者的糞便微生物移植到無菌小鼠體內(nèi)會導(dǎo)致疾病某些方面的發(fā)展，但這些研究都沒有檢測到受體小鼠糞便中的A. muciniphila，從而表明其他細(xì)菌可能參與了該病的發(fā)生表型。

 多發(fā)性硬化癥

對于多發(fā)性硬化癥，在一項納入62名復(fù)發(fā)緩解性疾病患者的研究中，作者發(fā)現(xiàn)腦脊液中的抗-Akkermansia IgG水平高于健康同行，并且局部腦脊髓特征與殘疾評分呈正相關(guān)，而在同一個人的血液中檢測到IgG水平?jīng)]有明顯的改變。

雖然在這些研究中觀察到的抗-Akkermansia IgG水平的增加與腸道中嗜粘蛋白A. muciniphila豐度的改變無關(guān)，但另一項研究提供了支持 A. muciniphila在多發(fā)性硬化癥中的積極和有益作用的機制解釋。

這項研究表明，在多發(fā)性硬化癥實驗性自身免疫性腦脊髓炎小鼠模型的糞便和未治療的多發(fā)性硬化癥高峰期患者的糞便中發(fā)現(xiàn)的A. muciniphila的大量繁殖與miR-30d的富集有關(guān)。

有人發(fā)現(xiàn)，從這些小鼠或人類身上收集的糞便的轉(zhuǎn)移導(dǎo)致A. muciniphila的豐度增加，并有利于調(diào)節(jié)性T (Treg)細(xì)胞的擴增，進(jìn)而控制效應(yīng)T細(xì)胞以抑制疾病癥狀。研究人員表明在患有多發(fā)性硬化癥的小鼠中接種A. muciniphila可降低疾病評分、減少軸突損失的脫髓鞘和增加Treg細(xì)胞群。

相反，A. muciniphila衍生肽被確定為環(huán)境因素，與多發(fā)性硬化癥（即HLA-DR15單倍體型）最強的遺傳風(fēng)險易感因素相結(jié)合，可以介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)介導(dǎo)的患者自身反應(yīng)性T細(xì)胞的激活。

更具體地說，從患者體內(nèi)分離出的 HLA-DR-SP反應(yīng)性 CD4+ T細(xì)胞可以被某些外來因子（例如Epstein-Barr病毒和從A. muciniphila中分離出的一些肽）激活，然后對血液中的潛在致病多肽或自身抗原(如髓鞘堿性蛋白)產(chǎn)生反應(yīng)，可能還會在腦脊液和/或腦中發(fā)生交叉反應(yīng)，從而針對腦組織。

 帕金森病

文獻(xiàn)中關(guān)于阿爾茨海默病和A. muciniphila的發(fā)病機制存在差異，相關(guān)研究顯示阿爾茨海默病患者的A. muciniphila含量較高，而干預(yù)研究清楚地報告了這種細(xì)菌在病理學(xué)中的有益作用。阿爾茨海默病是一種疾病，其最強的病理標(biāo)志之一是淀粉樣蛋白β肽42 (Aβ42)在老年斑中的積累。

由于肥胖和T2DM是癡呆的重要危險因素，一項機制研究探討了在喂食高脂肪飲食的阿爾茨海默病小鼠模型中施用A. muciniphila的影響。除了抗肥胖作用外，無論飲食如何，接種都能顯著減少大腦中的 Aβ并改善認(rèn)知測試的表現(xiàn)。A. muciniphila給藥還恢復(fù)了生命早期（生命3周時）暴露于高脂肪飲食的小鼠的認(rèn)知能力下降和海馬發(fā)育障礙。

癌癥免疫治療反應(yīng)

免疫療法是一種利用免疫系統(tǒng)對抗腫瘤形成細(xì)胞的癌癥療法，并已發(fā)展成為治療各種癌癥的成功方法。

腸道微生物組的相關(guān)性是增強對檢查點抑制劑治療的臨床反應(yīng)的標(biāo)志物和輔助劑。

該療法通過阻斷程序性死亡受體1(PD1)等免疫檢查點來恢復(fù)對抗癌細(xì)胞的活性。對100名對抗-PD1抗體反應(yīng)良好的非小細(xì)胞肺癌和腎細(xì)胞癌患者的微生物組進(jìn)行了詳細(xì)的表征，結(jié)果顯示A. muciniphila富集。此外，在疾病進(jìn)展迅速的個體和后來死亡的個體中，A. muciniphila的患病率最低（34%）。

A. muciniphila菌株在用抗-PD1 藥物治療后，在移植無應(yīng)答者糞便的無菌小鼠和預(yù)先暴露于抗生素的小鼠中改善了抗腫瘤活性。一項具有統(tǒng)計學(xué)意義的研究旨在專門評估338例非小細(xì)胞肺癌患者的A. muciniphila 基線檢測與臨床反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)。證實了A. muciniphila的存在與臨床反應(yīng)之間的密切關(guān)聯(lián)。

在另一項研究中，42名主要使用抗-PD1藥物治療的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的腸道微生物群也被證實富含多種分類群，包括Akkermansia。2020 年發(fā)表的一項研究確定肌苷是抗癌細(xì)胞活性的潛在因素，盡管這種核苷是由許多其他細(xì)菌產(chǎn)生的。

總之，這些研究表明，A. muciniphila是一種有望提高對檢查點抑制劑免疫療法的臨床反應(yīng)的候選菌。

腸道屏障和腸道炎癥

最初發(fā)現(xiàn)A. muciniphila MucT 可以通過恢復(fù)小鼠的粘液層厚度以及抗微生物肽Reg3g的腸道表達(dá)來改善腸道屏障功能，這在肥胖和代謝紊亂期間都會發(fā)生改變。后來，在A. muciniphila MucT補充劑中觀察到的粘液層厚度增加與小鼠粘液產(chǎn)生細(xì)胞數(shù)量的增加有關(guān)。

此外，來自A. muciniphila MucT (AmEVs)的細(xì)胞外囊泡，也顯示通過調(diào)節(jié)小鼠的緊密連接來降低腸道通透性。

 腸道炎癥的情況下保護的腸道屏障

已有研究表明，與健康人相比，克羅恩病 (n = 26)和潰瘍性結(jié)腸炎(n = 20和n = 15 ) 患者相比，A. muciniphila顯著減少。這種相關(guān)性已在臨床前模型中進(jìn)行了因果研究。

 改善結(jié)腸炎

已發(fā)現(xiàn)A. muciniphila MucT在結(jié)腸炎中的有益作用，AmEVs可保護葡聚糖硫酸鈉 (DSS) 誘導(dǎo)小鼠結(jié)腸炎的進(jìn)展。

隨后，幾項研究觀察到A. muciniphila MucT細(xì)胞恢復(fù)腸道屏障功能并改善了：

DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎

體重減輕

結(jié)腸長度縮短

組織病理學(xué)評分

 改善衰老引起的變化

衰老是另一種腸道屏障減少和炎癥增加的情況。各種人類研究報告稱，與年輕成人（<50歲）和百歲老人相比，老年人（>65歲）的A. muciniphila豐度較低。

這一發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致了旨在評估A. muciniphila MucT給藥對不同衰老小鼠模型中幾個年齡相關(guān)參數(shù)的影響的研究。

總之，這些研究表明，施用A. muciniphila MucT改善了一些與年齡相關(guān)的變化，包括炎癥、屏障完整性和行為。

代謝綜合征

在嚙齒動物中，A. muciniphila被認(rèn)為是健康的生物標(biāo)記物。在嚙齒類動物中，許多對A. muciniphila種群具有生長促進(jìn)作用的膳食補充劑因其促進(jìn)健康的作用而受到廣泛關(guān)注。

在患有代謝綜合征的人類中，給藥被證實是可行的、安全的和有良好的耐受性。事實表明，與炎癥、血液學(xué)、腎臟、肝臟和肌肉功能相關(guān)的任何標(biāo)志物的變化，都可以用任何A. muciniphila MucT制劑來觀察。這一結(jié)果是在不考慮所使用的形式以及短期(即2周)和長期(即3個月暴露)的情況下觀察到的。

 巴氏滅菌Akk菌比活菌效果好

以前的結(jié)果表明，高壓滅菌滅活A. muciniphila可消除其對小鼠代謝綜合征的保護作用。對植物乳桿菌或干酪乳桿菌菌株進(jìn)行的研究表明，不劇烈的熱誘導(dǎo)滅活，如巴氏殺菌，可以使細(xì)菌在穩(wěn)定它們的同時保留部分有益的特性。

因此，有人在相同的飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠模型上，通過比較活菌和巴氏滅菌菌的給藥效果，檢驗A. muciniphila巴氏滅菌的效果。結(jié)果是，接受巴氏滅菌菌株的小鼠在體重、脂肪質(zhì)量增加、血脂和胰島素抵抗標(biāo)志物方面的降幅甚至比接受活細(xì)菌的小鼠更大。除了提高A. muciniphila粘液的有效性，巴氏殺菌還具有提高菌穩(wěn)定性和延長其保質(zhì)期的好處，從而便于給人服用。

在未經(jīng)治療的患者中，給予巴氏滅菌A. muciniphila MucT成功地防止了與代謝綜合征相關(guān)的參數(shù)的自然惡化。與補充安慰劑的志愿者相比，補充已過活的A. muciniphila MucT顯著改善了胰島素敏感性，降低了胰島素血癥和血漿總膽固醇水平。

為了進(jìn)一步評估巴氏滅菌A. muciniphila MucT的安全性，對大鼠進(jìn)行了一項強有力的毒理學(xué)長期評估。結(jié)果表明，口服90天，即使在測試的最高劑量(每公斤體重9.6×1010A. muciniphila MucT細(xì)胞，沒有觀察到不良反應(yīng)的水平)下，也沒有轉(zhuǎn)化為亞慢性毒性，而體外遺傳毒性試驗顯示陰性結(jié)果。

04

AKK菌對健康的作用方式

如前面所述，A. muciniphila可能有多種作用模式，所有這些都已用 MucT菌株進(jìn)行了研究。當(dāng)使用巴氏殺菌細(xì)菌時，可以觀察到A. muciniphila MucT的幾種有益效果和令人驚訝的功效增加。

 產(chǎn)短鏈脂肪酸，作用于宿主代謝

最明顯的答案是短鏈脂肪酸（如丙酸鹽）的一般作用，因為A. muciniphila MucT在維生素B12存在下被稱為丙酸鹽生產(chǎn)者。雖然A. muciniphila對腸道中丙酸鹽總水平的貢獻(xiàn)可能相對于其他主要的丙酸鹽生產(chǎn)者（例如擬桿菌）相對較低，尤其是在禁食條件下。但 Akkermansia似乎在動物和人類中都上調(diào)，并且可能對生產(chǎn)這種短鏈脂肪酸做出重大貢獻(xiàn)。

在這種情況下，某些影響可能與腸道上皮細(xì)胞和腸道黏膜中存在的不同類型免疫細(xì)胞上表達(dá)的FFAR3和FFAR2受體（也分別稱為GPR41和GPR43）有關(guān)。然而，值得注意的是，巴氏殺菌的 A. muciniphila MucT也可以作用于宿主代謝，不會改變丙酸鹽的產(chǎn)生。

 通過外膜上的蛋白質(zhì)Amuc_1100發(fā)揮作用

2017年，有人確定了A. muciniphila MucT可以在宿主健康中發(fā)揮作用的特定和獨特的分子機制。他們發(fā)現(xiàn)存在于A. muciniphila外膜中的一種特定蛋白質(zhì)，稱為Amuc_1100，概括了這種細(xì)菌的有益作用。A. muciniphila的所有有益作用是否都可歸因于Amuc_1100目前尚不清楚，但其每個細(xì)胞的生產(chǎn)水平足以解釋臨床前模型中的作用。

重要的是，他們發(fā)現(xiàn)這種蛋白質(zhì)在用于巴氏殺菌的溫度下仍保持其活性構(gòu)象，從而解釋了為什么巴氏殺菌的A. muciniphila MucT在小鼠和人體實驗中保持活性。

此外，發(fā)現(xiàn)Amuc_1100可激活Toll樣受體2 (TLR2)，單獨給藥可復(fù)制A. muciniphila MucT細(xì)胞的大部分有益作用，包括在腸道炎癥和結(jié)腸癌的特定疾病模型中的作用。

這一發(fā)現(xiàn)表明，即使死亡（即巴氏殺菌后），A. muciniphila MucT仍然可以改善宿主健康，并反對需要潛在的分泌代謝物來觀察細(xì)菌的有益作用。

 外膜上的蛋白質(zhì) P9，刺激GLP1水平增加

2021年的一項研究確定了A. muciniphila MucT產(chǎn)生的另一種蛋白質(zhì)。發(fā)現(xiàn)A. muciniphila處理的飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠在口服葡萄糖挑戰(zhàn)期間表現(xiàn)出循環(huán)GLP1水平略有增加。

通過體外實驗，作者鑒定了一種84kDa的蛋白質(zhì)，命名為蛋白 9（P9；由早期鑒定的 Amuc_1831 基因編碼），它負(fù)責(zé)體外刺激GLP1。

在體內(nèi)，他們測試了 8周以非常高的劑量口服P9的效果，發(fā)現(xiàn)體重增加和脂肪量增加都有所減少，胰高血糖素前體（即GLP1的前體）的腸道表達(dá)增加。

這些影響怎么與較高的循環(huán) GLP1 水平聯(lián)系起來？

研究發(fā)現(xiàn)P9的藥理作用激活 ICAM2，這些作用與可能的GLP1分泌有關(guān)，因為抗-ICAM2抗體在體外部分消除了P9對GLP1分泌的影響。

此外，A. muciniphila MucT增加了小鼠回腸中IL-6的表達(dá)。除了證實IL-6是一種促炎細(xì)胞因子外，這種細(xì)胞因子還在體外劑量依賴性地增加GLP1的分泌。

因此，有人假設(shè)A. muciniphila MucT也可以通過 IL-6-GLP1信號傳導(dǎo)發(fā)揮作用。為了進(jìn)一步支持他們的發(fā)現(xiàn)，研究人員使用了IL-6敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)這些小鼠對P9誘導(dǎo)的GLP1分泌沒有反應(yīng)，而阻斷GLP1受體也消除了P9對產(chǎn)熱的影響。盡管這些發(fā)現(xiàn)是相關(guān)的，但應(yīng)評估其他因素，例如P9的生理劑量和位置（可能被分泌）。

與Akkermansia或相關(guān)分子在疾病中的作用相關(guān)的主要機制

Cani PD, et al. Nat Rev Gastro Hepat. 2022

 A. muciniphila MucT表達(dá)的酶潛在益處

一項研究證明天冬氨酸蛋白酶Amuc_1434*通過TRAIL介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑抑制LS174T細(xì)胞活力。然而，沒有進(jìn)一步的位置、熱穩(wěn)定性或體內(nèi)數(shù)據(jù)報告，因此尚無法評估這一發(fā)現(xiàn)的潛在和生理相關(guān)性。

第二項研究表明，A. muciniphila MucT表達(dá)的β-乙酰氨基己糖苷酶Amuc_2109*保護小鼠免受DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎；然而，尚未報告熱穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。

此外，已在人類身上表明，活的或巴氏殺菌的A. muciniphila MucT 改善了幾種心臟代謝風(fēng)險因素，包括胰島素抵抗，而不增加 GLP1 的循環(huán)水平，也不影響 DPP4 活性，DPP4 是一種參與 GLP1 降解的酶。

有趣的是，無論使用何種形式的A. muciniphila MucT——活的或巴氏殺菌的，甚至是蛋白AmucU 1100，文獻(xiàn)中的所有數(shù)據(jù)都通過作用于不同的關(guān)鍵標(biāo)記物來強化腸道屏障。

事實上，所有的治療都指向更高的粘液產(chǎn)量，緊密連接蛋白的恢復(fù)，抗菌因子的恢復(fù)，以及最終加強腸道屏障。

 特異性調(diào)節(jié)

此外，一部分人通過對用活的或巴氏殺菌的 Akkermansia治療的人體進(jìn)行脂質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)分析。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)A. muciniphila MucT治療誘導(dǎo)了不同生物活性脂質(zhì)的特異性調(diào)節(jié)，這些被鑒定為 PPARα 激動劑（2-PG和1-PG）。

重要的是，在人類中使用非靶向代謝組學(xué)分析，他們已經(jīng)能夠重建一條指向通過β-氧化激活脂肪酸氧化的代謝途徑，并且所有鑒定的代謝物都在PPARα的控制下趨向于增加線粒體活性，這些數(shù)據(jù)也在嚙齒動物身上得到了證實。

除了對腸道屏障的影響，這可能涉及對幾種疾病(即糖尿病、肥胖癥、NAFLD和/或非酒精性脂肪性肝炎、炎癥性腸道疾病、多發(fā)性硬化癥)的保護作用，A. muciniphila對癌癥的作用也是與依賴免疫系統(tǒng)的其他機制有關(guān)。

例如，使用檢查點抑制劑（抗-PD1）的免疫療法與動物數(shù)據(jù)中涉及 IL-12 依賴性效應(yīng)的特定機制方面有關(guān)。此外，數(shù)據(jù)表明A. muciniphila菌株對抗-PD1反應(yīng)的輔助作用增加了特定T細(xì)胞向腫瘤床的募集。

在炎癥性腸病、T1DM或腸癌的小鼠模型中，A. muciniphila MucT或特定蛋白增加Treg細(xì)胞群的分化或降低結(jié)腸中浸潤性巨噬細(xì)胞和CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的水平。

05

結(jié) 語 

A. muciniphila MucT的代謝和抗炎作用是強大的，因為來自不同研究團隊的許多結(jié)果已經(jīng)證實了A. muciniphila菌株的各種健康特性。

A. muciniphila的生理和有益作用是多效性的（例如，能量、脂質(zhì)、葡萄糖代謝、炎癥、免疫、腦功能），重要的是要強調(diào)有許多匯聚的作用模式，可能是由于其特異性特性與其粘蛋白代謝的特化有關(guān)。

事實上，已經(jīng)確定了幾種常見的途徑，都指向調(diào)節(jié)腸道屏障功能（即粘液產(chǎn)生和免疫系統(tǒng)）。腸道屏障的恢復(fù)，也有助于恢復(fù)幾種改變的途徑的正常功能，包括例如線粒體活性、肝臟代謝、脂肪組織和大腦活動。

最后，A. muciniphila MucT的有益作用已從臨床前觀察轉(zhuǎn)化為代謝綜合征背景下的人類干預(yù)。這種情況是獨一無二的，是其他下一代微生物無法比擬的。

需要注意的是，雖然A. muciniphila具備各種有益特性，但是該菌豐度并不是越多越好，要保持在合適范圍。谷禾腸道菌群檢測結(jié)果中曾經(jīng)有案例，發(fā)現(xiàn)該菌豐度過高，占比超50%。

該菌過量將過度消耗粘液蛋白而存活下來，這是大多數(shù)其他細(xì)菌所缺乏的生存優(yōu)勢，該菌增殖異常，從而可能導(dǎo)致腸道屏障損傷，誘發(fā)腸道炎癥、LPS 進(jìn)入血液的增加、自身免疫性疾病有關(guān)。

該樣本檢測報告也顯示菌群多樣性低，腸炎和幾項慢病注意風(fēng)險：

<來源：谷禾健康數(shù)據(jù)庫>

總的來說，在合理范圍內(nèi)，A. muciniphila 帶來有益影響。

當(dāng)然也需要更多的研究來支持A. muciniphila的有益特性及臨床治療應(yīng)用：

探索基于Amuc_1100及產(chǎn)生的其他分子的治療方法；

確定改善的臨床反應(yīng)是否與基線腸道微生物群和飲食習(xí)慣有關(guān)；

確定營養(yǎng)和環(huán)境因素，以維持腸道中A. muciniphila的充足水平，并最終限制疾病風(fēng)險

在代謝綜合征或2型糖尿病患者中(即限制飲食、定期禁食或服用抗糖尿病藥物)，補充巴氏殺菌A. muciniphila對人類進(jìn)行聯(lián)合治療的效果研究

主要參考文獻(xiàn)

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