引用本文

馮雨薇, 張烽, 王雪松, 夏艷萍, 華皎, 曹宏. 抗糖尿病藥物的“腸道機(jī)制”[J]. 微生物與感染, 2021, 16(1): 63-70.

FENG Yuwei, ZHANG Feng, WANG Xuesong, XIA Yanping, HUA Jiao, CAO Hong. The "intestinal mechanism" of anti-diabetes drugs[J]. Journal of Microbes and Infections, 2021, 16(1): 63-70.

抗糖尿病藥物的“腸道機(jī)制”

1 , 張烽 2,3,1 , 王雪松 3,4,1 , 夏艷萍 2,3 , 華皎 5,1 , 曹宏 2,3,6,1     

1. 江南大學(xué)無錫醫(yī)學(xué)院，江蘇 無錫 214122;
2. 江南大學(xué)附屬醫(yī)院營養(yǎng)科，江蘇 無錫 214122;
3. 江南大學(xué)附屬醫(yī)院功能食品臨床評價中心，江蘇 無錫 214122;
4. 江南大學(xué)附屬醫(yī)院骨科，江蘇 無錫 214122;
5. 江南大學(xué)附屬醫(yī)院感染控制科，江蘇 無錫 214122;
6. 江南大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 無錫 214122

收稿日期：2020-03-05

基金項目：國家自然科學(xué)基金面上項目(81870544)，江蘇省自然科學(xué)基金面上項目(BK20181132)，無錫市科技計劃項目(N20191001)

通信作者：曹宏.

摘要：糖尿病已經(jīng)成為困擾國民的健康問題之一。越來越多的證據(jù)表明，腸道菌群與2型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。近年來，治療糖尿病的藥物與腸道菌群的關(guān)系也引起人們的關(guān)注，2型糖尿病藥物可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群產(chǎn)生有益的代謝產(chǎn)物與宿主進(jìn)行“分子對話”，調(diào)節(jié)機(jī)體的糖脂代謝等而達(dá)到降血糖的作用。本綜述將近年來發(fā)表于國內(nèi)外期刊的與抗糖藥物“腸道機(jī)制”相關(guān)的論文進(jìn)行歸納、分析與總結(jié)，旨在為研究抗糖尿病藥物的作用機(jī)制提供新的思路，也為完善以腸道菌群為靶點(diǎn)的藥物干預(yù)方案提供理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞：糖尿病    腸道菌群    抗糖尿病藥物    糖脂代謝    

The "intestinal mechanism" of anti-diabetes drugs

FENG Yuwei 1 , ZHANG Feng 2,3,1 , WANG Xuesong 3,4,1 , XIA Yanping 2,3 , HUA Jiao 5,1 , CAO Hong 2,3,6,1     

1. Wuxi School of Medicine, Jiangnan University, Wuxi 214122, Jiangsu Province, China;
2. Nutritional Department, Affiliated Hospital of Jiangnan University, Wuxi 214122, Jiangsu Province, China;
3. Clinical Assessment Center of Functional Food, Affiliated Hospital of Jiangnan University, Wuxi 214122, Jiangsu Province, China;
4. Department of Orthopedics, Affiliated Hospital of Jiangnan University, Wuxi 214122, Jiangsu Province, China;
5. Hospital Infection-Control Dep, Affiliated Hospital of Jiangnan University, Wuxi 214122, Jiangsu Province, China;
6. Department of Endocrinology, Affiliated Hospital of Jiangnan University, Wuxi 214122, Jiangsu Province, China

Abstract: Diabetes is one of the most serious public health problems in China. Recently, growing evidence demonstrated that gut microbiota are closely involved in the onset and development of type 2 diabetes. Studies also indicated that anti-diabetic drugs can achieve the effect of lowering blood glucose by modulating gut microbiota to carry out "molecular dialogue" with the host. This paper summarized the recent publications related to the intestinal mechanism of anti-diabetic drugs.

Keywords: Diabetes mellitus    Gut microbiota    Anti-diabetic drug    Glucolipid metabolism    

隨著經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展和生活方式的不斷西化，我國的肥胖、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)和心腦血管疾病等慢性代謝性疾病發(fā)病率急劇上升，已成為影響國民健康的主要威脅。2017年，世界糖尿病聯(lián)盟發(fā)布的世界糖尿病地圖顯示，全世界共有4.25億人罹患糖尿病，到2045年將有6.29億人成為糖尿病患者[1]。目前，中國內(nèi)地糖尿病人口已經(jīng)達(dá)到1.14億，位居世界首位[1]。根據(jù)2013年發(fā)表在JAMA上的數(shù)據(jù)，我國成年人T2DM發(fā)病率已達(dá)到11.6%，而成年人中糖尿病前期人群達(dá)到50.1%。糖尿病患者中僅有25.8%的人接受了治療，而只有39.7%的患者血糖得到完全控制[2]。在糖尿病所有種類中，T2DM占了90%。T2DM最大的危害來源于其并發(fā)癥，其中心血管疾病是與T2DM關(guān)系最密切、致死率最高的并發(fā)癥[3]。肥胖、缺乏運(yùn)動和攝入高熱量食物是導(dǎo)致T2DM發(fā)病率逐年上升的原因[3]。T2DM的流行同時受到遺傳和環(huán)境因素的影響。但據(jù)基因組相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，遺傳因素對T2DM的發(fā)病只有不超過10%的作用[4]。

越來越多的研究表明，腸道菌群與T2DM的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，T2DM患者一般存在著較為嚴(yán)重的胰島素抵抗，而且還時常表現(xiàn)為系統(tǒng)性的低度炎癥。大量研究顯示，腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致腸道中能釋放脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)的革蘭陰性菌被富集，腸道通透性增加，LPS入血到達(dá)全身各個靶器官，引起全身性的低度炎癥，導(dǎo)致胰島素抵抗和糖尿病。腸道菌群中的有益菌能夠分解復(fù)雜碳水化合物產(chǎn)生短鏈脂肪酸(short chain fatty acids, SCFAs)，從而抵抗炎癥及引起腸道L細(xì)胞分泌更多的胰高血糖素樣蛋白1(glucagon-like protein 1, GLP-1)[5]。另外，初級膽酸能被腸道菌群代謝為次級膽酸。后者結(jié)合G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體Gpbar1(TGR5)，引起肌肉能量消耗和腸道L細(xì)胞分泌GLP-1增加。這兩種機(jī)制都能改善胰島素抵抗和糖代謝異常[5]。

隨著糖尿病患者的增多，針對T2DM治療藥物的作用機(jī)制也越發(fā)引起關(guān)注。T2DM的治療藥物品種眾多，有雙胍類、磺脲類、α-糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類、胰島素類、GLP-1受體激動劑、二肽基肽酶-Ⅳ(dipeptidyl peptidase-Ⅳ, DPP-Ⅳ)抑制劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT-2)抑制劑等，其作用機(jī)制各異。近年來，人們逐漸發(fā)現(xiàn)許多糖尿病藥物除了原先經(jīng)典的作用機(jī)制外，還可能通過調(diào)節(jié)腸道菌群達(dá)到改善糖尿病的作用[6-8]。鑒于此，本綜述就近年來國內(nèi)外報道的有關(guān)抗糖藥物與“腸道機(jī)制”相關(guān)的研究進(jìn)行分析、總結(jié)，期望對糖尿病藥物的作用機(jī)制研究以及以完善腸道菌群為靶點(diǎn)的藥物干預(yù)方案的研究提供參考。

1 腸道菌群簡介

人的腸道與人類健康以及包括T2DM在內(nèi)的疾病之間存在著密切的聯(lián)系，在漫長的進(jìn)化史中，人類腸道中有一群伴隨人類共同進(jìn)化的共生微生物——腸道微生物組，也叫腸道菌群。成年人腸道菌群種類繁多，但腸道80%~90%的細(xì)菌都是由厚壁菌門和擬桿菌門組成。而有些類群，雖在大多數(shù)個體的腸道菌群中都有發(fā)現(xiàn)，但通常豐度都很低，如放線菌門和變形菌門。另外，腸道微生物還包括一些古菌——如產(chǎn)甲烷菌(主要是史氏甲烷短桿菌，Methanobrevibacter smithii)、真核生物以及病毒[9]。腸道菌群與宿主的消化、營養(yǎng)、代謝、免疫等方面密切相關(guān)，是人體“內(nèi)化了的環(huán)境”因素，其地位與作用相當(dāng)于后天獲得的一個重要“器官”[10]。腸道微生物與宿主之間進(jìn)行著緊密的相互作用，腸道菌群可以通過代謝或其他途徑與宿主之間建立“分子對話”機(jī)制：宿主的健康狀況以及膳食結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，體內(nèi)共生微生物的組成就會發(fā)生變化；反過來，體內(nèi)共生微生物組成的變化也會影響人體的健康[11]。宿主和腸道菌群之間進(jìn)行著活躍的代謝交換過程，共同形成一個完整的代謝系統(tǒng)。

腸道菌群會受到宿主遺傳和環(huán)境因素的影響。一項包含了1 812例樣本的針對德國北部地區(qū)人群的研究顯示，遺傳因素和非遺傳因素各自能導(dǎo)致腸道菌群約10%的變異。該研究發(fā)現(xiàn)編碼維生素D受體的基因(VDR基因)的變異明顯影響宿主菌群共代謝和腸-肝軸。研究還發(fā)現(xiàn)宿主許多生理及病理指標(biāo)，包括許多疾病敏感基因與腸道菌群及腸-腦軸有關(guān)[12]。一項動物實驗發(fā)現(xiàn)，飲食和遺傳因素均能對腸道菌群產(chǎn)生影響。然而，受環(huán)境影響改變后的菌群對129S6/SvEvTac小鼠的代謝產(chǎn)生影響，而另一遺傳背景的C57Bl/6J小鼠的代謝表型卻能維持不變，提示部分遺傳因素可能直接影響宿主的代謝，并且這種遺傳因素的影響可能在調(diào)節(jié)宿主代謝過程中占據(jù)了主導(dǎo)地位[13]。但有研究認(rèn)為環(huán)境因素對菌群的影響強(qiáng)于宿主遺傳因素，腸道菌群的結(jié)構(gòu)與宿主遺傳因素沒有顯著關(guān)聯(lián)，但是超過20%的人與人之間的微生物組變異與飲食、藥物等因素有關(guān)。對英國一項Twins UK隊列的2 252名雙胞胎菌群數(shù)據(jù)重新分析后發(fā)現(xiàn)，宿主基因?qū)δc道菌群結(jié)構(gòu)影響很小[14]。

腸道菌群對宿主的代謝也產(chǎn)生了重要的影響。腸道菌群在食物的消化、維生素合成和宿主代謝中發(fā)揮了非常重要的作用。宿主和腸道菌群之間進(jìn)行著活躍的代謝交換與共代謝過程，形成一個完整的代謝系統(tǒng)，共同響應(yīng)環(huán)境因素(包括飲食、藥物等)，從而影響宿主的健康[11]。腸道菌群能通過代謝未被小腸消化吸收的食物、黏液、脫落的腸道細(xì)胞或黏膜產(chǎn)生一系列生物活性物質(zhì)，從而對宿主健康產(chǎn)生影響。某些腸道微生物產(chǎn)生的酶能將復(fù)雜碳水化合物解聚為可發(fā)酵糖類，并進(jìn)一步發(fā)酵這些糖類產(chǎn)生能量供給自身生長使用，而發(fā)酵產(chǎn)物則可被宿主利用[15]。例如盲腸和近端結(jié)腸中的厭氧菌能通過對食物——主要是對膳食纖維的無氧分解產(chǎn)生SCFAs(發(fā)酵蛋白和肽也會產(chǎn)生少量的SCFAs)。SCFAs，尤其是腸道中含量最豐富的3種SCFAs——乙酸、丙酸和丁酸，能對脂代謝、糖代謝和胰島素敏感性產(chǎn)生影響。作為重要的信號分子，膽汁酸(bile acids, BAs)能通過在不同器官與核激素法尼酯X受體(FXR，NR1H4)、G蛋白耦聯(lián)受體(TGR5，GPBAR1)的結(jié)合控制血糖、血脂和能量代謝，影響腸道激素分泌、肝糖異生、能量消耗、炎癥和腸道菌群結(jié)構(gòu)的調(diào)節(jié)[16]。

藥物對于腸道菌群的調(diào)節(jié)也基于“分子對話”這一機(jī)制，不同的藥物對腸道菌群的作用機(jī)制不同(見表 1)。

表 1 抗糖尿病藥物在糖代謝中的腸道作用機(jī)制Tab. 1 Intestinal mechanism of anti-diabetic drugs in glucose metabolism

類別 藥物 抗糖尿病藥物的腸道作用機(jī)制 雙胍類 二甲雙胍 富集Akkermansia muciniphila，改變SCFAs產(chǎn)生菌的豐度； 富集青春雙歧桿菌，增加宿主的胰島素敏感性； 富集乳桿菌屬，促進(jìn)GLP-1的分泌； 富集大腸埃希菌屬和減少Intestinibacter spp.，增加糞便中丙酸和丁酸的濃度。 α-糖苷酶抑制劑 阿卡波糖 富集腸道中長雙歧桿菌和糞腸球菌，增加高密度脂蛋白濃度，減少LPS的釋放； 增加結(jié)腸菌群對不可溶膳食纖維的發(fā)酵，升高血清丁酸濃度； 改變膽汁酸信號，調(diào)節(jié)糖脂代謝。 GLP-1受體激動劑 利拉魯肽 調(diào)節(jié)厚壁菌門與擬桿菌門的比率； 富集擬桿菌屬和益生菌乳桿菌，增加SCFAs產(chǎn)生菌的豐度。 DPP-Ⅳ抑制劑 維達(dá)列汀 調(diào)節(jié)厚壁菌門與擬桿菌門的比率；富集丁酸鹽產(chǎn)生菌。 西格列汀/沙格列汀 富集擬桿菌屬和S24-7，改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)和糖代謝，促進(jìn)SCFAs生成。 SGLT抑制劑 卡格列凈 促進(jìn)腸道細(xì)菌對碳水化合物的發(fā)酵，促進(jìn)SCFAs生成。 LX4211 促進(jìn)盲腸菌群對未被吸收的葡萄糖發(fā)酵，促進(jìn)SCFAs的生成并使GLP-1分泌增加。 噻唑烷二酮類 吡格列酮/羅格列酮 減少變形菌門的豐度。 中藥單味藥 黃連素(小檗堿) 富集雙歧桿菌，減少LPS的釋放。 人參皂苷Rb1 調(diào)節(jié)腸道菌群組成與平衡，刺激GLP-1分泌。 DJP 調(diào)節(jié)厚壁菌門與擬桿菌門的比率； 富集Akkermansia spp.，增加SCFAs產(chǎn)生菌的豐度。 中藥復(fù)方 黃芩-黃連合劑 調(diào)節(jié)厚壁菌門與擬桿菌門的比率；富集腸乳桿菌。 薏苡附子敗醬散 富集乳酸桿菌和雙歧桿菌, 降低LPS和炎性因子，如IL-6水平。 葛根芩連湯 富集Faecalibacterium prausnitzii，降低HbA1c、空腹血糖，增加丁酸鹽的產(chǎn)生。 AMC 富集Faecalibacterium spp.。 金芪降糖片 富集Akkermansia spp.，增加SCFAs產(chǎn)生菌的豐度。 減少脫硫弧菌屬，維持腸道屏障完整性。

2 腸道菌群在抗糖尿病藥物使用過程中的作用2.1 雙胍類

根據(jù)美國糖尿病協(xié)會(American Diabetes Association, ADA)推薦的T2DM藥物治療方案，雙胍類藥物是治療T2DM的一線用藥，臨床上最常用的雙胍類藥物是二甲雙胍?；颊咭坏╅_始使用二甲雙胍，便可以一直使用到對該藥產(chǎn)生耐受，但長期使用二甲雙胍會引起維生素B12缺乏[17]。過去認(rèn)為二甲雙胍主要是通過活化肝臟和骨骼肌AMP依賴的蛋白激酶(adenosine 5 ′ -monophosphate-activated protein kinase, AMPK)發(fā)揮降糖作用。近來人們逐漸認(rèn)識到，二甲雙胍還能通過改變鈉依賴性腸道膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體來抑制膽汁酸的重吸收，同時調(diào)節(jié)腸道菌群并促進(jìn)GLP-1的分泌[6]。將經(jīng)二甲雙胍重塑后的腸道菌群移植給無菌小鼠后，這些小鼠糖代謝狀況得到顯著改善。二甲雙胍能直接影響菌群結(jié)構(gòu)，對于飼喂高脂飲食(high fat diet, HFD)的小鼠來說，二甲雙胍能富集Akkermansia muciniphila和Clostridium cocleatum的豐度，而前者可以保持黏液層的完整性并能改變SCFAs產(chǎn)生菌的豐度；除此以外，它還能富集腸道中的青春雙歧桿菌和某些SCFAs產(chǎn)生菌。青春雙歧桿菌被證明與糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)負(fù)相關(guān)，并能增加宿主的胰島素敏感性[18]。無論是T2DM、糖耐量受損或正常糖耐量者，使用二甲雙胍者的菌群結(jié)構(gòu)與未使用者不同。另有研究發(fā)現(xiàn)，服用二甲雙胍可以使HFD小鼠小腸富集乳桿菌屬，而乳桿菌屬已被證實可促進(jìn)GLP-1的分泌，改善HFD喂養(yǎng)小鼠的胰島素抵抗[19]；二甲雙胍還能降低Intestinibacter spp.豐度并提高大腸埃希菌屬的豐度，增加糞便中丙酸和丁酸的濃度。從功能角度看，二甲雙胍能使革蘭陰性菌豐度增加導(dǎo)致LPS的釋放增多、調(diào)節(jié)SCFAs的生成和腸道細(xì)菌金屬蛋白編碼基因的表達(dá)。LPS釋放增加并未引起系統(tǒng)性炎癥，SCFAs的生成增加能改善糖代謝，而金屬蛋白則參與了T2DM的發(fā)生[18, 20]。有文獻(xiàn)報道，二甲雙胍部分可通過脆弱擬桿菌-甘氨熊脫氧膽酸(glycoursodeoxycholic acid，GUDCA)-FXR軸發(fā)揮降糖作用，二甲雙胍可以降低脆弱擬桿菌的豐度，從而使腸道內(nèi)膽汁酸組成發(fā)生變化，導(dǎo)致FXR抑制劑GUDCA的水平上調(diào)，抑制FXR信號傳遞進(jìn)而改善葡萄糖不耐受，因此也提示了GUDCA和FXR抑制劑作為治療T2DM的可能性[21]。綜上所述，二甲雙胍可以通過調(diào)節(jié)血糖攝取和利用、增加GLP-1和膽酸水平并改變腸道菌群，從而影響腸道微環(huán)境。但由于二甲雙胍調(diào)節(jié)菌群的作用強(qiáng)大，以至于在開展腸道菌群與T2DM關(guān)系研究時，必須考慮和排除患者使用二甲雙胍對實驗結(jié)果的干擾[22]。

2.2 α-糖苷酶抑制劑

阿卡波糖是一種α-糖苷酶抑制劑，它能抑制淀粉在小腸吸收，使更多的淀粉進(jìn)入大腸，從而降低餐后血糖水平。一項包含784人的大型人群試驗研究稱，經(jīng)過阿卡波糖24周和48周的干預(yù)，HbA1c分別平均下降1.17%和1.11%，均與二甲雙胍組無顯著差異，且發(fā)生嚴(yán)重不良事件的比例僅為2%，發(fā)生低血糖的比例僅1%，也均與二甲雙胍組無顯著差異[7]。近來研究發(fā)現(xiàn)，阿卡波糖也能調(diào)節(jié)糖尿病前期患者腸道菌群的多樣性和組成，腸道菌群的這種變化又與許多代謝表型強(qiáng)相關(guān)[23]。阿卡波糖能夠增加T2DM患者腸道中長雙歧桿菌和糞腸球菌豐度，長雙歧桿菌豐度與高密度脂蛋白的濃度正相關(guān)，糞腸球菌豐度與LPS濃度負(fù)相關(guān)[7]。阿卡波糖能調(diào)節(jié)T2DM患者的腸道菌群，并由此調(diào)節(jié)膽汁酸代謝，對機(jī)體代謝產(chǎn)生有益影響。阿卡波糖很可能還通過增加結(jié)腸菌群對不可溶膳食纖維的發(fā)酵，增加糖耐量受損患者血清丁酸濃度[24]。也有文獻(xiàn)報道，阿卡波糖治療在增加丁酸產(chǎn)生的同時，降低了乙酸和丙酸的產(chǎn)生[25]。

2.3 GLP-1受體激動劑

GLP-1是機(jī)體在攝入食物后，由腸道L細(xì)胞分泌的腸道激素[26]。它是一種生物活性肽，由于極易被DPP-Ⅳ降解而失活，半衰期僅幾分鐘[27]。GLP-1促進(jìn)胰島素分泌的作用使其類似物和DPP-Ⅳ抑制劑被用作抗糖尿病藥物[28-30]。對于大部分想要通過使用注射療法更大幅度降低血糖的患者來說，選用GLP-1受體激動劑效果甚至好于胰島素[17]。作為一種GLP-1類似物，利拉魯肽能通過調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)改善單純性肥胖和糖尿病引起的肥胖。它能降低菌群α-多樣性，并在各分類地位上影響單純性肥胖和糖尿病肥胖小鼠模型的菌群，而且它對菌群的調(diào)節(jié)可能獨(dú)立于大鼠血糖水平這一因素[31]。另有研究顯示，在利拉魯肽處理的雄性糖尿病大鼠中，厚壁菌門與擬桿菌門的比率(F/B比率)向正常水平恢復(fù)，并且使一些SCFAs產(chǎn)生菌，包括擬桿菌屬和益生菌乳桿菌等的產(chǎn)生增加，而F/B比率與系統(tǒng)性低度炎癥密切相關(guān)，乳桿菌與空腹血糖呈負(fù)相關(guān)[8]。除此之外，艾塞那肽和利拉魯肽還能夠增加胰島素的分泌、降低胰高血糖素水平、減緩胃排空、增加飽腹感、減重和降低低血糖風(fēng)險[32]。

2.4 DPP-Ⅳ抑制劑

西格列汀是DPP-Ⅳ抑制劑，能改善腸道菌群，目前雖其作用機(jī)制不明，但發(fā)現(xiàn)西格列汀能減輕腸道壁水腫、減輕腸道炎癥并維持腸道黏膜完整性[33]。維達(dá)列汀亦是DPP-Ⅳ抑制劑，能顯著減少糖尿病大鼠菌群多樣性，富集丁酸鹽產(chǎn)生菌，并使F/B比率恢復(fù)正常[34]。近來有研究發(fā)現(xiàn)DPP-Ⅳ抑制劑能逆轉(zhuǎn)由于HFD飲食誘導(dǎo)的小鼠腸道菌群顯著變化，并且這種變化不由GLP-1介導(dǎo)。西格列汀使HFD誘導(dǎo)的小鼠24個屬(68.6%) 的菌豐度發(fā)生逆轉(zhuǎn)，并且12個豐度較高的屬與HFD小鼠之間存在相反的變化，其中以擬桿菌屬豐度增加和S24-7的富集為主要特點(diǎn)，擬桿菌屬可被白藜蘆醇富集，并在白藜蘆醇誘導(dǎo)葡萄糖穩(wěn)態(tài)改善的潛在機(jī)制中發(fā)揮重要作用。S24-7部分介導(dǎo)了運(yùn)動在預(yù)防肥胖發(fā)生中的作用，并且這兩個屬豐度的增加都可以促進(jìn)糖代謝。在功能上，西格列汀可以促進(jìn)SCFAs的生成，并且琥珀酸——糖異生改善葡萄糖代謝的關(guān)鍵底物的含量也有所增加。有趣的是，沙格列汀與西格列汀結(jié)構(gòu)相似性僅為26.6%，但是其導(dǎo)致的HFD小鼠菌群結(jié)構(gòu)及功能變化與沙格列汀組無明顯差異，所以DPP-Ⅳ抑制劑對腸道菌群的影響可能并不局限于其中一個家族，而是涵蓋了整個類別[35]。

2.5 SGLT抑制劑類藥物

當(dāng)T2DM患者同時罹患動脈粥樣硬化性疾病時，推薦將SGLT-2抑制劑或者GLP-1受體激動劑作為降血糖藥物治療的一部分。而一旦這類病人出現(xiàn)心力衰竭或存在心力衰竭高風(fēng)險時，SGLT-2抑制劑就應(yīng)作為首選藥。那些同時罹患慢性腎臟疾病的患者，應(yīng)該考慮使用SGLT-2抑制劑或GLP-1受體激動劑[15]。有文章顯示卡格列凈作為SGLT-2抑制劑，經(jīng)其處理的腎衰竭小鼠盲腸SCFAs的分泌顯著增多，促進(jìn)了腸道細(xì)菌對碳水化合物的發(fā)酵[36]。LX4211能通過抑制SGLT1、刺激GLP-1和酪酪肽(peptide tyrosine-tyrosine，peptide YY, PYY)分泌以減少糖的吸收，這些作用可能是通過盲腸發(fā)酵未被吸收的葡萄糖產(chǎn)生SCFAs而實現(xiàn)的[37]。

2.6 噻唑烷二酮類

吡格列酮是噻唑烷二酮類藥物，其能通過與過氧化物酶體增殖物激活受體- γ (PPAR- γ核受體)結(jié)合，減少胰島素抵抗。吡格列酮能改善KKAy小鼠的腸道菌群結(jié)構(gòu)，但會降低菌群多樣性[38]。吡格列酮能降低HFD喂食大鼠中變形菌門的豐度[39]，羅格列酮作為噻唑烷二酮類藥物，能逆轉(zhuǎn)HFD誘導(dǎo)的腸道微生態(tài)失調(diào)[40]。這些研究表明，腸道菌群與噻唑烷二酮類藥物之間存在相互作用，可能參與了抗糖尿病作用。但目前針對噻唑烷二酮類藥物的“腸道降糖機(jī)制”研究有限，其具體機(jī)制須進(jìn)一步完善。

2.7 中藥

近年來發(fā)現(xiàn)一些治療糖尿病的中藥也有明顯調(diào)節(jié)腸道菌群的作用。

2.7.1 中藥單味藥

黃連素的主要成分小檗堿有治療糖尿病的功效。動物實驗揭示，它至少部分是通過調(diào)節(jié)腸道菌群的結(jié)構(gòu)而改善肥胖和胰島素抵抗的[41]。陳玲玲等[42]的研究顯示，黃連素干預(yù)后，T2DM患者腸道內(nèi)雙歧桿菌出現(xiàn)明顯富集，而雙歧桿菌的豐度與LPS、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)及HbA1c的濃度呈負(fù)相關(guān)；人參皂苷Rb1(ginsenoside Rb1)可以提高口服生物利用度，調(diào)節(jié)腸道菌群組成與平衡，增加腸道通透性并刺激GLP-1分泌發(fā)揮潛在的降糖和抗糖尿病作用[43]。石斛是一種包含多種化合物(多酚、多糖、生物堿等)的中藥，在中醫(yī)臨床上石斛植物多被用于治療T2DM及其并發(fā)癥。為了探索石斛多酚的抗糖尿病作用，以羅勒石斛為原料制備的富集多酚的提取物D. loddigesii (DJP)，用于治療糖尿病db/db小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過DJP干預(yù)后，db/db小鼠的腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，使由于T2DM導(dǎo)致的F/B比率失調(diào)得到改善，并且出現(xiàn)Akkermansia spp.的明顯富集。在功能上，DJP干預(yù)組小鼠SCFAs產(chǎn)生菌增加，并且負(fù)責(zé)丁酸/脂肪酸代謝的細(xì)菌顯著減少，負(fù)責(zé)脂肪酸生物合成/花生四烯酸代謝的細(xì)菌顯著增加[44]。這些都表明腸道微生物組的變化對DJP抗高血糖產(chǎn)生有益影響。

2.7.2 中藥復(fù)方

黃芩-黃連合劑(scutellaria-coptis herb couple, SC)是用于治療糖尿病著名的中國傳統(tǒng)復(fù)方制劑，其主要成分為黃連堿、小檗堿、黃芩苷和黃芩素等。據(jù)文獻(xiàn)報道SC可以調(diào)節(jié)T2DM KKAy小鼠腸道中的菌群結(jié)構(gòu)，擬桿菌門和厚壁菌門的豐度在實驗組和對照組之間存在顯著差異，其中腸道中的腸乳桿菌在對照組中被耗盡，相反在高劑量SC組中被富集，而腸乳桿菌作為一種益生菌可以對糖尿病產(chǎn)生有效的調(diào)控[45]。薏苡附子敗醬散是臨床上應(yīng)用較廣泛的抗炎藥，研究顯示其能夠富集小鼠腸道中乳酸桿菌和雙歧桿菌數(shù)量, 降低炎性因子LPS、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)水平，改善糖尿病小鼠的糖脂代謝而發(fā)揮治療糖尿病的作用[46]。葛根芩連湯是《傷寒論》中的一個中藥方劑，具有解表清里之功效。近來發(fā)現(xiàn)，葛根芩連湯改善T2DM患者胰島素抵抗作用可能與其調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)有關(guān)[47]。在服用葛根芩連湯進(jìn)行干預(yù)后，T2DM患者的腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生顯著變化，共146種微生物與它們的生化指標(biāo)存在相關(guān)性，其中Faecalibacterium prausnitzii與HbA1c、空腹血糖、2 h餐后血糖負(fù)相關(guān)，而且F. prausnitzii是一種重要的丁酸鹽產(chǎn)生菌[48]。另外一種包含8味中藥的方劑AMC與二甲雙胍一樣，能夠顯著改善高血糖和高血脂，同時都能改變T2DM患者的腸道菌群結(jié)構(gòu)。它們顯著增加以Blautia spp.為代表的共變化群的細(xì)菌，這群細(xì)菌與糖脂代謝的改善顯著相關(guān)。然而相較于二甲雙胍，AMC改善胰島素抵抗指數(shù)和血漿甘油三酯的作用更強(qiáng)，并且調(diào)節(jié)菌群作用更大。AMC還能富集以Faecalibacterium spp.為代表的共變化群細(xì)菌，而之前的報道發(fā)現(xiàn)Faecalibacterium spp.與T2DM的改善顯著相關(guān)[49]。金芪降糖片是治療糖尿病的一個中藥組方，它能使小鼠腸道發(fā)生明顯的菌群結(jié)構(gòu)變化，提高胰島素敏感性。在細(xì)菌屬水平上，金芪降糖片給藥后Akkermansia spp. 的豐度顯著增加，脫硫弧菌屬豐度顯著降低。Akkermansia spp.與炎癥密切相關(guān)[50]，并在肥胖和T2DM患者中豐度低得多。有研究證明Akkermansia spp. 相對豐度增加可能是二甲雙胍的一種新的抗高血糖機(jī)制[51]，而脫硫弧菌屬與腸道屏障密切相關(guān)。除此之外，金芪降糖片對腸道菌群的調(diào)節(jié)可促進(jìn)乙酸、丙酸和丁酸等SCFAs的產(chǎn)生，為腸上皮提供能量和營養(yǎng)，改善糖代謝，對維持腸道屏障的完整性有重要意義[52]。

綜上所述，T2DM藥物除了經(jīng)典調(diào)節(jié)機(jī)制外，還可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群產(chǎn)生有益的代謝產(chǎn)物與宿主進(jìn)行“分子對話”，調(diào)節(jié)機(jī)體的糖脂代謝等進(jìn)而達(dá)到降血糖的目的，這為研究抗糖尿病藥物的作用機(jī)制提供新的思路，也為完善以腸道菌群為靶點(diǎn)的藥物干預(yù)方案提供理論依據(jù)。

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