肥胖作為全球十大慢性疾病之一，全球在減重藥物方面的研究歷史已超百年。2014年后，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑異軍突起，無論從療效還是安全性方面均遠(yuǎn)超其他減重藥物，也帶動了減重藥物的研發(fā)和上市熱潮。

GLP-1作為一種腸促胰島素激素，是前胰高血糖素基因（GCG）編碼的前胰高血糖素的翻譯后裂解生成，主要由腸道L細(xì)胞和腦干孤束核（NTS）中一部分神經(jīng)元分泌。GLP-1的作用由GLP-1受體（GLP-1R）介導(dǎo)，廣泛分布于外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。利拉魯肽是短效GLP-1R激動劑，作用于中樞神經(jīng)降低食欲，減緩胃排空，是第一個進(jìn)入市場的基于GLP-1的抗肥胖藥物。盡管GLP-1R在大腦中廣泛表達(dá)，但其激動劑類藥物在調(diào)節(jié)食物攝入和體重方面的具體神經(jīng)機(jī)制仍不完全明了。

9月3日，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院腦認(rèn)知與腦疾病研究所/深港腦科學(xué)創(chuàng)新研究院朱英杰團(tuán)隊(duì)在The?Journal of Clinical Investigation期刊上發(fā)表了題為“GLP-1R–positive neurons in the lateral septum mediate the anorectic and weight-lowering effects of liraglutide in mice”的研究論文。該研究揭示了大腦外側(cè)隔核（lateral septum,LS）中的GLP-1R陽性神經(jīng)元，在利拉魯肽發(fā)揮厭食和減重功能中的關(guān)鍵作用。

文章上線截圖

以往對GLP-1類藥物作用機(jī)制的研究大多集中在下丘腦（如弓狀核，室旁核和內(nèi)側(cè)核）或后腦的背側(cè)迷走神經(jīng)復(fù)合體等區(qū)域。朱英杰課題組前期利用單細(xì)胞測序、光遺傳等前沿技術(shù)對外側(cè)隔核（LS）腦區(qū)進(jìn)行了系統(tǒng)的解析，發(fā)現(xiàn)該腦區(qū)的Nts陽性神經(jīng)元調(diào)控享樂性進(jìn)食（Chen Z. et al.,2022 Molecular Psychiatry）,Esr1陽性神經(jīng)元調(diào)控甲基苯丙胺獎賞效應(yīng)（Chen G. et al.,2024 Neuron）。研究過程中，課題組注意到LS區(qū)域內(nèi)存在大量的GLP-1R陽性神經(jīng)元?？紤]到LS腦區(qū)在調(diào)控進(jìn)食中的重要作用，研究人員推測LS的GLP-1R神經(jīng)元是否參與介導(dǎo)了利拉魯肽的抑制食欲和減肥的效果。

通過設(shè)計一系列實(shí)驗(yàn)，研究人員發(fā)現(xiàn)：LS腦區(qū)的GLP-1R陽性神經(jīng)元（LSGLP-1R神經(jīng)元）在利拉魯肽局部或系統(tǒng)給藥后都被顯著激活。通過敲除LS腦區(qū)的GLP-1R，研究團(tuán)隊(duì)觀察到利拉魯肽的厭食和減重效應(yīng)被顯著減弱，表明LS腦區(qū)GLP-1R是利拉魯肽一個新的中樞作用靶點(diǎn)。

研究示意圖

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，LSGLP-1R神經(jīng)元在攝食開始時的活動顯著下降，并在攝食過程中維持在較低水平，直到攝食結(jié)束后恢復(fù)到基線水平。通過光遺傳學(xué)和化學(xué)遺傳學(xué)方法激活神經(jīng)元的活動，能夠模擬利拉魯肽的效應(yīng)，顯著減少攝食量和降低體重。而當(dāng)失活該群神經(jīng)元時，利拉魯肽的作用則被顯著削弱。該研究為理解進(jìn)食行為的神經(jīng)機(jī)制、開發(fā)治療進(jìn)食障礙和肥胖的新藥物，以及研究GLP-1R信號通路提供了新的見解和啟示。

朱英杰課題組的副研究員陳子君、助理研究員鄧瀟斐為論文的共同第一作者，朱英杰研究員為該論文的通訊作者。

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