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突破性進展——體重管理同時降低心血管疾病風險！ SELECT研究專家解

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2024年12月18日 09:04

??2023年11月11日美國心臟病大會(AHA)首日的Late Breaking Science中正式公布了SELECT研究——Semaglutide and cardiovascular outcomes in obesity without diabetes臨床研究的重要結果。完整的試驗結果同步發(fā)表于NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE[1]。

SELECT研究證實司美格魯肽2.4mg*有效進行長期體重管理的同時可以顯著降低肥胖合并CVD但不合并T2DM患者的主要不良心血管事件風險（MACE）20%；

SELECT研究是全球首個證實以藥物進行體重管理的同時可以降低心血管事件風險的里程碑式臨床研究，是肥胖合并心血管疾病治療領域的突破性進展；

在SELECT研究數(shù)據(jù)顯示，司美格魯肽2.4mg與安慰劑對照組的心血管事件風險在早期即出現(xiàn)差異，提示司美格魯肽2.4mg心血管獲益不僅僅來自于體重降低，也來自于其對多種心血管代謝危險因素的改善。

*需要注意：司美格魯肽2.4mg尚未在我國獲批任何適應癥。

我國心血管疾病和肥胖疾病負擔嚴重，尚無有效進行體重管理同時降低心血管事件風險的藥物

根據(jù)《中國心血管健康與疾病報告2022》[2]數(shù)據(jù)顯示：推斷我國目前心血管疾?。–VD）現(xiàn)患人數(shù)3.3億，其中冠心病1139萬，腦卒中1300萬，心力衰竭890萬，外周動脈疾病4530萬；心血管死亡是我國居民第一大死亡原因，每5例死亡患者中就有2例死于CVD，并且中國CVD流行的一個重要特征是ASCVD的快速增長。數(shù)據(jù)顯示我國成人超重/肥胖的比例約為50%[3]，我國直接因超重/肥胖的造成的醫(yī)療費用高達84-239億美元。超重/肥胖增加多種CVD的疾病風險，全球疾病負擔（GBD）數(shù)據(jù)估算，2019年中國 11.8%的CVD死亡原因歸因于高體質指數(shù)（BMI）[4]。因而同時進行有效的體重管理和改善心血管結局對于減輕疾病負擔十分必要，但是目前國內外獲批的減重藥物中，尚無任何藥物被證實在減輕體重的同時可以改善超重/肥胖患者的心血管結局。

司美格魯肽——胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）作為新型的心血管代謝藥物，在既往的CVOT研究SUSTAIN6顯示：司美格魯肽0.5mg/1.0mg可顯著改善合并2型糖尿?。═2DM）的心血管疾病高風險/確診心血管疾病患者的主要心血管不良事件風險，且作用獨立于降糖[5]。在2021年被NMPA獲批用于成人2型糖尿病的血糖管理以及降低伴有心血管疾病的2型糖尿病成人患者的主要心血管不良事件(心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中)風險。隨后，STEP系列研究證實司美格魯肽2.4mg可以顯著達到臨床心血管獲益的體重降低（體重較基線下降≥10%），還可以改善多種心血管代謝風險因素：降低血壓、降低血糖、及改善炎癥狀態(tài)等[6-8] ?；谀壳吧袩o藥物可進行有效體重管理同時改善心血管結局的現(xiàn)狀，SELCET研究應運而生。

此次邀請到阜外醫(yī)院吳永健教授從研究設計、臨床結果以及臨床意義等方面對SELECT研究進行解讀。

SELECT研究設計

SELECT研究是一項國際多中心（41個國家和地區(qū)，＞800個入選單位，17604例受試者）、隨機、雙盲、平行、安慰劑對照、Ⅲ期臨床試驗。SELECT研究旨在標準治療的基礎上，探索司美格魯肽2.4mg周制劑和安慰劑相比，對確診CVD合并超重/肥胖不伴有T2DM患者MACE風險降低的影響。

主要納入標準：年齡≥45歲；體質指數(shù)（BMI）≥27kg/m2；確診心血管疾病：（1）心肌梗死（2）卒中（3）癥狀性外周動脈疾病。

主要排除標準：HbA1c≥6.5%及自報篩查90天內體重下降＞5kg。

SELECT研究設計

主要終點：從基線到52周主要MACE（心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中）。

確證性次要終點：從基線到52周心血管死亡、心衰復合終點（心衰住院、急性心衰發(fā)作就診以及心血管死亡）、全因死亡。

支持性次要終點：

心血管終點（擴展的心血管終點、非致死性卒中、非致死性心肌梗死、冠脈血運重建等）；

自隨機到隨訪2年的代謝指標終點（收縮壓、脈率、高敏C反應蛋白、血脂譜、體重和腰圍、糖化血紅蛋白以及EQ-5D-5L、VAS等患者自報結局）；

血糖控制：HbA1c平均變化值，基線HbA1c≥5.7%患者/隨訪 HbA1c＜5.7%患者的比例；

新發(fā)/惡化的腎?。簭秃夏I臟終點（新發(fā)持續(xù)大量蛋白尿、和基線相比eGFR持續(xù)降低50%、新發(fā)持續(xù)eGFR <15 mL/min/1.73 m2 、起始慢性腎臟替代治療、腎性死亡）；

探索性終點和其他評估點：住院頻率和天數(shù)、2年吸煙狀態(tài)等；脂肪肝指數(shù)、生物庫基因、循環(huán)生物標記物等。

SELECT研究結果

基線特征

研究共納入17,604名患者，自不同種族人群，平均年齡61.6±8.9歲，12,732名（72.3%）為男性。平均BMI 33.3±5.0kg/m2，肥胖（BMI＞kg/m2）的比例為71.5%，超過2/3患者合并確診的心肌梗死，1/3患者合并慢性心力衰竭。大部分患者都接受了指南推薦的心血管疾病標準治療方案：降脂治療（90.1%），抗血小板治療（86.2%），β受體阻滯劑(70.2%)、ACEi（45%）以及ARB（29.5%）等。

主要終點和確證性次要終點：

平均隨訪39.8個月，司美格魯肽2.4mg較安慰劑顯著降低了肥胖/超重合并CVD患者MACE（心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中）風險20%（Hazard ratio, 0.80; 95% confidence interval [CI], 0.72 to 0.90; P<0.001）（A）。

司美格魯肽2.4mg較安慰劑降低心血管死亡風險15% (hazard ratio, 0.85; 95% CI, 0.71 to 1.01;P = 0.07) （B）；司美格魯肽2.4mg較安慰劑降低心衰復合終點18% (hazard ratio, 0.82; 95% CI, 0.71 to 0.96) （C）;司美格魯肽2.4mg較安慰劑降低全因死亡風險19% (hazard ratio, 0.81; 95% CI, 0.71 to 0.93) （D）。

司美格魯肽2.4 mg在監(jiān)測的多個心血管終點均表現(xiàn)出一致的治療獲益。

支持性次要終點：

隨訪至104周，和安慰劑組相比，司美格魯肽2.4mg組HbA1c＜5.7%/基線HbA1c≥5.7%比例[（65.7%vs.21.4%, 估計治療差異(ETD)(95%CI) 8.74%(7.91%-9.65%)]；平均體重變化（%）[–9.39±0.09 vs.–0.88±0.08; ETD (95%CI) –8.51 (–8.75 to –8.27) ]；平均收縮壓變化（mmHg）[–3.82±0.16 vs. -0.51±0.16; ETD (95%CI) –3.31 (–3.75 to –2.88)]；LDL-C水平變化（%）[-5.25 vs.–3.14; ETD (95%CI) –2.18 (–3.22 to –1.12)]；hs-CRP水平變化（%）[–39.12 vs.–2.08; ETD (95%CI) –37.82 (–39.70 to –35.90)]。

安全性終點：

司美格魯肽組和安慰劑組出現(xiàn)嚴重不良事件的比例分別為33.4%和36.4%（P＜0.001）。整個研究隨訪過程中，司美格魯肽組的主要不良事件（AE）為消化道不良事件。司美格魯肽總體安全性良好。

專家解讀

新突破，里程碑

全球首個證實體重管理藥物具有心血管獲益的CVOT

目前來看，司美格魯肽2.4mg是全球首個經嚴格RCT證實可降低心血管事件風險的體重管理藥物。其實，超重/肥胖一直以來都是心血管疾病的重要風險因素，但藥物減重的同時能否帶來心血管獲益也一直是臨床關心的問題。為了打破此困境，近十幾年來，體重管理領域有多項減重藥物進行了CVOT研究：西布曲明*（SCOUT研究）、利莫那班*（CRESCENDO研究[9]）、鹽酸納曲酮/鹽酸安非他酮[10] （LIGHT、COVENE研究）以及鹽酸氯卡色林*（CAMELLIA-TIMI研究[11]）均未被證實存在心血管獲益（*已經被FDA要求撤市）。在LOOK AHEAD研究[12]納入超重/肥胖的成人2型糖尿病患者，研究結果也證實以減輕體重為目的的強化生活方式干預并不能降低心血管事件發(fā)生風險；SOS研究[13]比較了常規(guī)治療和減重手術對兩組肥胖患者療效差異，結果顯示與未接受手術組相比，減重手術顯著降低心血管死亡風險。因而，SELECT研究結果的里程碑意義在于首次證實了通過藥物（司美格魯肽2.4mg）進行體重管理，可以降低超重/肥胖不合并糖尿病患者的心血管事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死及非致死性卒中）風險，這也打破了肥胖合并心血管疾病共管的臨床困境，為臨床醫(yī)師及患者提供了一個全新的有效的選擇！

此外，既往司美格魯肽的CVOT——SUSTAIN6研究證實司美格魯肽0.5mg/1.0mg可以顯著降低2型糖尿病合并心血管高風險患者主要不良心血管事件風險26%。司美格魯肽也被國內外指南一致推薦用于合并心血管疾病的2型糖尿病患者以降低心血管事件風險。而目前，除了糖尿病患者，超重/肥胖和動脈粥樣硬化性心血管疾病患者比例不斷上升，SELECT研究為司美格魯肽廣泛應用于日益擴大的超重/肥胖合并動脈粥樣硬化性血管疾病患者群體提供了堅實的循證證據(jù)。

多維度，心獲益

心血管代謝風險因素的改善和系統(tǒng)性炎癥風險的降低

我們知道之前的研究得出結論是對于超重/肥胖患者，體重顯著降低≥10%[14]才會獲得心血管獲益，在本研究中和基線數(shù)據(jù)相比，司美格魯肽2.4mg組患者體重平均降低9.4%，但仍然得到顯著的心血管獲益結局。原因值得我們思考，我們發(fā)現(xiàn)在SELECT研究早期，與對照組相比，司美格魯肽2.4mg組已經顯示出心血管獲益趨勢，這也就表明司美格魯肽2.4mg的心血管獲益可能來自于其他和心血管結局相關的因素的快速改善，而非單純的體重降低。其實，在繼往的多項基礎研究中，GLP-1RA類藥物司美格魯肽已被證明可在有或無糖尿病的動物中作用于動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的全程：改善內皮功能、抑制和炎癥因子的釋放、減少血管平滑肌細胞的遷移和形變、促進斑塊穩(wěn)定和降低血小板聚集[15]。司美格魯肽的其他III期臨床研究（SUSTAIN系列研究[16-19]，STEP 系列研究[6, 7, 20]）中證實司美格魯肽可改善糖尿病或者肥胖患者的多重心血管代謝風險因素；同樣，在SELECT研究中，司美格魯肽2.4mg同樣改善超重/肥胖合并心血管疾病的非糖尿病患者的多種心血管代謝風險因素：包括血壓、體重/腰圍、血糖、血脂譜和hs-CRP。自隨機隨訪104周，和基線相比，司美格魯肽2.4mg組平均降低收縮壓3.82mmHg、腰圍減少7.56cm、LDL-C降低5.25%，hs-CRP水平更是降低39.1%。需要注意的是這些獲益均是在標準的抗動脈粥樣硬化循證治療的基礎上獲得的，在SELECT研究中，基線降脂藥物使用比例達90.1%，抗血小板藥物使用比例86.5%，β受體阻滯劑的使用比例70.2%等。因此，我們可以推斷司美格魯肽2.4mg的心血管獲益一部分應該來自多種內在相互聯(lián)系的心血管代謝風險因素的改善獲得的，當然我們也更期待未來更多研究以進一步探索其改善動脈粥樣硬化的機制。

近幾年，隨著CANTOS研究[21]結果的發(fā)表和低劑量秋水仙堿被FDA[22]獲批用于成人ASCVD或具有心血管疾病多種危險因素的成年患者發(fā)生心肌梗死、中風、冠狀動脈血運重建和心血管死亡的風險，慢性系統(tǒng)性炎癥作為ASCVD發(fā)生發(fā)展的重要驅動因素再次引起了學界及臨床醫(yī)生的關注。對于肥胖患者而言，內臟脂肪堆積促進系統(tǒng)性炎癥的產生，推動心血管疾病發(fā)生發(fā)展。在肥胖狀態(tài)下，內臟脂肪組織增加引起機體脂聯(lián)素水平下降、血漿游離脂肪酸水平增高，產生大量的炎性細胞因子，慢性炎癥狀態(tài)會導致血管內皮損傷、血流動力學變化和心肌重塑等，進而引發(fā)動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，影響心臟的結構和功能[23]。值得注意的點是SELECT研究數(shù)據(jù)顯示司美格魯肽2.4mg降低hsCRP水平39.1%。在之前的STEP-HFpEF研究[24]也證實，司美格魯肽2.4mg治療52周，hsCRP水平可下降至56%；司美格魯肽2.4mg的STEP系列研究中，中位隨訪68周，hsCRP水平較基線下降最高可達59.6%[8, 25]；因此我們可以推斷，司美格魯肽2.4mg的心血管獲益可能一部分也來自于其對肥胖合并心血管疾病患者的慢性炎癥狀態(tài)的改善。

思考和展望

肥胖已然成為全球性的重大公共衛(wèi)生問題，心血管疾病是全球的首要死因。因此對于肥胖合并心血管疾病的防治已然成為慢病治療的重中之重。在肥胖的管理中，誠然強化生活方式干預仍然是有效但未充分利用的選擇，而SELECT研究結果為肥胖合并心血管疾病的管理提供了全新的思路，我們也期待GLP-1RA在心血管代謝領域開展更多的基礎和臨床研究，為我們心內科臨床實踐帶來新的選擇和思考。

專家簡介

吳永健教授

北京協(xié)和醫(yī)學院長聘教授、博士研究生導師。

中國致公黨中央委員。中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院心血管內科主任醫(yī)師，冠心病中心主任、結構性心臟病中心副主任、冠心病二病區(qū)病區(qū)主任。阜外醫(yī)院學術委員會委員。兼任廈門市中醫(yī)院心內科主任、北京第一康復醫(yī)院心肺康復中心主任、山東省臨沂市人民醫(yī)院心臟血管醫(yī)學中心主任。

主要從事冠心病和老年瓣膜性心臟病介入治療及其相關研究。國家衛(wèi)生健康委冠心病介入培訓基地主要負責人。中國第一代TAVR人工介入心臟瓣膜VENUS-A主要臨床研究者之一。中國老年瓣膜性心臟病研究（CHINA-DVD）牽頭人。中國醫(yī)學科學院經導管瓣膜性心臟病創(chuàng)新治療技術項目的首席專家。先后承擔國家自然科學基金課題4項，北京市重點課題2項、首都發(fā)展基金重點項目1項，面上項目2項，中國醫(yī)學科學院醫(yī)學與健康科技創(chuàng)新工程項目1項，科技部重點攻關項目1項、參與2項。在國際著名學術期刊JACC、Circulation Research等發(fā)表100余篇論文。教育部科學技術進步獎一等獎第一完成人。中華醫(yī)學獎二等獎第一完成人。北京市科技進步獎一等獎第一完成人。曾任中華醫(yī)學會心血管病分會青年委員會副主任委員，現(xiàn)任中華醫(yī)學會心血管病分會委員、動脈粥樣硬化及冠心病學組副組長，中國醫(yī)師協(xié)會心血管病分會常委、結構性心臟病學組組長。北京醫(yī)學會心血管病分會副主任委員。中國康復學會心臟介入與康復分會主委、世界中醫(yī)藥協(xié)會聯(lián)合會心臟康復分會主委。歐洲心臟病學會委員（FESC）、美國血管造影與介入學會委員（FSCAI）、美國心臟病學院委員（FACC）。《中華心血管病雜志》、《中國循環(huán)雜志》、《中國介入心臟病雜志》編委。

首屆首都金牌好醫(yī)生、第二屆國家名醫(yī)和第三屆白求恩提名獎獲得者。西城百名英才，北京市第十四批突出貢獻的科技和管理人才。

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