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疾病療效研究及其評(píng)價(jià)福建醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院許能鋒2010年11月9日 上街校區(qū)第16教室提提 綱綱n n一、臨床試驗(yàn)的概念、意義與特性一、臨床試驗(yàn)的概念、意義與特性n n二、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本要素二、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本要素n n三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則n n四、數(shù)據(jù)處理四、數(shù)據(jù)處理n n五、應(yīng)用臨床試驗(yàn)需要注意的問題五、應(yīng)用臨床試驗(yàn)需要注意的問題n n六、療效研究的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)六、療效研究的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)一、臨床試驗(yàn)的概念、意義與特性（一）臨床試驗(yàn)的概念l l1.臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn) (clinical trial(clinical trial)指任何在人體（病人指任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試或健康志愿者）進(jìn)行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)藥物的作用、不良反應(yīng)及驗(yàn)藥物的作用、不良反應(yīng)及/或試驗(yàn)藥物的吸收、分布、或試驗(yàn)藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗(yàn)藥物的療效與安全性代謝和排泄，目的是確定試驗(yàn)藥物的療效與安全性,包括包括期、期、期、期、期、期、期臨床試驗(yàn)。期臨床試驗(yàn)。新藥臨床研究分期和主要內(nèi)容新藥臨床研究分期和主要內(nèi)容新藥臨床研究分期和主要內(nèi)容新藥臨床研究分期和主要內(nèi)容分期分期分期分期研究類型研究類型研究類型研究類型研究目的研究目的研究目的研究目的方法與樣本量方法與樣本量方法與樣本量方法與樣本量I I期期人體藥理學(xué)人體藥理學(xué)評(píng)價(jià)耐受性；藥物動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)耐受性；藥物動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)的定義和描述；藥物藥效學(xué)的定義和描述；藥物代謝和藥物相互作用；評(píng)價(jià)代謝和藥物相互作用；評(píng)價(jià)藥物活性。藥物活性。受試對(duì)象一般為健康志愿者，受試對(duì)象一般為健康志愿者，方法為開放、基線對(duì)照、隨方法為開放、基線對(duì)照、隨機(jī)和盲法。一般受試?yán)龜?shù)為機(jī)和盲法。一般受試?yán)龜?shù)為20202020至至至至30303030例例例例。IIII期期探索治療作用探索治療作用研究對(duì)目標(biāo)適應(yīng)證的作用；研究對(duì)目標(biāo)適應(yīng)證的作用；為后續(xù)研究估計(jì)給藥方案；為后續(xù)研究估計(jì)給藥方案；為療效確證研究為療效確證研究(III(III期研究期研究)的設(shè)計(jì)、終點(diǎn)、方法學(xué)提的設(shè)計(jì)、終點(diǎn)、方法學(xué)提供依據(jù)供依據(jù) 一般采用嚴(yán)格的隨機(jī)雙盲對(duì)一般采用嚴(yán)格的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，以平行對(duì)照為主。照試驗(yàn)，以平行對(duì)照為主。通常應(yīng)該與標(biāo)準(zhǔn)療法進(jìn)行比通常應(yīng)該與標(biāo)準(zhǔn)療法進(jìn)行比較，也可以使用安慰劑。每較，也可以使用安慰劑。每組的例數(shù)不得低于組的例數(shù)不得低于100100100100例例例例。IIIIII期期確證治療作用確證治療作用說明說明/確定療效；建立安全確定療效；建立安全性資料；為利益性資料；為利益/風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系評(píng)價(jià)提供足夠依據(jù)以支持注評(píng)價(jià)提供足夠依據(jù)以支持注冊(cè)；確立劑量冊(cè)；確立劑量-效應(yīng)關(guān)系。效應(yīng)關(guān)系。擴(kuò)大的多中心隨機(jī)對(duì)照臨床擴(kuò)大的多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)組例數(shù)一般不低試驗(yàn)，試驗(yàn)組例數(shù)一般不低于于300300300300例例例例，對(duì)照組與治療組，對(duì)照組與治療組的比例不低于的比例不低于1:31:31:31:3。IVIV期期臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用改進(jìn)對(duì)藥物在一般患者、特改進(jìn)對(duì)藥物在一般患者、特殊患者和殊患者和/或環(huán)境的利益或環(huán)境的利益/風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的認(rèn)識(shí)；確定較少見險(xiǎn)關(guān)系的認(rèn)識(shí)；確定較少見的不良反應(yīng)；改進(jìn)劑量推薦。的不良反應(yīng)；改進(jìn)劑量推薦。一般可不設(shè)對(duì)照組，但應(yīng)在一般可不設(shè)對(duì)照組，但應(yīng)在多家醫(yī)院進(jìn)行，觀察例數(shù)通多家醫(yī)院進(jìn)行，觀察例數(shù)通常不少于常不少于2000200020002000例例例例。臨床試驗(yàn)研究的結(jié)構(gòu)示意圖臨床試驗(yàn)研究的結(jié)構(gòu)示意圖l臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)（clinical trial）隨機(jī)分為隨機(jī)分為隨機(jī)分為隨機(jī)分為2.2.2.2.多中心臨床試驗(yàn)多中心臨床試驗(yàn)多中心臨床試驗(yàn)多中心臨床試驗(yàn)（multicenter clinical trialsmulticenter clinical trialsmulticenter clinical trialsmulticenter clinical trials）l l定義：由一個(gè)或幾個(gè)單位的主要研究者總負(fù)責(zé)，定義：由一個(gè)或幾個(gè)單位的主要研究者總負(fù)責(zé)，多個(gè)單位的研究者合作，按同一方案進(jìn)行的臨床多個(gè)單位的研究者合作，按同一方案進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)。l l優(yōu)點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：規(guī)模大、耗時(shí)短：規(guī)模大、耗時(shí)短：選擇偏倚小，適用面廣；選擇偏倚小，適用面廣；廣泛合作提高研究水平。廣泛合作提高研究水平。l l注意事項(xiàng)：注意事項(xiàng)：強(qiáng)有力的領(lǐng)導(dǎo)，充足的財(cái)物支撐；強(qiáng)有力的領(lǐng)導(dǎo)，充足的財(cái)物支撐；嚴(yán)密組織，分工明確；嚴(yán)密組織，分工明確；充分合作，協(xié)調(diào)統(tǒng)一；充分合作，協(xié)調(diào)統(tǒng)一；應(yīng)答率應(yīng)答率858590%90%。文革時(shí)文革時(shí)“打雞血打雞血”的荒謬療法為何能盛行的荒謬療法為何能盛行（http:/2009年05月26日）（二）臨床試驗(yàn)的意義（二）臨床試驗(yàn)的意義（二）臨床試驗(yàn)的意義（二）臨床試驗(yàn)的意義l l只有通過只有通過對(duì)已有治療措施的臨床療效進(jìn)行對(duì)已有治療措施的臨床療效進(jìn)行科學(xué)評(píng)價(jià)科學(xué)評(píng)價(jià)，才能才能發(fā)現(xiàn)不足或缺陷發(fā)現(xiàn)不足或缺陷之處，提出新的有效的治療設(shè)想。之處，提出新的有效的治療設(shè)想。l l由于人們對(duì)許多疾病的發(fā)病機(jī)制并未完全了解，病情輕重、由于人們對(duì)許多疾病的發(fā)病機(jī)制并未完全了解，病情輕重、所處病期、并發(fā)癥與合并癥不同都會(huì)影響療效，治療措施所處病期、并發(fā)癥與合并癥不同都會(huì)影響療效，治療措施本身也可以對(duì)人體產(chǎn)生多方面作用，因此，對(duì)新治療設(shè)想本身也可以對(duì)人體產(chǎn)生多方面作用，因此，對(duì)新治療設(shè)想必須進(jìn)行全面評(píng)價(jià)。必須進(jìn)行全面評(píng)價(jià)。l l憑臨床醫(yī)生的治療經(jīng)驗(yàn)來對(duì)某一治療手段的有效性和安全憑臨床醫(yī)生的治療經(jīng)驗(yàn)來對(duì)某一治療手段的有效性和安全性下結(jié)論，性下結(jié)論，會(huì)受到會(huì)受到掩蓋治療和效果之間真正關(guān)系的掩蓋治療和效果之間真正關(guān)系的各種情各種情況的影響況的影響，如研究對(duì)象的選擇偏倚、對(duì)照組設(shè)計(jì)缺陷、疾，如研究對(duì)象的選擇偏倚、對(duì)照組設(shè)計(jì)缺陷、疾病過程的自然變化、觀察者與被觀察者的主觀意愿等等，病過程的自然變化、觀察者與被觀察者的主觀意愿等等，均可導(dǎo)致產(chǎn)生不可靠甚至錯(cuò)誤的結(jié)論。均可導(dǎo)致產(chǎn)生不可靠甚至錯(cuò)誤的結(jié)論。（三）臨床試驗(yàn)的特性（三）臨床試驗(yàn)的特性l l1 1臨床試驗(yàn)是實(shí)驗(yàn)性而非觀察性的研究。臨床試驗(yàn)是實(shí)驗(yàn)性而非觀察性的研究。l l2 2臨床試驗(yàn)有嚴(yán)格的平行對(duì)照。臨床試驗(yàn)有嚴(yán)格的平行對(duì)照。l l3 3臨床試驗(yàn)屬于動(dòng)態(tài)隊(duì)列的前瞻性研究。臨床試驗(yàn)屬于動(dòng)態(tài)隊(duì)列的前瞻性研究。l l4 4臨床試驗(yàn)應(yīng)特別注意受試者的安全性和依從性。臨床試驗(yàn)應(yīng)特別注意受試者的安全性和依從性。l l5 5臨床試驗(yàn)的效應(yīng)要有科學(xué)的評(píng)價(jià)方法。臨床試驗(yàn)的效應(yīng)要有科學(xué)的評(píng)價(jià)方法。二、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本要素 臨床試驗(yàn)的目的是觀察和論證某個(gè)或某些研究因素對(duì)研臨床試驗(yàn)的目的是觀察和論證某個(gè)或某些研究因素對(duì)研究對(duì)象所產(chǎn)生的效應(yīng)。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)圍繞究對(duì)象所產(chǎn)生的效應(yīng)。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)圍繞研究因素、研研究因素、研究對(duì)象和試驗(yàn)效應(yīng)究對(duì)象和試驗(yàn)效應(yīng)等等3 3個(gè)基本要素展開。個(gè)基本要素展開。（一）研究因素（一）研究因素l l處理因素是施加于研究對(duì)象的物理、化學(xué)或生物學(xué)措施，處理因素是施加于研究對(duì)象的物理、化學(xué)或生物學(xué)措施，這種干預(yù)手段，常是研究的核心。效應(yīng)指標(biāo)是研究對(duì)象接這種干預(yù)手段，常是研究的核心。效應(yīng)指標(biāo)是研究對(duì)象接受處理因素的干預(yù)后，衡量其效應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)，是研究目的所受處理因素的干預(yù)后，衡量其效應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)，是研究目的所在。在。l l臨床試驗(yàn)研究主要解決所提出的臨床試驗(yàn)研究主要解決所提出的處理因素處理因素（新的藥物、手（新的藥物、手術(shù)方法、治療方案、先進(jìn)儀器和診斷措施等）通過觀察效術(shù)方法、治療方案、先進(jìn)儀器和診斷措施等）通過觀察效應(yīng)指標(biāo)，了解應(yīng)指標(biāo)，了解在研究對(duì)象身上是否能產(chǎn)生預(yù)期的效應(yīng)。在研究對(duì)象身上是否能產(chǎn)生預(yù)期的效應(yīng)。給研究對(duì)象以處理因素，目的是觀察其效應(yīng)，給研究對(duì)象以處理因素，目的是觀察其效應(yīng)，結(jié)果是肯定還是否定假設(shè)。在確定研究的處理因素結(jié)果是肯定還是否定假設(shè)。在確定研究的處理因素時(shí)，必須充分估計(jì)其效應(yīng)能否達(dá)到驗(yàn)證假設(shè)的預(yù)期時(shí)，必須充分估計(jì)其效應(yīng)能否達(dá)到驗(yàn)證假設(shè)的預(yù)期目的。因此，應(yīng)注意下列問題。目的。因此，應(yīng)注意下列問題。l l1 1處理因素的性質(zhì)和強(qiáng)度處理因素的性質(zhì)和強(qiáng)度 根據(jù)專業(yè)知識(shí)、臨床根據(jù)專業(yè)知識(shí)、臨床經(jīng)驗(yàn)、目的要求等方面考慮確定，如選用藥物的種經(jīng)驗(yàn)、目的要求等方面考慮確定，如選用藥物的種類、劑量、療程；診斷方法的試劑、儀器、操作規(guī)類、劑量、療程；診斷方法的試劑、儀器、操作規(guī)程等，在設(shè)計(jì)中都要仔細(xì)斟酌。程等，在設(shè)計(jì)中都要仔細(xì)斟酌。l l2 2處理因素的靈敏度和特異度處理因素的靈敏度和特異度 處理因素的效應(yīng)，處理因素的效應(yīng)，要能夠客觀而迅速地反應(yīng)出來，才能驗(yàn)證假設(shè)，這要能夠客觀而迅速地反應(yīng)出來，才能驗(yàn)證假設(shè)，這就要求具有一定的靈敏度。這種反應(yīng)還能排除其他就要求具有一定的靈敏度。這種反應(yīng)還能排除其他非處理因素的干擾，因此，又要求具備一定的特異非處理因素的干擾，因此，又要求具備一定的特異度。度。l l3 3處理因素的標(biāo)準(zhǔn)化處理因素的標(biāo)準(zhǔn)化 處理因素應(yīng)作出處理因素應(yīng)作出統(tǒng)一規(guī)定統(tǒng)一規(guī)定，對(duì)不同個(gè)體、時(shí)間、地點(diǎn)，其效應(yīng)應(yīng)恒定、客觀地對(duì)不同個(gè)體、時(shí)間、地點(diǎn)，其效應(yīng)應(yīng)恒定、客觀地保持不變。要求設(shè)計(jì)時(shí)就要保持不變。要求設(shè)計(jì)時(shí)就要明確使用藥品、試劑的明確使用藥品、試劑的名稱、廠名、批號(hào)、純度、用量、用法、儀器型號(hào)、名稱、廠名、批號(hào)、純度、用量、用法、儀器型號(hào)、實(shí)驗(yàn)條件、操作規(guī)程、記錄時(shí)間、判斷標(biāo)準(zhǔn)、操作實(shí)驗(yàn)條件、操作規(guī)程、記錄時(shí)間、判斷標(biāo)準(zhǔn)、操作人員以及其他有關(guān)條件。人員以及其他有關(guān)條件。（二）研究對(duì)象（二）研究對(duì)象 研究對(duì)象是根據(jù)研究目的要求。臨床醫(yī)學(xué)研究的對(duì)象，研究對(duì)象是根據(jù)研究目的要求。臨床醫(yī)學(xué)研究的對(duì)象，除了確定參考值和選擇正常對(duì)照選用健康人外，多數(shù)的研除了確定參考值和選擇正常對(duì)照選用健康人外，多數(shù)的研究對(duì)象是病人。在一些醫(yī)療機(jī)構(gòu)中得到的病例，只是該病究對(duì)象是病人。在一些醫(yī)療機(jī)構(gòu)中得到的病例，只是該病種（總體）中的一小部分（樣本），這一小部分的樣本病種（總體）中的一小部分（樣本），這一小部分的樣本病例，例，并不是從該病總體中隨機(jī)取得的并不是從該病總體中隨機(jī)取得的，這樣就不能保證其，這樣就不能保證其樣本的代表性。樣本的代表性。為了解決這個(gè)問題，在確定研究對(duì)象時(shí)，必須注意兩為了解決這個(gè)問題，在確定研究對(duì)象時(shí)，必須注意兩個(gè)方面：一是在什么樣的人群范圍內(nèi)選擇樣本，要求樣本個(gè)方面：一是在什么樣的人群范圍內(nèi)選擇樣本，要求樣本是在同質(zhì)總體中選取的；二是樣本的數(shù)量。是在同質(zhì)總體中選取的；二是樣本的數(shù)量。uu同質(zhì)人群同質(zhì)人群，這是一個(gè)相對(duì)概念，取決于，這是一個(gè)相對(duì)概念，取決于研究目的和要求。研究目的和要求。例如，對(duì)某降壓藥物的療效進(jìn)行考核研究，樣本來源應(yīng)是例如，對(duì)某降壓藥物的療效進(jìn)行考核研究，樣本來源應(yīng)是患高血壓的人群，故高血壓患者是同質(zhì)總體；但如由于研患高血壓的人群，故高血壓患者是同質(zhì)總體；但如由于研究目的不同，要求究目的不同，要求期高血壓患者才入選研究對(duì)象，則其期高血壓患者才入選研究對(duì)象，則其他類型的高血壓患者都是非同質(zhì)總體人群，排除在研究范他類型的高血壓患者都是非同質(zhì)總體人群，排除在研究范圍之外。因此，圍之外。因此，研究對(duì)象是為了保證樣本的代表性、可比研究對(duì)象是為了保證樣本的代表性、可比性而確定的同質(zhì)人群范圍。性而確定的同質(zhì)人群范圍。在設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)考慮下列問題。在設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)考慮下列問題。l l1診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)n n研究對(duì)象必須能正確反應(yīng)處理因素的效應(yīng)，與研究目的密研究對(duì)象必須能正確反應(yīng)處理因素的效應(yīng)，與研究目的密切相關(guān)，所以，切相關(guān)，所以，診斷應(yīng)嚴(yán)格按照統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)診斷應(yīng)嚴(yán)格按照統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。必要時(shí)，還。必要時(shí)，還應(yīng)規(guī)定病理類型、病情輕重、病程長短，有無合并癥等。應(yīng)規(guī)定病理類型、病情輕重、病程長短，有無合并癥等。目的在于目的在于保持齊同（均衡），保持齊同（均衡），以便觀察，確切地反應(yīng)出所以便觀察，確切地反應(yīng)出所加處理因素的效應(yīng)。統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，在多單位協(xié)作研究時(shí)加處理因素的效應(yīng)。統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，在多單位協(xié)作研究時(shí)尤為重要。尤為重要。n n符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者也未必都能選作研究對(duì)象，年齡太大符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者也未必都能選作研究對(duì)象，年齡太大或過于體弱的患者應(yīng)予以排除。應(yīng)根據(jù)研究工作的目的，或過于體弱的患者應(yīng)予以排除。應(yīng)根據(jù)研究工作的目的，在診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上制訂在診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上制訂入選標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn)。此項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)規(guī)定適當(dāng)，。此項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)規(guī)定適當(dāng)，標(biāo)準(zhǔn)太高將增加選擇研究對(duì)象的困難，標(biāo)準(zhǔn)太低又可能影標(biāo)準(zhǔn)太高將增加選擇研究對(duì)象的困難，標(biāo)準(zhǔn)太低又可能影響研究工作的真實(shí)性。響研究工作的真實(shí)性。n n例如，在使用某藥治療高血壓的研究中，所謂入選標(biāo)準(zhǔn)是：研例如，在使用某藥治療高血壓的研究中，所謂入選標(biāo)準(zhǔn)是：研究人員根據(jù)國際診斷標(biāo)準(zhǔn)選擇一批原發(fā)性高血壓患者作為研究究人員根據(jù)國際診斷標(biāo)準(zhǔn)選擇一批原發(fā)性高血壓患者作為研究對(duì)象，對(duì)象，住院后先服安慰劑兩周，然后將那些血壓水平依然符合住院后先服安慰劑兩周，然后將那些血壓水平依然符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者入選為正式的研究對(duì)象。入選為正式的研究對(duì)象。n n設(shè)計(jì)時(shí)還應(yīng)規(guī)定設(shè)計(jì)時(shí)還應(yīng)規(guī)定排除標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)，即有些患者雖符合，即有些患者雖符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，但仍不能入選作為研究對(duì)象。診斷標(biāo)準(zhǔn)，但仍不能入選作為研究對(duì)象。首先，該患者同時(shí)患另一種可影響本試驗(yàn)效果的疾首先，該患者同時(shí)患另一種可影響本試驗(yàn)效果的疾病時(shí)，就不宜選作研究對(duì)象。病時(shí)，就不宜選作研究對(duì)象。其次，選中的患者也不宜同時(shí)患其他病情險(xiǎn)惡的疾其次，選中的患者也不宜同時(shí)患其他病情險(xiǎn)惡的疾病，因?yàn)檫@樣的患者可能在研究過程中死亡或因病病，因?yàn)檫@樣的患者可能在研究過程中死亡或因病情惡化而被迫退出。情惡化而被迫退出。再者，已知研究對(duì)象對(duì)藥物有不良反應(yīng)時(shí)也不應(yīng)將再者，已知研究對(duì)象對(duì)藥物有不良反應(yīng)時(shí)也不應(yīng)將之選入，如不應(yīng)將曾患胃出血者選作抗炎藥物試驗(yàn)之選入，如不應(yīng)將曾患胃出血者選作抗炎藥物試驗(yàn)的對(duì)象。的對(duì)象。實(shí)例實(shí)例實(shí)例實(shí)例：奧美沙坦酯片治療原發(fā)性高血壓：奧美沙坦酯片治療原發(fā)性高血壓：奧美沙坦酯片治療原發(fā)性高血壓：奧美沙坦酯片治療原發(fā)性高血壓RCTRCTn n納入標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡年齡18187070歲之間，性別不限；歲之間，性別不限；收縮壓收縮壓180mmHg180mmHg，舒張壓，舒張壓9090110mmHg110mmHg；腎功能正常；腎功能正常；患者自愿參加且簽署書面知情同意書。患者自愿參加且簽署書面知情同意書。n n排除標(biāo)準(zhǔn)：排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性高血壓；繼發(fā)性高血壓；在過在過1212個(gè)月中有過高血壓腦病或腦血管意外史或心肌梗塞病史；個(gè)月中有過高血壓腦病或腦血管意外史或心肌梗塞病史；伴有明確的心絞痛或有臨床意義的心律失?；蛐呐K瓣膜病；伴有明確的心絞痛或有臨床意義的心律失?；蛐呐K瓣膜??；出現(xiàn)明顯的心衰或在過去出現(xiàn)明顯的心衰或在過去1212個(gè)月中有過心衰病史；個(gè)月中有過心衰病史；腎功能異?；螂p側(cè)腎動(dòng)脈狹窄；腎功能異?；螂p側(cè)腎動(dòng)脈狹窄；有支氣管哮喘、肺氣腫、慢性阻塞性肺部疾患；有支氣管哮喘、肺氣腫、慢性阻塞性肺部疾患；ASTAST或或ALTALT超出正常高限值超出正常高限值2 2倍及以上；倍及以上；血鉀血鉀5.5mmol/L5.5mmol/L；血糖不能很好控制的血糖不能很好控制的2 2型糖尿病（空腹血糖型糖尿?。崭寡?1mmol/L11mmol/L），或有合并癥出現(xiàn)），或有合并癥出現(xiàn)（腎病、周圍神經(jīng)病變）；（腎病、周圍神經(jīng)病變）；過去過去5 5年內(nèi)有惡性腫瘤病史；年內(nèi)有惡性腫瘤病史；任何嚴(yán)重危及生命的疾病史；任何嚴(yán)重危及生命的疾病史；過去過去2 2年內(nèi)有過濫用藥物和酗酒史；年內(nèi)有過濫用藥物和酗酒史；近近3 3個(gè)月曾參加過任何藥物試驗(yàn)者；個(gè)月曾參加過任何藥物試驗(yàn)者；妊娠或哺乳期及實(shí)驗(yàn)期間不能保證避孕的婦女；妊娠或哺乳期及實(shí)驗(yàn)期間不能保證避孕的婦女；不能耐受服用不能耐受服用2 2周安慰劑清洗者。周安慰劑清洗者。l l2 2對(duì)處理因素的反應(yīng)性對(duì)處理因素的反應(yīng)性 要求不僅靈敏度高而且特異度要求不僅靈敏度高而且特異度強(qiáng)。例如，要考核降壓效果，對(duì)于高血壓間歇出現(xiàn)或血壓強(qiáng)。例如，要考核降壓效果，對(duì)于高血壓間歇出現(xiàn)或血壓值不太高的患者，由于其反應(yīng)性差，不宜選為研究對(duì)象。值不太高的患者，由于其反應(yīng)性差，不宜選為研究對(duì)象。l l3 3合作性和安全性合作性和安全性 原則上，臨床試驗(yàn)都應(yīng)取得受試對(duì)原則上，臨床試驗(yàn)都應(yīng)取得受試對(duì)象的同意，只有自愿合作，依從醫(yī)囑，才能主動(dòng)配合，使象的同意，只有自愿合作，依從醫(yī)囑，才能主動(dòng)配合，使研究工作得以順利進(jìn)行；如果出現(xiàn)不依從性或失訪現(xiàn)象，研究工作得以順利進(jìn)行；如果出現(xiàn)不依從性或失訪現(xiàn)象，應(yīng)對(duì)資料作相應(yīng)處理。同時(shí)，也應(yīng)保證受試對(duì)象的絕對(duì)安應(yīng)對(duì)資料作相應(yīng)處理。同時(shí)，也應(yīng)保證受試對(duì)象的絕對(duì)安全，作好充分估計(jì)，全，作好充分估計(jì)，不會(huì)出現(xiàn)明顯副作用和影響其原來病不會(huì)出現(xiàn)明顯副作用和影響其原來病情、病程及預(yù)后才予入選情、病程及預(yù)后才予入選。一般禁忌使用危重患者。這些。一般禁忌使用危重患者。這些都是臨床試驗(yàn)必須具備的醫(yī)德要求。都是臨床試驗(yàn)必須具備的醫(yī)德要求。（三）試驗(yàn)效應(yīng)（三）試驗(yàn)效應(yīng)n n臨床試驗(yàn)是通過研究因素在研究對(duì)象身上產(chǎn)生的試臨床試驗(yàn)是通過研究因素在研究對(duì)象身上產(chǎn)生的試驗(yàn)效應(yīng)來驗(yàn)證或說明研究成果的?？梢哉f臨床試驗(yàn)驗(yàn)效應(yīng)來驗(yàn)證或說明研究成果的。可以說臨床試驗(yàn)基本的研究結(jié)果只有運(yùn)用恰當(dāng)?shù)男?yīng)指標(biāo)才能表現(xiàn)基本的研究結(jié)果只有運(yùn)用恰當(dāng)?shù)男?yīng)指標(biāo)才能表現(xiàn)出來。因此，試驗(yàn)設(shè)計(jì)的一項(xiàng)重要工作是尋找一些出來。因此，試驗(yàn)設(shè)計(jì)的一項(xiàng)重要工作是尋找一些能反映效應(yīng)的指標(biāo)能反映效應(yīng)的指標(biāo)，如發(fā)病率、死亡率、治愈率、，如發(fā)病率、死亡率、治愈率、緩解率、復(fù)發(fā)率、毒副作用、體征的改變和實(shí)驗(yàn)室緩解率、復(fù)發(fā)率、毒副作用、體征的改變和實(shí)驗(yàn)室測(cè)定結(jié)果等。測(cè)定結(jié)果等。n n療效評(píng)價(jià)研究必須有療效評(píng)價(jià)研究必須有明確的療效判定標(biāo)準(zhǔn)明確的療效判定標(biāo)準(zhǔn)，特別作，特別作為最終確定療效的指標(biāo)，應(yīng)簡單、明確、客觀。為最終確定療效的指標(biāo)，應(yīng)簡單、明確、客觀。1效應(yīng)指標(biāo)類型效應(yīng)指標(biāo)類型n n客觀指標(biāo)客觀指標(biāo)：如痊愈、病殘、死亡等，療效評(píng)價(jià)性研究應(yīng)：如痊愈、病殘、死亡等，療效評(píng)價(jià)性研究應(yīng)根據(jù)情況盡量采用。另外由實(shí)驗(yàn)或儀器測(cè)定指標(biāo)，也是常根據(jù)情況盡量采用。另外由實(shí)驗(yàn)或儀器測(cè)定指標(biāo)，也是常用指標(biāo)，但應(yīng)注意實(shí)驗(yàn)或測(cè)量的條件一致和人員培訓(xùn)及質(zhì)用指標(biāo)，但應(yīng)注意實(shí)驗(yàn)或測(cè)量的條件一致和人員培訓(xùn)及質(zhì)控工作?？毓ぷ鳌 n病人主觀描述性指標(biāo)病人主觀描述性指標(biāo)：關(guān)節(jié)痛、頭痛、乏力、腹脹等指：關(guān)節(jié)痛、頭痛、乏力、腹脹等指標(biāo)，不確切而且可靠性差，一般應(yīng)謹(jǐn)慎選用。標(biāo)，不確切而且可靠性差，一般應(yīng)謹(jǐn)慎選用。n n此外，按反應(yīng)的性質(zhì)，效應(yīng)指標(biāo)大致分為此外，按反應(yīng)的性質(zhì)，效應(yīng)指標(biāo)大致分為定性的計(jì)數(shù)指標(biāo)定性的計(jì)數(shù)指標(biāo)和和定量的計(jì)量指標(biāo)定量的計(jì)量指標(biāo)，前者如陽性、陰性；痊愈、好轉(zhuǎn)、無，前者如陽性、陰性；痊愈、好轉(zhuǎn)、無效、惡化；效、惡化；X X線片變化、細(xì)胞壞死程度、癥狀是否出現(xiàn)等。線片變化、細(xì)胞壞死程度、癥狀是否出現(xiàn)等。后者如身高、體重、血壓、體溫、細(xì)胞計(jì)數(shù)等。后者如身高、體重、血壓、體溫、細(xì)胞計(jì)數(shù)等。2效應(yīng)指標(biāo)的選擇原則效應(yīng)指標(biāo)的選擇原則l l客觀性客觀性：定量指標(biāo)一般以客觀記錄為主，定性指標(biāo)也：定量指標(biāo)一般以客觀記錄為主，定性指標(biāo)也應(yīng)盡量用客觀方法記錄，避免主觀心理因素造成偏倚。應(yīng)盡量用客觀方法記錄，避免主觀心理因素造成偏倚。l l特異性特異性：要與研究目的密切相關(guān)，能確切反應(yīng)處理因：要與研究目的密切相關(guān)，能確切反應(yīng)處理因素的效應(yīng)，因而要盡可能選用特異性指標(biāo)，以防止非處素的效應(yīng)，因而要盡可能選用特異性指標(biāo)，以防止非處理因素的干擾。理因素的干擾。l l靈敏性靈敏性：對(duì)處理因素要能靈敏地反應(yīng)出來。由于醫(yī)學(xué)：對(duì)處理因素要能靈敏地反應(yīng)出來。由于醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)方法日新月異，故應(yīng)根據(jù)專業(yè)知識(shí)、研究目的和要實(shí)驗(yàn)方法日新月異，故應(yīng)根據(jù)專業(yè)知識(shí)、研究目的和要求，選用新的靈敏指標(biāo)。求，選用新的靈敏指標(biāo)。l l穩(wěn)定性穩(wěn)定性：任何實(shí)驗(yàn)指標(biāo)都要求穩(wěn)定性好，能被不同時(shí)：任何實(shí)驗(yàn)指標(biāo)都要求穩(wěn)定性好，能被不同時(shí)間、地點(diǎn)和操作者重復(fù)證實(shí)，誤差應(yīng)在允許范圍之內(nèi)。間、地點(diǎn)和操作者重復(fù)證實(shí)，誤差應(yīng)在允許范圍之內(nèi)。l l結(jié)局性結(jié)局性：盡可能選用結(jié)局性指標(biāo)，少用中間性指標(biāo)。盡可能選用結(jié)局性指標(biāo)，少用中間性指標(biāo)。三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則n n臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則是設(shè)置對(duì)照設(shè)置對(duì)照隨機(jī)分組隨機(jī)分組盲法實(shí)施盲法實(shí)施重復(fù)原則重復(fù)原則（一）設(shè)置對(duì)照（一）設(shè)置對(duì)照1意義排除疾病自然變化和非處理因素的干擾。排除疾病自然變化和非處理因素的干擾。鑒定處理因素的作用和效果。鑒定處理因素的作用和效果。2設(shè)置對(duì)照的設(shè)置對(duì)照的原則原則n n一致性原則：對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組之間必須具有可比性，要求除處理因素一致性原則：對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組之間必須具有可比性，要求除處理因素外，其他條件在理論是應(yīng)完全一致。在臨床試驗(yàn)中，實(shí)際上做不到完全外，其他條件在理論是應(yīng)完全一致。在臨床試驗(yàn)中，實(shí)際上做不到完全一致，但應(yīng)在防止和減少主要混雜因素的影響上達(dá)到一致。一致，但應(yīng)在防止和減少主要混雜因素的影響上達(dá)到一致。1 1）組間樣本的年齡、性別、職業(yè)、出生地、煙酒史等應(yīng)一致；）組間樣本的年齡、性別、職業(yè)、出生地、煙酒史等應(yīng)一致；2 2）病情特點(diǎn)、預(yù)后因素以及同時(shí)接受的其他治療措施相同；）病情特點(diǎn)、預(yù)后因素以及同時(shí)接受的其他治療措施相同；3 3）試驗(yàn)條件如儀器、試劑及操作人員和方法等都應(yīng)相同，不能）試驗(yàn)條件如儀器、試劑及操作人員和方法等都應(yīng)相同，不能一組用一套；一組用一套；4 4）組間盡量同步進(jìn)行，以消除時(shí)間因素造成的影響。）組間盡量同步進(jìn)行，以消除時(shí)間因素造成的影響。n n對(duì)等原則：從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度考慮，組間人數(shù)相等的組間合并誤差最小，對(duì)等原則：從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度考慮，組間人數(shù)相等的組間合并誤差最小，因此，對(duì)照組的例數(shù)應(yīng)與實(shí)驗(yàn)組例數(shù)相等，一般對(duì)照組例數(shù)不應(yīng)少于實(shí)因此，對(duì)照組的例數(shù)應(yīng)與實(shí)驗(yàn)組例數(shù)相等，一般對(duì)照組例數(shù)不應(yīng)少于實(shí)驗(yàn)組例數(shù)；同等重視各組以避免霍桑效應(yīng)（驗(yàn)組例數(shù)；同等重視各組以避免霍桑效應(yīng)（Hawthorne effectHawthorne effect）。）。3對(duì)照的種類與方法對(duì)照的種類與方法n n隨機(jī)同期對(duì)照：隨機(jī)同期對(duì)照：1 1）設(shè)計(jì)要領(lǐng)：按隨機(jī)化方法將研究對(duì)象分為研究組和對(duì)照組，同）設(shè)計(jì)要領(lǐng)：按隨機(jī)化方法將研究對(duì)象分為研究組和對(duì)照組，同時(shí)分別給他們規(guī)定的治療措施和安慰劑或不給予任何措施，觀察時(shí)分別給他們規(guī)定的治療措施和安慰劑或不給予任何措施，觀察一定時(shí)期后，比較和分析兩組的療效，作出試驗(yàn)的結(jié)論。一定時(shí)期后，比較和分析兩組的療效，作出試驗(yàn)的結(jié)論。2 2）優(yōu)點(diǎn)：）優(yōu)點(diǎn)：兩組資料可比性好，容易獲得正確的結(jié)論；兩組資料可比性好，容易獲得正確的結(jié)論；能消除能消除研究人員或患者在分組上的主觀因素，消除了選擇偏倚；研究人員或患者在分組上的主觀因素，消除了選擇偏倚；有利有利于運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法處理資料。于運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法處理資料。3 3）缺點(diǎn)：）缺點(diǎn)：一次試驗(yàn)需要較多的患者；一次試驗(yàn)需要較多的患者；有有1/21/2的病人作為對(duì)照，的病人作為對(duì)照，得不到新療法的治療，涉及醫(yī)德問題，在臨床試驗(yàn)中有一定的困得不到新療法的治療，涉及醫(yī)德問題，在臨床試驗(yàn)中有一定的困難；難；在時(shí)間、人力、財(cái)力等花費(fèi)較大。在時(shí)間、人力、財(cái)力等花費(fèi)較大。4 4）適用范圍：是目前臨床試驗(yàn)中公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)研究方法，一般情況）適用范圍：是目前臨床試驗(yàn)中公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)研究方法，一般情況下，可選擇這種對(duì)照進(jìn)行臨床試驗(yàn)。下，可選擇這種對(duì)照進(jìn)行臨床試驗(yàn)?？瞻讓?duì)照空白對(duì)照n n1 1）設(shè)計(jì)要領(lǐng)：對(duì)照組在試驗(yàn)期間不給任何處理，只作單）設(shè)計(jì)要領(lǐng)：對(duì)照組在試驗(yàn)期間不給任何處理，只作單純觀察，以便與試驗(yàn)組比較。純觀察，以便與試驗(yàn)組比較。n n2 2）優(yōu)點(diǎn)：簡便易行。）優(yōu)點(diǎn)：簡便易行。n n3 3）缺點(diǎn)：對(duì)照組并沒有得到治療，可能涉及醫(yī)德問題。）缺點(diǎn)：對(duì)照組并沒有得到治療，可能涉及醫(yī)德問題。n n4 4）適用范圍：）適用范圍：處理因素很強(qiáng)而非處理因素都較弱的情處理因素很強(qiáng)而非處理因素都較弱的情況；況；病情很輕或無危險(xiǎn)性疾病，如近視、慢性支氣管病情很輕或無危險(xiǎn)性疾病，如近視、慢性支氣管炎等；病死率很高而又無特效治療的疾?。谎椎?；病死率很高而又無特效治療的疾??；預(yù)防措施預(yù)防措施的效果評(píng)價(jià)等。的效果評(píng)價(jià)等。安慰劑對(duì)照安慰劑對(duì)照n n1 1）設(shè)計(jì)要領(lǐng)：對(duì)照組在試驗(yàn)期間只給予安慰劑。實(shí)）設(shè)計(jì)要領(lǐng)：對(duì)照組在試驗(yàn)期間只給予安慰劑。實(shí)際上也是一種空白對(duì)照。安慰劑是一些沒有療效的或際上也是一種空白對(duì)照。安慰劑是一些沒有療效的或只有輕微無關(guān)藥理作用的物質(zhì)（如生理鹽水、淀粉、只有輕微無關(guān)藥理作用的物質(zhì)（如生理鹽水、淀粉、乳糖、維生素、酵母片、鈣片、胃舒平等）。乳糖、維生素、酵母片、鈣片、胃舒平等）。n n2 2）優(yōu)點(diǎn)：可以防止可能產(chǎn)生的心理和主觀因素干擾）優(yōu)點(diǎn)：可以防止可能產(chǎn)生的心理和主觀因素干擾試驗(yàn)結(jié)果。試驗(yàn)結(jié)果。n n3 3）缺點(diǎn)：）缺點(diǎn)：實(shí)際上對(duì)照組并沒有得到治療，可能涉實(shí)際上對(duì)照組并沒有得到治療，可能涉及醫(yī)德問題，及醫(yī)德問題，有時(shí)安慰劑也可產(chǎn)生一些心理效應(yīng)，有時(shí)安慰劑也可產(chǎn)生一些心理效應(yīng)，故選用時(shí)應(yīng)慎重。故選用時(shí)應(yīng)慎重。n n4 4）適用范圍：進(jìn)行雙盲試驗(yàn)時(shí)為防止可能產(chǎn)生的心）適用范圍：進(jìn)行雙盲試驗(yàn)時(shí)為防止可能產(chǎn)生的心理和主觀因素干擾試驗(yàn)結(jié)果。理和主觀因素干擾試驗(yàn)結(jié)果。交叉設(shè)計(jì)交叉設(shè)計(jì)n n1 1）設(shè)計(jì)要領(lǐng)：整個(gè)設(shè)計(jì)分為兩個(gè)階段，先將研究對(duì)象實(shí)驗(yàn)組和）設(shè)計(jì)要領(lǐng)：整個(gè)設(shè)計(jì)分為兩個(gè)階段，先將研究對(duì)象實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組。第一階段研究組接受治療，對(duì)照組接受安慰劑。此階段對(duì)照組。第一階段研究組接受治療，對(duì)照組接受安慰劑。此階段結(jié)束后，兩組患者均休息一段時(shí)間（停藥、洗脫），之后再進(jìn)入結(jié)束后，兩組患者均休息一段時(shí)間（停藥、洗脫），之后再進(jìn)入第二階段，但兩組在接受治療措施上恰好對(duì)調(diào)。第二階段，但兩組在接受治療措施上恰好對(duì)調(diào)。n n2 2）優(yōu)點(diǎn)：可比性好，評(píng)價(jià)療效的效率高，同時(shí)也可用較少的樣）優(yōu)點(diǎn)：可比性好，評(píng)價(jià)療效的效率高，同時(shí)也可用較少的樣本完成試驗(yàn)。本完成試驗(yàn)。n n3 3）缺點(diǎn)：要求進(jìn)入第二階段之前，兩組患者的病情均與進(jìn)入第）缺點(diǎn)：要求進(jìn)入第二階段之前，兩組患者的病情均與進(jìn)入第一階段時(shí)相同。一階段時(shí)相同。n n4 4）適用范圍：是臨床試驗(yàn)常用的設(shè)置對(duì)照方法。但其使用范圍）適用范圍：是臨床試驗(yàn)常用的設(shè)置對(duì)照方法。但其使用范圍受一些條件的限制，如：受一些條件的限制，如：病情穩(wěn)定的長病程疾病；病情穩(wěn)定的長病程疾病；藥物效應(yīng)藥物效應(yīng)“來去匆匆來去匆匆”。自身對(duì)照自身對(duì)照n n1 1）設(shè)計(jì)要領(lǐng)：只設(shè)一組受試對(duì)象，要求個(gè)體間條件盡量）設(shè)計(jì)要領(lǐng)：只設(shè)一組受試對(duì)象，要求個(gè)體間條件盡量相似。具體方法是：第一階段先作空白對(duì)照，觀察記錄有相似。具體方法是：第一階段先作空白對(duì)照，觀察記錄有關(guān)指標(biāo)數(shù)據(jù)；第二階段給處理因素，比較兩組數(shù)據(jù)的差異。關(guān)指標(biāo)數(shù)據(jù)；第二階段給處理因素，比較兩組數(shù)據(jù)的差異?；蛘叩谝浑A段給對(duì)照措施（標(biāo)準(zhǔn)治療、安慰劑）；第二階或者第一階段給對(duì)照措施（標(biāo)準(zhǔn)治療、安慰劑）；第二階段給處理因素，再比較兩組數(shù)據(jù)。段給處理因素，再比較兩組數(shù)據(jù)。n n2 2）優(yōu)點(diǎn)：可比性好，所需樣本量較小。）優(yōu)點(diǎn)：可比性好，所需樣本量較小。n n3 3）缺點(diǎn)：要求進(jìn)入第二階段之前，患者的病情均與進(jìn)入）缺點(diǎn)：要求進(jìn)入第二階段之前，患者的病情均與進(jìn)入第一階段時(shí)相同。第一階段時(shí)相同。n n4 4）適用范圍：同交叉設(shè)計(jì)。）適用范圍：同交叉設(shè)計(jì)。非隨機(jī)同期對(duì)照非隨機(jī)同期對(duì)照n n1 1）設(shè)計(jì)要領(lǐng)：研究對(duì)象分為試驗(yàn)組與對(duì)照組，試驗(yàn)組給予）設(shè)計(jì)要領(lǐng)：研究對(duì)象分為試驗(yàn)組與對(duì)照組，試驗(yàn)組給予治療措施，對(duì)照組不給治療措施或只給予安慰劑，但兩組研治療措施，對(duì)照組不給治療措施或只給予安慰劑，但兩組研究對(duì)象非隨機(jī)分配，而是由研究者主觀決定實(shí)施分配，或按究對(duì)象非隨機(jī)分配，而是由研究者主觀決定實(shí)施分配，或按不同單位、不同地區(qū)組織，如一所醫(yī)院作為對(duì)照組，另一所不同單位、不同地區(qū)組織，如一所醫(yī)院作為對(duì)照組，另一所醫(yī)院作為試驗(yàn)組，經(jīng)過一段時(shí)間后比較兩組的療效。醫(yī)院作為試驗(yàn)組，經(jīng)過一段時(shí)間后比較兩組的療效。n n2 2）優(yōu)點(diǎn)：簡便易行，也易為研究人員和患者接受。）優(yōu)點(diǎn)：簡便易行，也易為研究人員和患者接受。n n3 3）缺點(diǎn)：兩組的基本特征和影響療效的因素分布可能不均）缺點(diǎn)：兩組的基本特征和影響療效的因素分布可能不均衡，缺乏對(duì)比性，導(dǎo)致結(jié)果偏倚，如不同醫(yī)院的診斷標(biāo)準(zhǔn)、衡，缺乏對(duì)比性，導(dǎo)致結(jié)果偏倚，如不同醫(yī)院的診斷標(biāo)準(zhǔn)、入院標(biāo)準(zhǔn)、病人來源、病情輕重都不一樣。入院標(biāo)準(zhǔn)、病人來源、病情輕重都不一樣。n n4 4）適用范圍：目前使用較少，僅僅適用于診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療）適用范圍：目前使用較少，僅僅適用于診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療水平比較穩(wěn)定或一些必死無疑的疾病的療效評(píng)價(jià)。水平比較穩(wěn)定或一些必死無疑的疾病的療效評(píng)價(jià)。歷史性對(duì)照歷史性對(duì)照n n1 1）設(shè)計(jì)要領(lǐng)：一組患者（研究組）接受新療法，將其療效）設(shè)計(jì)要領(lǐng)：一組患者（研究組）接受新療法，將其療效與以前某時(shí)期用某種療法治療的同類型患者（對(duì)照組）的與以前某時(shí)期用某種療法治療的同類型患者（對(duì)照組）的療效加以比較。這種對(duì)照的資料主要來自文獻(xiàn)和醫(yī)院病歷療效加以比較。這種對(duì)照的資料主要來自文獻(xiàn)和醫(yī)院病歷資料。這是一種非隨機(jī)、非同期的對(duì)照研究。資料。這是一種非隨機(jī)、非同期的對(duì)照研究。n n2 2）優(yōu)點(diǎn)：）優(yōu)點(diǎn)：研究對(duì)象都得到了治療，研究者和患者均易接研究對(duì)象都得到了治療，研究者和患者均易接受，符合醫(yī)德；受，符合醫(yī)德；省錢、省時(shí)間。省錢、省時(shí)間。n n3 3）缺點(diǎn)：）缺點(diǎn)：可比性差，是非隨機(jī)化設(shè)計(jì)，也是非同期進(jìn)行可比性差，是非隨機(jī)化設(shè)計(jì)，也是非同期進(jìn)行的治療試驗(yàn)，是一種非均衡性對(duì)照。疾病的自然病程、疾的治療試驗(yàn)，是一種非均衡性對(duì)照。疾病的自然病程、疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療水平、護(hù)理水平、收治標(biāo)準(zhǔn)隨時(shí)間而病的診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療水平、護(hù)理水平、收治標(biāo)準(zhǔn)隨時(shí)間而變化；變化；不少文獻(xiàn)資料缺乏研究對(duì)象有關(guān)特征的記載；不少文獻(xiàn)資料缺乏研究對(duì)象有關(guān)特征的記載；有的醫(yī)院病歷資料殘缺不全等。所用歷史性資料時(shí)間間隔有的醫(yī)院病歷資料殘缺不全等。所用歷史性資料時(shí)間間隔得越久誤差越大。得越久誤差越大。n n4 4）適用范圍：目前使用較少，僅僅適用于診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療）適用范圍：目前使用較少，僅僅適用于診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療水平比較穩(wěn)定或一些必死無疑的疾病的療效評(píng)價(jià)。水平比較穩(wěn)定或一些必死無疑的疾病的療效評(píng)價(jià)。潛在潛在對(duì)照對(duì)照n n艾滋病的治療n n心肺腎等多臟器移植（二）隨機(jī)分組（二）隨機(jī)分組1 1含義含義 在醫(yī)學(xué)研究中，隨機(jī)有兩方面的含義：在醫(yī)學(xué)研究中，隨機(jī)有兩方面的含義：n n隨機(jī)抽樣隨機(jī)抽樣隨機(jī)抽樣隨機(jī)抽樣是指從研究對(duì)象的總體中選取樣本的方是指從研究對(duì)象的總體中選取樣本的方法應(yīng)隨機(jī)化，其目的是保證樣本具有法應(yīng)隨機(jī)化，其目的是保證樣本具有代表性代表性代表性代表性。n n隨機(jī)分組隨機(jī)分組隨機(jī)分組隨機(jī)分組是指將研究對(duì)象用是指將研究對(duì)象用隨機(jī)的方法分配隨機(jī)的方法分配隨機(jī)的方法分配隨機(jī)的方法分配到實(shí)到實(shí)驗(yàn)組或?qū)φ战M。其目的是為了最大限度地保證驗(yàn)組或?qū)φ战M。其目的是為了最大限度地保證均均均均衡性衡性衡性衡性。n n隨機(jī)的基本目的在于使觀察到的差異服從概率論隨機(jī)的基本目的在于使觀察到的差異服從概率論隨機(jī)的基本目的在于使觀察到的差異服從概率論隨機(jī)的基本目的在于使觀察到的差異服從概率論的原理，從而可以采用各種統(tǒng)計(jì)方法對(duì)結(jié)果進(jìn)行的原理，從而可以采用各種統(tǒng)計(jì)方法對(duì)結(jié)果進(jìn)行的原理，從而可以采用各種統(tǒng)計(jì)方法對(duì)結(jié)果進(jìn)行的原理，從而可以采用各種統(tǒng)計(jì)方法對(duì)結(jié)果進(jìn)行判斷。判斷。判斷。判斷。2.2.方法方法n n簡單隨機(jī)分組：如采用隨機(jī)數(shù)表進(jìn)行分組。具體方法是：事先規(guī)定簡單隨機(jī)分組：如采用隨機(jī)數(shù)表進(jìn)行分組。具體方法是：事先規(guī)定凡遇到數(shù)字凡遇到數(shù)字0 04 4分到分到A A組，組，5 59 9分到分到B B組。然后組。然后隨意指定一行隨機(jī)數(shù)字隨意指定一行隨機(jī)數(shù)字隨意指定一行隨機(jī)數(shù)字隨意指定一行隨機(jī)數(shù)字，如：如：0 0，5 5，2 2，7 7，8 8，4 4，3 3，7 7，4 4，1 1，6 6，8 8，3 3，8 8，5 5，1 1，5 5，6 6，9 9，6 6。則可按此順序?qū)⒉∪朔值健t可按此順序?qū)⒉∪朔值紸 A，B B，A A，B B，B B，A A，A A，B B，A A，A A，B B，B B，A A，B B，B B，A A，B B，B B，B B，B B。結(jié)果。結(jié)果2020個(gè)病人中分到個(gè)病人中分到A A A A組組組組8 8 8 8人人人人，而分至，而分至B B B B組組組組12121212人人人人。顯然兩組人數(shù)不平衡。這是簡單隨機(jī)分組的最大弊病。應(yīng)特別引。顯然兩組人數(shù)不平衡。這是簡單隨機(jī)分組的最大弊病。應(yīng)特別引起注意的是，根據(jù)研究對(duì)象進(jìn)入研究（就診）的時(shí)間先后，交替地分起注意的是，根據(jù)研究對(duì)象進(jìn)入研究（就診）的時(shí)間先后，交替地分配到兩組不屬于隨機(jī)化分組。配到兩組不屬于隨機(jī)化分組。0 05 52 27 78 84 43 37 74 41 16 68 83 38 85 51 15 56 69 96 65 59 97 72 24 40 02 23 36 63 31 18 85 50 02 26 60 09 99 96 62 25 59 98 84 43 38 89 95 52 28 84 46 64 44 42 27 75 54 44 44 48 83 36 67 73 37 75 53 39 95 59 99 98 82 25 57 72 25 58 8表 1 隨機(jī)數(shù)字表(片段)區(qū)組隨機(jī)法區(qū)組隨機(jī)法n n適用于臨床病例先后就診，逐步累積樣本的隨機(jī)方法?？梢钥诉m用于臨床病例先后就診，逐步累積樣本的隨機(jī)方法?？梢钥朔唵坞S機(jī)分組的缺點(diǎn)，任何時(shí)候都能保證試驗(yàn)組（服簡單隨機(jī)分組的缺點(diǎn)，任何時(shí)候都能保證試驗(yàn)組（A A組）與組）與對(duì)照組（對(duì)照組（B B組）的病人數(shù)保持平衡。組）的病人數(shù)保持平衡。n n例如例如2424例病人隨機(jī)分組到例病人隨機(jī)分組到A A和和B B兩組，可先將病人分為含量為兩組，可先將病人分為含量為人的人的6 6個(gè)區(qū)組，每個(gè)區(qū)組個(gè)區(qū)組，每個(gè)區(qū)組4 4名病人的分配可以有以下名病人的分配可以有以下6 6中方案。中方案。表 2 每個(gè)區(qū)組4個(gè)病人的分組方案組號(hào)組號(hào)組號(hào)組號(hào)1 12 23 34 45 56 6A AB BA AB BA AB BA AB BB BA AB BA AB BA AA AB BB BA AB BA AB BA AA AB Bn n然后，可用單純隨機(jī)排列然后，可用單純隨機(jī)排列1 16 6個(gè)區(qū)組順序，假如為個(gè)區(qū)組順序，假如為3 3，2 2，1 1，4 4，5 5，6 6，則病人按以下區(qū)組隨機(jī)分配。，則病人按以下區(qū)組隨機(jī)分配。組號(hào)組號(hào)組號(hào)組號(hào)3 32 21 14 45 56 6病例號(hào)病例號(hào)病例號(hào)病例號(hào)1 12 23 34 45 56 67 78 89 9101011111212131314141515161617171818191920202121222223232424分組分組分組分組A A B B A A B B B B B B A A A A A A A A B B B B B B A A B B A A A A B B B B A A B B A A A A B Bn n如果有更多的病人數(shù)，可增加區(qū)組含量。每組增至如果有更多的病人數(shù)，可增加區(qū)組含量。每組增至6 6人則人則可將可將120120人隨機(jī)分為兩組；每組增至人隨機(jī)分為兩組；每組增至8 8人則可將人則可將560560人隨機(jī)人隨機(jī)分為兩組。分為兩組。表表3 243 24例病人的隨機(jī)化區(qū)組例病人的隨機(jī)化區(qū)組分層隨機(jī)法分層隨機(jī)法n n用對(duì)可能產(chǎn)生混雜作用的因素（如用對(duì)可能產(chǎn)生混雜作用的因素（如年齡、性別、病情特點(diǎn)年齡、性別、病情特點(diǎn)年齡、性別、病情特點(diǎn)年齡、性別、病情特點(diǎn)等）等）先行分層，然后在層內(nèi)隨機(jī)分配病人到實(shí)驗(yàn)組或?qū)φ战M。先行分層，然后在層內(nèi)隨機(jī)分配病人到實(shí)驗(yàn)組或?qū)φ战M。n n分層隨機(jī)是一種較為理想的隨機(jī)分組方案，它使臨床特點(diǎn)和分層隨機(jī)是一種較為理想的隨機(jī)分組方案，它使臨床特點(diǎn)和影響結(jié)果的混合因素均勻地分布于試驗(yàn)組和對(duì)照組中，在兩影響結(jié)

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