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【綜述】

疼痛是人體對機體組織損傷或傷害性刺激產(chǎn)生的不愉快的主觀體驗，一方面可以保護機體逃避意外傷害，另一方面嚴重的疼痛影響患者的身心健康，并造成經(jīng)濟上的負擔，因此疼痛診療非常重要。但導(dǎo)致疼痛的病因不同，且患者對疼痛的敏感性和耐受也具有顯著的個體差異，因此，疼痛診療必須個體化，而患者的疼痛敏感性是疼痛診療的重要因素 。本文就疼痛敏感性的評估及其相關(guān)影響因素研究進展進行綜述。

1 疼痛敏感性的評估方法研究進展

目前疼痛敏感性評估的方法主要有兩種，實驗室定量感覺測試（Quantitative Sensory Testing, QST）和疼痛敏感性調(diào)查問卷（Pain Sensitivity Questionnaire, PSQ）。

1.1　QST

QST是在實驗室對受試者進行疼痛敏感性檢測，一般施加的傷害性刺激包括熱刺激、冷刺激和壓力刺激。在受試者身上選取一定數(shù)量的測試點，通過測試儀器以相同速率增加刺激強度對各個測試點進行測試，當測試者感受到痛苦時按下停止按鈕，測試儀器在停止工作時記錄相應(yīng)的刺激強度。對每種傷害性刺激的每個位置進行3次測量，時間間隔為15 s，這3次測量結(jié)果的算術(shù)平均值即是所求的疼痛閾值。有研究推薦在臨床實踐中使用QST篩查大小纖維神經(jīng)病變，體感缺陷監(jiān)測，并監(jiān)測誘發(fā)痛、異位痛和痛覺過敏，特別是糖尿病和小纖維神經(jīng)病中的應(yīng)用，但不推薦其作為診斷神經(jīng)病理性疼痛的獨立測試 。盡管如此，QST仍然是很多疼痛相關(guān)研究的重要觀察指標，Staud 關(guān)于急慢性疼痛的研究中，QST測定疼痛敏感性和慢性疼痛的發(fā)生密切相關(guān)，可能是健康受試者急性疼痛后發(fā)生慢性疼痛的危險因素，有助于識別慢性痛高風險個體。但這種評估方式不僅需要額外的人力、物力，也會對患者造成額外的身體疼痛體驗，并且會給患者帶來更多的心理壓力。

1.2　PSQ

基于QST不僅費時費力，而且會給患者帶來額外的痛苦體驗，Ruscheweyh等 認為自我評價的疼痛強度等級可能與臨床疼痛的強度等級最相似，繼而設(shè)計了評估疼痛敏感性的自我評分量表，即PSQ，并進行了驗證。量表一共包括17項，每一項都是描述日常生活情況，要求測試者對數(shù)字評定量表從0（不痛）~10（最痛）填寫一個數(shù)字表示這種情況的疼痛程度。其中穿插有3個項目是描述正常情況下沒有疼痛的情況，作為測試者無疼痛感覺的參考。另外14項疼痛的項目涵蓋了各種不同類型的疼痛和疼痛強度等級，完成PSQ一般需要5~10 min。問卷分析結(jié)果有3個評分值，分為一級評分和二級評分。一級評分為PSQ?total，即疼痛敏感性問卷總分，項目分析后剩余的14個項目的平均值；二級評分包括由平均分為4~6分的中度疼痛項目構(gòu)成的PSQ?moderate,以及由平均分<4分的輕度疼痛的項目構(gòu)成的PSQ?minor。三個評分之間的相關(guān)性分別為0.70（PSQ?minor，PSQ?moderate）、0.89（PSQ?minor，PSQ?total）和0.95（PSQ?moderate，PSQ?total），且較高的PSQ評分意味著更高的疼痛敏感性。

PSQ驗證結(jié)果表明，使用PSQ對健康受試者進行疼痛敏感性評估是可能的，但是不適合用于局部病理自發(fā)性或誘發(fā)疼痛的評估。PSQ顯示出良好的可靠性及與實驗強度評分的顯著相關(guān)性，但與實驗疼痛閾值無關(guān)，這是因為PSQ要求受試者對想象中的日常生活痛苦情況導(dǎo)致的疼痛強度進行評分，而不是疼痛閾值評估。相比于QST測定，PSQ省時、省力、易操作，且不會造成額外傷害。多個國家通過臨床試驗及QST驗證了PSQ評估疼痛敏感性的可行性。Ruscheweyh等 又對134例慢性疼痛患者進行PSQ評分，與185例健康對照組進行比較，并對其中46例慢性疼痛患者臨床疼痛部位外的部位進行了QST，結(jié)果表明PSQ對于慢性疼痛患者同樣適用。隨后，Ruscheweyh等 又研究了PSQ和患者術(shù)后急性疼痛之間的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)PSQ可以預(yù)測術(shù)后急性疼痛。Grundstr?m等 的研究也得到了相同的結(jié)論，認為PSQ可以作為一種非侵入性、無痛的臨床評估方法來評估臨床實踐中的疼痛敏感性水平，但也認為PSQ與健康受試者疼痛閾值之間的關(guān)系并不明顯。另外，該研究還采用醫(yī)院焦慮抑郁量表分析了焦慮抑郁和PSQ之間的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)焦慮和抑郁是PSQ的重要相關(guān)因素，存在明顯的二元相關(guān)關(guān)系 ，所以 PSQ不僅和疼痛敏感性有關(guān)，還和受試者的精神心理因素等主觀評價有關(guān)。

2 疼痛敏感性的影響因素

個體的疼痛敏感性受個體及環(huán)境等多種因素的影響，主要包括遺傳、心理因素、睡眠、性別、年齡、飲食、BMI、種族等。

2.1　遺傳因素

近年來有許多研究表明疼痛敏感性存在明顯的基因遺傳性，與多個基因相關(guān)。P2X7受體是腺苷5'?三磷酸門控陽離子通道P2X家族的成員，研究表明，這種受體參與了與疼痛和炎癥有關(guān)的機制。在Ide等 的研究發(fā)現(xiàn)，只有單核苷酸多態(tài)性rs1718125在術(shù)后24 h的VAS疼痛評分與較高的疼痛評分相關(guān)。冷痛敏感性和芬太尼的鎮(zhèn)痛作用與P2RX7基因的核苷酸多態(tài)性和單倍型有關(guān)，表明基因影響患者的疼痛敏感性。Yao等 對行擇期手術(shù)的癌癥患者進行基因分型并采用電刺激法測定疼痛閾值和疼痛耐受閾值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兒茶酚胺?O?甲基轉(zhuǎn)移酶基因（catechol?o?methyl?transferase?gene, COMT）和阿片類受體μ（opioid receptor mu1, OPRM）1基因多態(tài)性與腫瘤患者術(shù)前疼痛敏感性相關(guān)，COMT的M等位基因和OPRM1的G等位基因患者術(shù)前對疼痛的敏感性更高，并且兩個基因之間存在相互作用。另外，Nielsen等 的研究探討了3種阿片類受體μ（OPRM）、δ（opioid receptor delta, OPRD）、κ（opioid receptor kappa, OPRK）基因和COMT基因多態(tài)性對健康受試者的疼痛敏感性的影響，結(jié)果顯示COMT rs4680A等位基因攜帶者與OPRK rs6473799基因C等位基因攜帶者（CC/CT）相關(guān)疼痛刺激的耐受閾值均明顯高于非攜帶者，也表明了基因與疼痛敏感性相關(guān)。

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor, BDNF）基因是傷害性傳入神經(jīng)的重要營養(yǎng)因子。有研究通過對11p13區(qū)域存在不同程度雜合缺失的WAGR綜合征患者和雜合子敲除Bdnf的大鼠進行定量感覺測試評估，對人類和大鼠的平行觀察結(jié)果表明，BDNF基因的半合缺失降低了疼痛敏感性，并使BDNF成為傷害性感受敏感性的決定因素 。Ca2+結(jié)合蛋白Kv通道相互作用蛋白3（potassium voltage?hated channel interacting protein 3, KChIP3）或下游調(diào)節(jié)元件拮抗劑調(diào)劑是神經(jīng)元鈣傳感器家族成員，具有多種功能：細胞核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄抑制因子、調(diào)節(jié)離子通道或受體等。Guo等 敲除大鼠的Kcnip3基因，與野生型大鼠相比，無論是在急性傷害性疼痛模型中還是在后期慢性炎癥性疼痛模型中，敲除型大鼠表現(xiàn)出對疼痛相關(guān)的強烈厭惡、更高的焦慮水平和惡化的抑郁樣行為，表明敲除型大鼠表現(xiàn)出更高的疼痛敏感性和更強烈的負面情緒，而KChIP3參與了負面情緒，并可能在中樞痛覺過程中發(fā)揮作用。由此可見，疼痛敏感性涉及多個基因，可能是多種基因共同表達的結(jié)果。

2.2　精神心理因素

精神心理因素對于疼痛的影響非常復(fù)雜，可能通過分子層面和行為層面改變疼痛反應(yīng) ，其中焦慮和抑郁對疼痛敏感性影響最為顯著。Hermesdorf等 比較了抑郁癥患者和健康志愿者對壓力痛的敏感性及PSQ的差異，發(fā)現(xiàn)抑郁患者壓力痛的疼痛閾值降低，并和主觀因素有關(guān)，而自評的PSQ高于健康志愿者，與焦慮增加有關(guān)。焦慮是對潛在威脅的憂慮性預(yù)期，其特征是消極情緒及其導(dǎo)致的大腦對環(huán)境和軀體關(guān)注的增加，轉(zhuǎn)移了大腦對疼痛處理的注意力，從而降低了疼痛閾值導(dǎo)致疼痛敏感性升高 。疼痛敏感性升高是慢性疼痛發(fā)展的危險因素 ，導(dǎo)致抑郁患者疼痛的高發(fā)率 ，同時疼痛又會導(dǎo)致抑郁 ，疼痛和抑郁之間相互加劇。疼痛與心理之間這種相互促進的關(guān)系表現(xiàn)為臨床表現(xiàn)上的重疊，以及與疼痛的情緒和感覺特征相關(guān)的大腦解剖區(qū)域與受抑郁影響的區(qū)域之間的重疊 。抑郁癥患者也會伴隨軀體癥狀，如睡眠障礙也會影響患者疼痛。Staffe等 對受試者進行24 h完全睡眠剝奪試驗，與基線相比，受試者的下行疼痛通路受損，促進脊髓興奮性，并使周圍通路對冷痛和壓痛敏感，導(dǎo)致冷痛和壓痛疼痛敏感性上升，同時疼痛又會引起睡眠障礙，導(dǎo)致惡性循環(huán)。

不止抑郁和焦慮會影響疼痛敏感性，其他負面情緒如恐懼也同樣對患者的疼痛感知產(chǎn)生影響 ，相反，積極的心理因素如對事物的興趣、熱情等可以作為疼痛敏感性的重要保護因素 。有研究者對受試者的手部進行電擊，然后對參與者自我報告的情感數(shù)據(jù)進行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)一些參與者對電擊的反應(yīng)是幽默和恐懼，其他參與者的反應(yīng)主要是恐懼，參與者只有在恐懼時才表現(xiàn)出痛覺減退，而與恐懼同時經(jīng)歷的幽默似乎抑制痛覺減退，證明消極情緒可以抑制疼痛敏感性 。這可能是通過一種激動機制來影響疼痛，具體來說是低中度激動的消極情緒（如焦慮）會增加疼痛，而高度激動的消極情緒（如恐懼）會減輕疼痛 ，這說明疼痛和情緒的關(guān)系比想象中更加復(fù)雜。

2.3　性別因素

近來有許多研究稱疼痛有很明顯的性別差異。額葉皮質(zhì)和海馬體的表觀遺傳調(diào)控和應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)基因的mRNA與慢性疼痛相關(guān)，Grégoire等 檢測出該mRNA的表達在男性海馬區(qū)最明顯。免疫系統(tǒng)T細胞已被證明可釋放內(nèi)源性阿片類物質(zhì)，Rosen等 建立T細胞缺陷的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)嗎啡鎮(zhèn)痛出現(xiàn)明顯缺陷，需要加大嗎啡劑量來達到與正常小鼠同等的鎮(zhèn)痛效果，同時雌性小鼠要比雄性小鼠多用2~3倍劑量的嗎啡才能達到相同鎮(zhèn)痛效果。嗎啡在人體內(nèi)的代謝也同樣存在性別差異導(dǎo)致女性對嗎啡的反應(yīng)減弱 。Ramírez?Maestre和Esteve 的研究顯示女性在疼痛強度、焦慮和疼痛當前功能方面均明顯高于男性，也表明了疼痛的性別差異。但這些研究結(jié)果更傾向于是疼痛強度等級上的性別差異。Horn等 認為不同性別對疼痛的敏感性確實存在差異性，但這種差異性可能是由對疼痛的恐懼等基本社會心理因素介導(dǎo)的。疼痛強度等級和疼痛敏感性在概念上是不同的，前者是評估閾上疼痛刺激的主觀強度等級，后者是描述閾上疼痛刺激的轉(zhuǎn)變，即不痛苦到輕微疼痛的感覺，以上研究結(jié)果也說明了疼痛強度等級確實存在性別差異，而疼痛敏感性方面卻不存在性別差異 。

2.4　其他因素

疼痛敏感性也與患者的年齡、飲食習慣、BMI、環(huán)境因素、種族、受教育程度、醫(yī)療經(jīng)歷等因素相關(guān)。疼痛敏感性差異存在顯著的年齡相關(guān)性，兒童敏感性最高，老年人最低。兒童較少的痛覺接觸可能是其痛覺敏感性高的原因，而隨著年齡的增長，靜息血壓升高和感覺系統(tǒng)敏感性降低可能是老年人出現(xiàn)痛覺減退的原因 。患者的飲食習慣也同樣會對疼痛敏感性產(chǎn)生影響，如酗酒、食辣等。乙醇通過增加炎癥性疼痛而增加人體對疼痛的敏感性 。辛辣食物在中國非常受歡迎，嗜辣的飲食習慣可能影響個體對疼痛的敏感性。Duan等 研究結(jié)果表明，辛辣刺激對成年人有鎮(zhèn)痛作用，即使在味覺刺激停止后仍然存在，相反，長期的辛辣刺激飲食可以降低人的基礎(chǔ)痛閾。

辣椒素的鎮(zhèn)痛作用機制可能與其激活中央伏隔核阿片類受體或促進內(nèi)啡肽釋放到腦脊液有關(guān)，此外辣椒素的最大抗傷害作用與皮下注射大劑量嗎啡（10 mg/kg）相似，但立即食用辛辣食物和長期食用辛辣食物對人體疼痛的影響互相矛盾。在Iordanova Schistad等 的研究中，有12種蛋白質(zhì)和6種脂肪酸與受試者的疼痛敏感性相關(guān)，其中所有的脂肪酸和10種蛋白質(zhì)都具有保護作用，具有抗炎和鎮(zhèn)痛作用的生物標志物占主導(dǎo)地位，表明通過控制飲食和藥物治療疼痛是可行的。飲食習慣和BMI密切相關(guān)，但有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，較高的BMI對于患者的疼痛敏感性及術(shù)后疼痛評分或阿片類藥物消耗之間沒有顯著的臨床相關(guān)性 。

除個體因素以外，環(huán)境因素也和疼痛敏感性有一定相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn)，社會支持可以影響患者臨床的疼痛體驗，社會支持水平較高的男性疼痛評分較低，而社會支持水平較高的女性疼痛評分較高 。許多研究表明種族差異性存在于廣泛的疼痛相關(guān)因素中，可能需要把許多復(fù)雜的變量結(jié)合以解釋種族間臨床疼痛的差異，包括對疼痛的感知與治療 。患者的受教育程度和醫(yī)療經(jīng)歷（如近期咳嗽史、手術(shù)麻醉史）也對疼痛敏感性產(chǎn)生影響 ，一般患者受教育程度越高，對于疼痛的認知程度也越高，可能更傾向于夸大自己的疼痛體驗和感受而表現(xiàn)出更高的疼痛敏感性；咳嗽反射由延髓咳嗽中樞控制，阿片類鎮(zhèn)痛藥物可以通過激動延髓孤束核的μ阿片受體抑制咳嗽反射，所以近期咳嗽會導(dǎo)致患者機體的疼痛敏感性升高；手術(shù)創(chuàng)傷增加炎癥介質(zhì)的釋放，作用于Aδ類纖維和C類纖維的傷害性感受器產(chǎn)生痛覺超敏，同時使用阿片類鎮(zhèn)痛藥物后會增加患者傷害性刺激的敏感性，導(dǎo)致異常疼痛和原疼痛加劇，這可能與使用μ阿片受體激動劑后脊髓處強啡肽釋放增加有關(guān)。

3 小結(jié)

疼痛敏感性的評估目前仍缺乏統(tǒng)一的方法，主要依據(jù)QST和PSQ,其受眾多因素影響，遺傳和精神心理因素是其中最主要的兩個方面。遺傳因素繁雜，且相互之間有明顯協(xié)同或拮抗作用。精神心理因素中抑郁和焦慮均導(dǎo)致疼痛敏感性升高，且相互促進。而性別對疼痛敏感性的不同影響主要是通過遺傳和精神心理因素介導(dǎo)。另外，環(huán)境、飲食、社會和醫(yī)療經(jīng)歷等也影響個體的疼痛敏感性。

疼痛敏感性和疼痛診療密切相關(guān)，通過準確評估個體的疼痛敏感性，全面分析疼痛敏感性的影響因素，有助于對患者進行個體化疼痛診療，實現(xiàn)精確化和舒適化醫(yī)療。

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