抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）理論，已經(jīng)不是一個(gè)新鮮詞。根據(jù)PK/PD理論，半衰期短的時(shí)間依賴性抗菌藥物需要每日多次給藥，以保證藥物在體內(nèi)有持久且有效的暴露時(shí)間，因此多推薦q8-q6h給藥，但在臨床上很多醫(yī)生使用抗菌藥物多為一日兩次給藥，導(dǎo)致抗細(xì)菌感染治療效果大打折扣，進(jìn)而懷疑藥物不行，導(dǎo)致頻繁更換抗菌藥物甚至盲目聯(lián)合抗菌藥物。本次案例中臨床藥師通過(guò)評(píng)估病情，調(diào)整頭孢美唑給藥頻次后，患者發(fā)熱情況得到了進(jìn)一步控制，緩解了患者的焦慮心情，也加深了臨床醫(yī)生對(duì)抗菌藥物PK/PD理論的了解。

病例簡(jiǎn)介

患者女，因“停經(jīng)46天，發(fā)現(xiàn)瘢痕部位妊娠1天”入院。入院后考慮“剖宮產(chǎn)術(shù)后子宮瘢痕處妊娠、子宮動(dòng)靜脈瘺？”，予以米非司酮50mg q12h+米索前列醇片0.6mg po一次殺胚，以及經(jīng)皮穿刺雙側(cè)子宮動(dòng)脈造影術(shù)+栓塞術(shù)。入院第二日行宮腔鏡下CSP妊娠物清除術(shù)，術(shù)前30min予以一次頭孢美唑0.5g 靜脈滴注，手術(shù)過(guò)程順利，術(shù)后診斷：1、剖宮產(chǎn)瘢痕部位妊娠 2、子宮動(dòng)靜脈瘺 3、瘢痕子宮（二次）。

11/12（術(shù)后第2天），血常規(guī)：WBC 18.24×109/L、ANC 15.59×109/L；β-人絨毛促性腺激素 4487mIU/mL。當(dāng)天傍晚19:00左右，患者出現(xiàn)高熱Tmax 38.7℃，伴畏寒、頭昏、頭痛、陣發(fā)性輕微下腹脹痛，極少許陰道流血。考慮繼發(fā)性術(shù)后感染，予以頭孢美唑1g q12h ivgtt+口服布洛芬混懸液治療，隨后體溫逐漸正常。

11/13，早晨患者體溫正常，予以婦科千金膠囊、補(bǔ)血益母丸促進(jìn)術(shù)后恢復(fù)輔助治療。下午14點(diǎn)左右，再次高熱T 38.9℃、感畏寒、頭昏、頭痛。復(fù)查血常規(guī)及hsCRP：WBC 16.28×109/L，ANC 13.92×109/L，N% 85.5%，hsCRP 125mg/L。

11/14，胸片、腹部B超檢查未見(jiàn)異常。下午再次發(fā)熱，Tmax 37.9℃，感頭痛，物理降溫后降至正常，偶有咳嗽，為淡黃色痰。查體未見(jiàn)傷口滲液、滲膿等。

11/15，早晨實(shí)驗(yàn)室檢查示感染標(biāo)志物：WBC 7.96×109/L，ANC 6.34×109/L，N% 79.8%，hsCRP 42mg/L；β-人絨毛促性腺激素 945.6mIU/mL。下午黃昏時(shí)再次發(fā)熱Tmax 38.2℃。

11/16，患者下午再次發(fā)熱，T 38.2℃，尿常規(guī)示W(wǎng)BC酯酶 3+，WBC ++/HP；

11/17尿常規(guī)：亞硝酸鹽 Neg，WBC 0/HP。血培養(yǎng)：陰性。患者術(shù)后連續(xù)5日不明原因發(fā)熱，心情焦灼，對(duì)醫(yī)務(wù)人員表示出埋怨情緒。邀請(qǐng)臨床藥師、感染科會(huì)診。

感染科：暫不考慮結(jié)核桿菌感染，考慮患者發(fā)熱原因?yàn)樾g(shù)后感染，必要時(shí)進(jìn)一步完善結(jié)核桿菌感染檢查。

臨床藥師：患者于術(shù)后第2日出現(xiàn)發(fā)熱，考慮為術(shù)后感染引起，已予以頭孢美唑1.0g q12h治療4日，仍連續(xù)發(fā)熱，但見(jiàn)峰值逐漸稍下降，且血常規(guī)WBC、ANC及hsCRP均下降，期間尿常規(guī)、血培養(yǎng)結(jié)果均無(wú)異常。綜合考慮患者持續(xù)發(fā)熱原因?yàn)榭咕幬镌隗w內(nèi)暴露時(shí)間不足，根據(jù)頭孢美唑PK/PD特點(diǎn)，建議增加調(diào)整用藥方案為頭孢美唑1.0g+NS 100mL q8h ivgtt。

醫(yī)生采納。

11/20，患者連續(xù)2日無(wú)發(fā)熱。實(shí)驗(yàn)室檢查示W(wǎng)BC 10.04×109/L，ANC 7.25×109/L，N% 72.2 %，hsCRP 41mg/L；結(jié)核分枝桿菌特異性細(xì)胞免疫反應(yīng)陰性。

11/21，患者無(wú)發(fā)熱等其他不適，予以出院。

圖1 患者住院期間的體溫變化和藥物治療情況

剖宮產(chǎn)瘢痕處妊娠與清宮術(shù)

剖宮產(chǎn)瘢痕處妊娠（cesarean scar pregnancy，CSP）是指受精卵著床于前次剖宮產(chǎn)子宮切口瘢痕處的一種異位妊娠，是一個(gè)限時(shí)定義，僅限于早孕期（≤12周）。CSP可以造成清宮手術(shù)中及術(shù)后難以控制的大出血、子宮破裂、周圍器官損傷，甚至切除子宮等，嚴(yán)重威脅婦女的生殖健康甚至生命。診治原則是：早診斷，早終止，早清除[1]。

根據(jù)超聲檢查顯示的著床于子宮前壁瘢痕處的妊娠囊的生長(zhǎng)方向以及子宮前壁妊娠囊與膀胱間子宮肌層的厚度，可分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型。對(duì)于Ⅱ、Ⅲ型，包塊型血液供應(yīng)豐富者，手術(shù)前預(yù)處理行藥物引產(chǎn)，以減少清宮手術(shù)或CSP妊娠物清除手術(shù)中的出血風(fēng)險(xiǎn)。

清宮術(shù)屬于二類手術(shù)，術(shù)前預(yù)防性使用抗菌藥物可降低術(shù)后感染率，在2015年的《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》[2]及2020年《婦科手術(shù)部位感染防控的專家共識(shí)》[3]均推薦術(shù)前使用抗菌藥物，不同的是2015年指導(dǎo)原則推薦一、二代頭孢菌素±甲硝唑，或多西環(huán)素，2020年專家共識(shí)推薦多西環(huán)素為一線藥物（2B類推薦）。

表1 2015版《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》中人工流產(chǎn)術(shù)預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物的推薦

有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的第一代頭孢菌素主要為頭孢唑林，第二代頭孢菌素主要為頭孢呋辛。

Ⅱ或Ⅲ類切口的婦產(chǎn)科手術(shù)，如果患者對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物過(guò)敏，可用克林素霉+氨基糖苷類，或氨基糖苷類+甲硝唑。

圖2 《婦科手術(shù)部位感染防控的專家共識(shí)》中人工流產(chǎn)術(shù)預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物的推薦

我院沒(méi)有多西環(huán)素，若是使用一、二代頭孢菌素聯(lián)合甲硝唑可導(dǎo)致醫(yī)院及科室抗菌藥物使用強(qiáng)度（DDDs）升高，故臨床選擇了抗菌譜類似二代頭孢菌素且有一定抗厭氧菌能力的頭孢美唑。

頭孢美唑的藥代動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)

頭孢美唑（Cefmetaxon）是由日本三共株式會(huì)社開發(fā)的第二代頭霉素類抗生素，其特點(diǎn)是抗菌譜廣，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌和厭氧菌都有很強(qiáng)的抗菌活力。臨床研究表明，頭孢美唑?qū)γ谀虻?、皮膚軟組織、腹腔內(nèi)、婦科下呼吸道感染及手術(shù)預(yù)防用藥顯示良好的療效[4-6]。

人體單次靜脈滴注頭孢美唑1.0g后的代謝研究顯示，頭孢美唑的平均血藥濃度-時(shí)間曲線在30min內(nèi)衰減較快，之后衰減較慢，基本上呈快（α相）、慢（β相）2個(gè)時(shí)相。靜脈滴注頭孢美唑的膽汁濃度和胸部病灶濃度達(dá)峰時(shí)間大約在4h左右，即其病灶濃度較血藥濃度平行后移2-3h并高于血藥濃度的6-7倍，說(shuō)明頭孢美唑從血向病灶移行，分布較好，是外科抗感染的有效藥物[7]。

圖3 75例住院患者靜脈滴注頭孢美唑1g后的平均血藥濃度-時(shí)間曲線[7]

圖4 75例住院患者靜脈滴注頭孢美唑1g后的平均膽汁濃度-時(shí)間曲線[7]

圖5 75例住院患者靜脈滴注頭孢美唑1g后的胸部病灶濃度-時(shí)間曲線[7]

頭孢美唑的藥效研究顯示，頭孢美唑的抗菌效果與游離藥物濃度保持在MIC（fT>MIC）以上的時(shí)間有較好的相關(guān)性[8]。在4MIC以上的藥物濃度中，大腸埃希菌的生長(zhǎng)受到明顯的抑制，但抑制程度并不隨著濃度的增加而增加[8]。

圖6 不同濃度的頭孢美唑在24小時(shí)內(nèi)對(duì)大腸埃希菌生長(zhǎng)的抑制情況[8]

其抗菌效果與fT>MIC（R2最大）的相關(guān)性更強(qiáng)，而fAUC24/MIC、fCmax/MIC曲線的離散度都大（R2值更小），都不適合作為頭孢美唑的PK/PD參數(shù)[8]。

圖7 頭孢美唑?qū)Υ竽c埃希菌的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）特征[8]

研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，為達(dá)到良好的大腸埃希菌細(xì)菌清除率，頭孢美唑達(dá)到殺菌目的fT>MIC（%）的目標(biāo)值應(yīng)為69.6%[8]。

表2 在大腿感染模型中，頭孢美唑?qū)C9和EC19達(dá)到靜態(tài)有效性和細(xì)菌菌落數(shù)降低的fT>MIC目標(biāo)值[8]

進(jìn)一步的給藥方案顯示，1.0g q8h給藥方案對(duì)MIC為0.25μg/mL和0.125μg/mL的fT>MIC分別為66.7%和83.4%。而1.0g q6h的給藥方案可使MIC為0.5μg/mL和0.25μg/mL的fT>MIC分別為67.8%和90.0%。若是持續(xù)輸注頭孢美唑（3g/24h和4g/24h），即便是對(duì)于MIC=1.0μg/mL的ESBL-EC，其fT>MIC（%）分別可達(dá)到91.5%和96.0%[8]。

圖8 不同頭孢美唑間歇性給藥方案在人體fT>MIC值的估計(jì)[8]

小結(jié)

頭孢美唑在呼吸道感染、胃腸道感染、盆腔感染等疾病的治療中具有一定地位，在血漿中的半衰期為2h左右，在組織中的轉(zhuǎn)移程度高且濃度更高。屬于時(shí)間依賴性抗菌藥物，治療腸桿菌科細(xì)菌感染時(shí)其PK/PD參數(shù)fT＞MIC靶值為69%，推薦給藥頻率為q8-q6h，每次劑量為1-2g。當(dāng)遇到難治性腸桿菌科細(xì)菌感染時(shí)，可嘗試選擇持續(xù)輸注3-4g/24h的方案。

參考文獻(xiàn)

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[2] 楊帆.《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015年版)》解讀[J].中華臨床感染病雜志, 2016, 9(05): 390-3.

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本文首發(fā)：頭號(hào)YAO師PLUS   作者：蔡澤政

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