抗菌藥物是導(dǎo)致危及生命的免疫介導(dǎo)的藥物反應(yīng)中最為常見的藥物之一，包括過敏反應(yīng)、器官特異性反應(yīng)和嚴重的皮膚不良反應(yīng)。然而，盡管很多抗菌藥物不良反應(yīng)被記錄為過敏，但患者并不知道或并不記得。皮膚反應(yīng)與藥物過敏、藥物與感染相互作用、藥物耐受無關(guān)。盡管這些反應(yīng)對患者的風(fēng)險可以忽略不計，但它們對于公共衛(wèi)生構(gòu)成了全球性威脅。

抗菌藥物過敏的標簽使得抗菌藥物預(yù)防和治療的一線選擇被替代，導(dǎo)致了更多廣譜抗菌藥物和非β內(nèi)酰胺類藥物的使用，增加了不良事件的發(fā)生和抗菌藥物的耐藥。大多數(shù)對青霉素過敏的患者在經(jīng)過適當?shù)胤謱?、測試和再激發(fā)時并不過敏。

鑒于青霉素過敏對公眾健康的重要性，近日，Lancet 發(fā)表了一篇綜述，總結(jié)了抗菌藥物藥物過敏的流行病學(xué)、分類、機制和管理的最新進展。

抗菌藥物通過不同機制可能導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)和過敏反應(yīng)?？咕幬镞^敏經(jīng)常被記錄于電子健康記錄中，可能導(dǎo)致今后感染性疾病的治療面臨挑戰(zhàn)。不準確的記錄過敏可能導(dǎo)致不必要的廣譜抗菌藥物或更高級別的抗菌藥物使用，對患者安全和公共衛(wèi)生構(gòu)成威脅。盡管存在這些威脅，但記錄在案的過敏史很少被醫(yī)療團隊處理。

理想的情況是，患者為低過敏風(fēng)險時可以由非專業(yè)人員干預(yù)來進行評估，患者為高過敏風(fēng)險時通過過敏診斷測試且有可能的反應(yīng)機制來解釋。盡管一些過敏試驗是經(jīng)全球管理機構(gòu)批準的有效的診斷試驗，但許多免疫介導(dǎo)的藥物過敏試驗仍然值得研究。

在這個綜述中，我們以全球性的視角從抗菌藥物過敏的分類、流行病學(xué)、對于全球健康的影響、診斷和管理等方面來綜述抗菌藥物過敏的相關(guān)問題。此外，我們還建議采取必要的關(guān)鍵步驟來適當減少對個人和公共衛(wèi)生構(gòu)成緊急威脅的未經(jīng)驗證的青霉素過敏標簽。

1

不良反應(yīng)（ADR）是指藥物在正常治療劑量下出現(xiàn)的任何不良效應(yīng)，過敏反應(yīng)是指免疫介導(dǎo)下的不良反應(yīng)。隨著我們對不良反應(yīng)發(fā)生機制的了解，之前 ADR 分類的局限性已經(jīng)變得越來越明顯。因此，更高級別的分類是靶點和非靶點反應(yīng)，非靶點反應(yīng)更進一步分為免疫介導(dǎo)和非免疫介導(dǎo)。

靶點和非靶點反應(yīng)都展現(xiàn)了因后天或遺傳所致的宿主因素而產(chǎn)生的個體間濃度-暴露量的差異性。藥物與靶點間相互作用的類型和強度可能與藥物劑量和治療時間有關(guān)。這種不良反應(yīng)的分類，比如藥物所致肝功能損傷，其病理發(fā)病機制可能并不是單一的。

抗菌藥物對于真核生物和原核生物的靶點的差異，以及對一個藥物治療效果和藥理學(xué)的大量認知，意味著很少有真正的抗菌藥物靶點的不良反應(yīng)。對于共生的微生物菌落的負面影響，如抗生素相關(guān)腹瀉或艱難梭菌感染，可能是一個例外。

一些非靶向的不良反應(yīng)是同時免疫直接介導(dǎo)或與不同時間的免疫記憶有關(guān)（藥物過敏反應(yīng)）。而另一些沒有免疫記憶的不良反應(yīng)可能有免疫表型，如使用喹諾酮藥物所致的非 Ig E 介導(dǎo)的細胞激活。免疫介導(dǎo)的藥物過敏反應(yīng)包括抗體介導(dǎo)的不良反應(yīng)和 T 細胞介導(dǎo)的非靶向的不良反應(yīng)。

過敏反應(yīng)的其他分類方法，包括 Gell 和 Coombs 過敏反應(yīng)分類（如 I 型到 IV 型過敏反應(yīng)）和反應(yīng)時間分類（速發(fā)或遲發(fā)），仍有很重要的臨床意義。免疫介導(dǎo)的抗菌藥物過敏反應(yīng)可能由 Ig E 或其他因素所介導(dǎo)。由 Ig E 介導(dǎo)的不良反應(yīng)已經(jīng)很好被描述。

近期，一些非 Ig E 介導(dǎo)的反應(yīng)，之前被稱作假性變態(tài)反應(yīng)或類過敏反應(yīng)被進一步闡明。萬古霉素和喹諾酮類藥物在目前激活肥大細胞而引起非 Ig E 介導(dǎo)的不良反應(yīng)的最常見的抗菌藥物，產(chǎn)生具有免疫表型但沒有免疫記憶的不良反應(yīng)。通常情況下，非 Ig E 介導(dǎo)的心血管不良反應(yīng)、低血壓較少，但不易區(qū)分是否由 Ig E 介導(dǎo)。

延遲的過敏反應(yīng)是由 T 細胞或抗體而非 Ig E 介導(dǎo)?？贵w介導(dǎo)的白細胞減少，如溶血性貧血、中性粒細胞減少癥和血小板減少癥（Gell 和 Coombs 分型 II）和免疫復(fù)合物型血清?。℅ell 和 Coombs 分型 III）較為常見。抗菌藥物所致的器官特異性過敏反應(yīng)涉及肝臟（如藥物誘導(dǎo)性肝損傷）、腎臟、或兩者兼有（如急性間質(zhì)性腎炎）。

抗菌藥物所致的 T 細胞介導(dǎo)的不良反應(yīng)最為常見的是斑丘疹，被認為是 IVb 型高敏反應(yīng)。其機制是使用氨芐西林時發(fā)現(xiàn)的。其他導(dǎo)致發(fā)生皮膚不良反應(yīng)的過敏反應(yīng)的藥物均比較固定，包括四環(huán)素類、磺胺類、β內(nèi)酰胺類、萬古霉素和氟康唑。其表現(xiàn)為大皰和類似 Stevens-Johnson 綜合征或中毒性表皮壞死松解癥。主要的嚴重皮膚不良反應(yīng)表型包括 Stevens-Johnson 綜合征、中毒性表皮壞死松解癥、伴嗜酸性粒細胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹和急性泛發(fā)性膿皰性皮炎。

除了可以通過免疫反應(yīng)介導(dǎo)過敏反應(yīng)外，藥物還可以通過病毒疹或藥物感染相互作用來導(dǎo)致。最為常見的藥物感染相互作用是 EB 病毒和氨基青霉素治療，至少 30% 的患者出現(xiàn)皮疹。

2

1. 藥物不良反應(yīng)和過敏反應(yīng)

住院患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率在 3% 以上，并使 10-20% 的住院患者治療復(fù)雜化。藥物過敏反應(yīng)可能占藥物不良反應(yīng)的 20%，占總?cè)藬?shù)的幾乎 8%。皮膚反應(yīng)包括皮疹和蕁麻疹，是最為常見的過敏反應(yīng)。盡管很多患者在住院期間都被貼上抗菌藥物過敏的標簽，但新發(fā)的過敏反應(yīng)可能只影響大約 2% 的患者。嚴重的、速發(fā)的過敏反應(yīng)并不常見，在美國電子健康檔案中記載的全身性過敏反應(yīng)占所有過敏反應(yīng)的 3%。

早期研究顯示抗菌藥物，特別是 β 內(nèi)酰胺類藥物是最常導(dǎo)致過敏反應(yīng)的藥物。但是，抗菌藥物所致的過敏反應(yīng)常常被誤診。其他可能導(dǎo)致皮疹的原因也很多，比如皰疹病毒所致的感染，鏈球菌所致的細菌感染和藥物與感染的相互作用等?？咕幬镞^敏的標簽，雖然記錄在了健康檔案中，但并未被核實，可能將比如消化道反應(yīng)、頭痛或疲乏等非免疫反應(yīng)錯誤地記錄于健康檔案中。

β 內(nèi)酰胺類藥物，包括青霉素、頭孢類、碳青霉烯類和單環(huán)-β 內(nèi)酰胺類是最常報道可能導(dǎo)致過敏反應(yīng)的抗菌藥物。5-15% 的患者所記錄的不良反應(yīng)是β內(nèi)酰胺類藥物藥物引起的。

磺胺類抗菌藥物是另外一種經(jīng)常被報道的可能導(dǎo)致過敏反應(yīng)的藥物，2-10% 的患者所記錄的不良反應(yīng)是磺胺類抗菌藥物引起的?；颊弑毁N有磺胺類抗菌藥物過敏的患者可能之前對磺胺類抗菌藥物或非抗菌藥物的磺胺類似物有過敏，值得注意的是，磺胺類抗菌藥物和非抗菌藥物的磺胺類似物沒有交叉反應(yīng)?；前奉惪咕幬镏饕婕?T 細胞介導(dǎo)的皮疹和嚴重的皮膚不良反應(yīng)。電子健康記錄中記錄的 Stevens-Johnson 綜合征和中毒性表皮壞死松解癥有三分之一是由于磺胺類抗菌藥物所致的。

其他值得注意的抗菌藥物所致過敏反應(yīng)主要是氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類和糖肽類。盡管這幾類抗菌藥物都可能導(dǎo)致皮膚反應(yīng)，但糖肽類藥物萬古霉素是最可能導(dǎo)致非 Ig E 介導(dǎo)的不良反應(yīng)和高達 40% 的伴嗜酸性粒細胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹。

2. β 內(nèi)酰胺類抗菌藥物

20 世紀 40 年代，青霉素首先被廣泛使用，并隨即出現(xiàn)了藥物過敏反應(yīng)的報道。早期青霉素過敏的報道包括注射反應(yīng)、血清類似反應(yīng)和延遲的 T 細胞介導(dǎo)的皮膚反應(yīng)。研究證實了青霉素所致的不良反應(yīng)發(fā)生率在 0.5%-5%。如今，發(fā)達國家報道了 5%-15% 的青霉素過敏。氨基青霉素，從 20 世紀 70 年代開始口服使用，被認為是最容易導(dǎo)致藥物所致遲發(fā)性皮疹和藥物病毒相互作用的藥物，但較少引起 Ig E 介導(dǎo)的不良反應(yīng)。

在美國，患者記錄中頭孢類藥物所致不良反應(yīng)大約為 1-2%，其中皮疹為最為常見的不良反應(yīng)。碳青霉烯類藥物因廣譜和制劑原因，被抗菌藥物管理所限制，并未被全世界大量使用。故報道的碳青霉烯類藥物所致的不良反應(yīng)和過敏反應(yīng)大大低于青霉素類藥物和頭孢菌素類藥物。

3. β 內(nèi)酰胺類所致的 Ig E 介導(dǎo)的過敏反應(yīng)

Ig E 介導(dǎo)的青霉素過敏反應(yīng)并不常見，全身性過敏反應(yīng)更加罕見（靜脈給藥大約 0.001%，口服給藥大約 0.0005%）。Ig E 介導(dǎo)的青霉素高敏反應(yīng)較原來有所減少，青霉素所致的全身性過敏反應(yīng)也逐年減少。1972 年到 2007 年英國共發(fā)生了 1 例致死性的阿莫西林所致過敏反應(yīng)。

Ig E 介導(dǎo)的青霉素過敏流行病學(xué)的減少主要歸功于新型制劑以及改變給藥方法。青霉素類抗菌藥物治療細菌性咽炎、鼻竇炎、下呼吸道感染或皮膚軟組織感染?？诜o藥。除此以外，頭孢菌素常肌肉注射、胃腸外給藥。頭孢菌素類的頭孢唑林被推薦用于圍手術(shù)期預(yù)防性使用抗菌藥物。

4. 其他 β 內(nèi)酰胺類藥物所致的過敏反應(yīng)

β 內(nèi)酰胺類藥物最常見的反應(yīng)是由 T 細胞介導(dǎo)的遲發(fā)型藥疹。β 內(nèi)酰胺類特別是頭孢菌素類藥物，如頭孢克洛和青霉素，也常常發(fā)生血清類似反應(yīng)，特別是與高劑量的青霉素注射有關(guān)。

嚴重皮膚不良反應(yīng)是最為嚴重的非速發(fā)的過敏反應(yīng)，占不良反應(yīng)的四分之一。Stevens-Johnson 綜合征和中毒性表皮壞死松解癥同時發(fā)生有 1.46-1.84 例/百萬；中毒性表皮壞死松解癥發(fā)生率為 1.58-2.26 例/百萬。

抗菌藥物包括青霉素，有報道其可導(dǎo)致嚴重皮膚不良反應(yīng)，但是在 Stevens-Johnson 綜合征和中毒性表皮壞死松解癥剛出現(xiàn)的時候卻很容易被混淆為感染。多形性紅斑與 Stevens-Johnson 綜合征的癥狀相似經(jīng)常被誤診為 Stevens-Johnson 綜合征，但其并非藥物誘發(fā)?？咕幬锖头晴摅w抗炎藥可能涉及了疾病的初始階段所以被認為是可能誘因。

抗菌藥物相關(guān)的嚴重皮膚反應(yīng)在診斷的時候患者常常接受了超過一種抗菌藥物的治療。氨芐青霉素和頭孢菌類抗菌藥物很少導(dǎo)致嚴重的皮膚不良反應(yīng)，但藥物所致因果關(guān)系不明，故常常被牽涉。一項美國的研究表明 80 萬患者暴露于 100 萬次頭孢菌素，出現(xiàn)了 3 例頭孢菌素類抗菌藥物相關(guān)的嚴重皮膚不良反應(yīng)的記錄，但是這些病人也同時接受了其他可能導(dǎo)致嚴重皮膚不良反應(yīng)的藥物的治療。

5. 特殊人群

從藥物過敏的記錄來看，女性、成人、住院患者和歐洲裔可進行自我報告的人群有較高的發(fā)生率。在諸多研究中，報道過敏的人群中女性占多數(shù)，但是這種性別差異在兒童中沒有發(fā)現(xiàn)。在患者自我報告中歐洲裔患者報道了更多的 Ig E 介導(dǎo)的過敏反應(yīng)。等位基因突變頻率更高的漢族人或非洲黑人更容易發(fā)生基因突變相關(guān)性的嚴重皮膚不良反應(yīng)。

成人患者有更多的自我報告是因為有藥物劑量的積累暴露，導(dǎo)致了更高的藥物過敏風(fēng)險。幾乎四分之一的住院患者在他們的電子健康記錄中過敏模塊中是關(guān)于抗菌藥物不良反應(yīng)的記錄。同時青霉素和頭孢菌素類過敏標簽更容易在住院患者或急診患者中出現(xiàn)，而不是單次就診的門診患者。在全球調(diào)查中，包括低收入和中收入國家，患者被貼上青霉素過敏標簽的比例在 6% 到 19%。

對多種不相關(guān)藥物或抗菌藥物有過敏記錄的患者需考慮多種藥物過敏綜合征，大致影響了 1-5% 尋求醫(yī)療保健的患者。這些患者多有抑郁、焦慮、軀體等疾病，但這種綜合征的本質(zhì)是基于組胺釋放的差異、小分子化學(xué)藥品的耐受、藥物誘導(dǎo)干擾素 γ 的釋放、CD4 T 細胞的激活等。多種藥物過敏綜合征的患者可能影響最佳醫(yī)療的選擇，在正式評估藥物過敏時，往往有主觀癥狀。

在腫瘤患者中有高達 23-55% 的患者有抗菌藥物過敏。HIV/AIDS 患者藥物過敏的有大約四分之一。與非 HIV/AIDS 患者對比，有大約 10-100 倍發(fā)生磺胺類抗菌藥物有關(guān)的皮膚反應(yīng)。大于 10% 的 HIV 患者報道了磺胺類抗菌藥物的過敏或不耐受。對比非囊性纖維化的患者，囊性纖維化的患者有大約高 3 倍的抗菌藥物過敏的報道。盡管這種高發(fā)過敏反應(yīng)可能與較高的藥物-感染相互作用或需要高劑量胃腸外抗菌藥物給藥有關(guān)，但囊性纖維化患者發(fā)生的這些過敏反應(yīng)不是 Ig E 介導(dǎo)的。

3

很多患者被貼上 β-內(nèi)酰胺類藥物過敏的標簽，而不過敏（如已經(jīng)耐受了青霉素或相關(guān)藥物）。這種誤貼標簽可能有以下一些原因。

第一，原本的這種反應(yīng)可能并不是過敏反應(yīng)（可能是不耐受、病毒皰疹或藥物-感染相互作用）。即使初始反應(yīng)是免疫相關(guān)的，但再次嘗試可能并不會發(fā)生。

Ig E 介導(dǎo)的對于 β-內(nèi)酰胺類藥物的過敏反應(yīng)可能隨著時間的推移而減弱。80% 青霉素皮試陽性和 60% 頭孢類皮試陽性的患者 5-10 年后皮試可能是陰性的。在多數(shù)情況下，由 T 細胞介導(dǎo)的輕微的延遲反應(yīng)在再激發(fā)時可能不會出現(xiàn)。因此，這些反應(yīng)不代表適應(yīng)性免疫反應(yīng)，也不代表在缺乏持續(xù)藥物暴露下的免疫反應(yīng)。

被記錄有青霉素過敏的入院患者通過皮試和激發(fā)試驗，95% 的患者不過敏，可以被撤掉標簽。被記錄有青霉素過敏的門診病人大約有 98% 對青霉素耐受。但是，各國報道的被確診為 Ig E 介導(dǎo)的青霉素過敏仍有差異。差異與不同抗菌藥物處方方式有關(guān)，另外也包括患者的選擇、人口學(xué)差異、性別差異等等。比如歐洲對青霉素過敏的研究中，評估可能有 18-30% 的過敏，但這其中包括體外的診斷試驗。

兒童可能有更低的 β-內(nèi)酰胺類藥物過敏因為過敏可能與病毒皮疹相混淆。美國急診數(shù)據(jù)表明記錄為 β-內(nèi)酰胺類過敏的兒童中，76% 實質(zhì)是低過敏風(fēng)險，并不像真正的過敏。操作流程如果兒童不經(jīng)過皮試直接進行阿莫西林激發(fā)試驗，90% 沒有出現(xiàn)速發(fā)的反應(yīng)。

盡管非青霉素類抗菌藥物經(jīng)過驗證的皮試是不存在的，但是兩個研究證實非刺激性濃度的皮試和激發(fā)過程分別有 11% 和小于 1% 的美國人群過敏，需要專家進一步評估。歐洲研究證明低于 20% 過敏的患者被確診。因此，高于 80% 的非青霉素類抗菌藥物過敏的患者經(jīng)專家評估都逐漸可以耐受。盡管這種患者經(jīng)過評估可以確認是否是過敏，但到目前為止，沒有直接數(shù)據(jù)支持這種評估有利于提高公眾健康、安全和生活質(zhì)量。

4

精確評估和正確記錄抗菌藥物過敏是保證患者避免接受過敏藥物治療的關(guān)鍵。但是，很多過敏標簽并不是真實的，全球只有 1% 的抗菌藥物過敏通過了過敏評估，對衛(wèi)生保健系統(tǒng)和社區(qū)造成了不良后果。

1. 對患者的影響

對于青霉素過敏記錄的患者抗菌藥物的選擇非常有限，可能選擇更加廣譜、低效和不良反應(yīng)更大的抗菌藥物如萬古霉素、克林霉素、慶大霉素和氟喹諾酮類藥物。盡管可以使用β內(nèi)酰胺類藥物替代，但有β內(nèi)酰胺類過敏標簽的加拿大住院患者中對比無β內(nèi)酰胺類過敏標簽，發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險高了 3 倍。

2. 對于衛(wèi)生健康相關(guān)感染問題的影響

抗菌藥物過敏對于衛(wèi)生健康相關(guān)感染的影響很大，這些感染的監(jiān)測對于患者、醫(yī)院和衛(wèi)生保健系統(tǒng)的質(zhì)量、安全都非常重要。

美國疾控中心認為每年有 50 萬例次的艱難梭菌感染，對公共衛(wèi)生造成了很大威脅。美國標有青霉素過敏的住院患者對比無標簽的患者增加了 23% 的艱難梭菌的感染。而英國增加了 26%。超過三分之一的青霉素過敏患者艱難梭菌感染高危風(fēng)險歸因于后期β 內(nèi)酰胺類抗菌藥物的使用，而喹諾酮類藥物的使用則增加了 10% 的風(fēng)險。

術(shù)后感染，特別是手術(shù)部位感染，占醫(yī)院獲得性相關(guān)感染的一半左右。當有青霉素過敏標簽的患者發(fā)生手術(shù)部位感染，多由于圍手術(shù)期預(yù)防性抗菌藥物使用不當造成的。對于大多數(shù)手術(shù)，圍手術(shù)期預(yù)防性抗菌藥物首選β內(nèi)酰胺類藥物頭孢呋辛或頭孢西丁。

對于聲稱有青霉素過敏的患者，雖然目前青霉素與頭孢菌素類藥物交叉過敏的資料和證據(jù)非常有限，但常使用非 β內(nèi)酰胺類藥物如克林霉素、萬古霉素或替考拉寧。美國 8385 例青霉素過敏的圍手術(shù)期患者由于圍手術(shù)期抗菌藥物品種選擇、使用時間等原因?qū)е铝?50% 的手術(shù)部位的感染。選擇非β內(nèi)酰胺類抗菌藥物如克林霉素和萬古霉素可能導(dǎo)致一些如艱難梭菌感染和非 Ig E 介導(dǎo)的不良反應(yīng)等后遺癥。

3. 對于抗菌藥物耐藥的影響

每年美國有至少 2 百萬人為耐藥菌感染，至少 5 萬美國和歐洲人直接死于這些感染。英國研究估計到 2050 年，全球有 1 千萬人死于抗菌藥物耐藥。最常見的耐藥菌包括 MRSA、VRE 等。一項研究顯示對于有青霉素過敏標簽的住院患者增加了 14% MRSA 和 30% VRE 感染。英國研究顯示有青霉素過敏標簽可能導(dǎo)致增加了 69% 的 MRSA 感染，其中 55% 可能是因為 β 內(nèi)酰胺類藥物被替代使用。

預(yù)防抗菌藥物耐藥的核心行動之一是改進抗菌藥物處方和管理，包括對青霉素過敏進行評估來增加窄譜 β 內(nèi)酰胺類藥物的使用。一些國際指南推薦將青霉素過敏的評估作為抗菌藥物處方和管理的一部分。

5

對于抗菌藥物過敏的評估從過敏史開始，包括細節(jié)癥狀、出現(xiàn)反應(yīng)的時間、持續(xù)時間、對于反應(yīng)的治療等。當回顧這些細節(jié)，包括皮疹描述、圖片和活檢情況，伴隨服用藥物列表，伴隨診斷，實驗室檢查和圖片細節(jié)的獲取。盡管專家對這些重要部位有著廣泛的共識，但也僅有有限的藥物過敏史工具被開發(fā)、認可和驗證。此外，被專家廣泛使用的標注有高低風(fēng)險的工具也是需要的。藥物過敏史工具的廣泛應(yīng)用可以對住院患者的臨床決策提供支持，也為藥師記錄圍手術(shù)期患者用藥記錄提供工具。

1. 可能為 Ig E 介導(dǎo)的不良反應(yīng)

患者既往史存在速發(fā)的可能為 Ig E 介導(dǎo)的反應(yīng)需要進行評估。雖然這種初次評估和危險分層可能是由非專家進行的，但若發(fā)生嚴重或遲發(fā)的反應(yīng)可能需要過敏專科醫(yī)師或皮膚科醫(yī)師來進行評估。

若考慮為 Ig E 介導(dǎo)的反應(yīng)，皮試是需要考慮的。速發(fā)反應(yīng)進行抗菌藥物皮試包括兩部分，一為在表皮下進行的監(jiān)測變應(yīng)性皮炎過敏原的試驗，若為陰性，則可以進行皮內(nèi)試驗。若為青霉素皮試試驗，使用的是抗原決定因子青霉酰聚賴氨酸（PPL）注射液。對藥物和藥物抗原進行皮膚試驗，并與陽性對照（組胺）和陰性對照（生理鹽水）進行比較。內(nèi)科醫(yī)師、傳染病醫(yī)師和藥師已經(jīng)對非嚴重過敏表型的患者成功實施了青霉素皮膚試驗。

對于青霉素以外的抗菌藥物速發(fā)反應(yīng)，使用非刺激性濃度的抗菌藥物。典型的引起非 Ig E 介導(dǎo)反應(yīng)的抗菌藥物如氟喹諾酮類和萬古霉素，具有明顯的非特異性肥大細胞的活化，用速發(fā)型皮膚過敏試驗難以解釋。

目前排除 Ig E 介導(dǎo)的過敏反應(yīng)的標準是藥物激發(fā)試驗，即在醫(yī)學(xué)觀察下給予治療量的可疑藥物。再激發(fā)試驗主要是將試驗藥物劑量分三個階段給藥，中途觀察 30-60 分鐘。

對于 Ig E 介導(dǎo)的青霉素過敏激發(fā)試驗主要是阿莫西林激發(fā)試驗，例如口服 50 mg 阿莫西林，觀察 30-60 分鐘，如果沒有反應(yīng)，則繼續(xù)口服 500 mg 阿莫西林，再觀察 60-90 分鐘。

對于低危過敏風(fēng)險患者最常用的阿莫西林一步法激發(fā)試驗，即患者口服 250-500 mg 阿莫西林，觀察 60-120 分鐘。對于高風(fēng)險 Ig E 介導(dǎo)的反應(yīng)，皮試應(yīng)于激發(fā)試驗之前進行。皮試和激發(fā)試驗一起可以達到超過 99% 的 Ig E 介導(dǎo)的青霉素過敏反應(yīng)的陰性預(yù)測。對于標有青霉素過敏的藥物激發(fā)試驗主要用于門診兒童患者，入伍新兵，住院人群和過敏的門診患者。

β 內(nèi)酰胺類抗菌藥物交叉過敏主要是描述 Ig E 介導(dǎo)的過敏反應(yīng)。早期的頭孢菌素制劑可能含有青霉素，導(dǎo)致高達 10% 的 β 內(nèi)酰胺類交叉過敏。盡管目前估計的交叉過敏可能為 2% 甚至更低，但根據(jù)側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)相似性的預(yù)測，歐洲過敏人群記錄有較高的交叉過敏發(fā)生率。

一些實驗可以區(qū)分非 Ig E 介導(dǎo)和 Ig E 介導(dǎo)的反應(yīng)，如有血清肥大細胞的類胰蛋白酶升高，則更有可能為 Ig E 介導(dǎo)的反應(yīng)。對于非 Ig E 介導(dǎo)的肥大細胞的激活，今后使用藥物需要緩慢給藥，或換用其他藥物。

盡管目前長期研究缺乏，但當 Ig E 介導(dǎo)的反應(yīng)被排除后，今后抗菌藥物的使用被認為是安全的。我們也有患者既往有青霉素過敏，但青霉素過敏評估為陰性，隨后安全的接受了胃腸外給予青霉素。但是，盡管 Ig E 過敏反應(yīng)評估為陰性，大約 3% 的成人患者和高達 10% 的兒童可能存在良性的、遲發(fā)的、可能 T 細胞介導(dǎo)的藥物不良反應(yīng)。雖然如此，這些反應(yīng)的發(fā)生率與普通人群非常接近。

盡管有過敏癥?？漆t(yī)師宣稱將激發(fā)試驗延長至多日如 3、5、7 日以保證無延遲過敏反應(yīng)的發(fā)生，但抗菌藥物管理原則還是對于非必須的抗菌藥物使用給予警示。因此，延長多重藥物的激發(fā)試驗需要更加仔細的篩選人群。

當 Ig E 介導(dǎo)的過敏被皮試或藥物激發(fā)試驗所證實，患者只能通過誘導(dǎo)耐受或通過脫敏程序來使用藥物。但當緊急情況時，盡管可能過敏也可以選用一線治療藥物進行脫敏，而不用皮試。脫敏程序有助于使用療效更好的β內(nèi)酰胺類藥物。

2. 非速發(fā)反應(yīng)

對于非速發(fā)反應(yīng)，可以采用延遲皮內(nèi)試驗或貼片試驗。延遲皮內(nèi)試驗相對貼片試驗對患者更加方便，不需要多次讀取，24 小時內(nèi)可以看到陽性結(jié)果。對于伴嗜酸性粒細胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹和急性全身性膿皰病，延遲皮內(nèi)試驗比貼片試驗更敏感。對于 Stevens-Johnson 綜合征和中毒性表皮壞死溶解癥，盡管延遲皮內(nèi)試驗引發(fā)全身反應(yīng)的風(fēng)險較低，但是是禁忌，而貼片試驗的敏感率低于 30%，故不推薦使用。

當僅根據(jù)臨床病史就能識別出高可能性的致病藥物時，通常避免使用貼片試驗。貼片試驗是指將藥物溶于可溶解基質(zhì)（通常是石油），然后 48 小時候除去貼片，在 48 小時、96 小時和 7 天對紅斑、硬皮病和水皰性皮疹進行評估，以最大限度提高敏感性。貼片試驗已被臨床證實對于特定的藥物過敏表型（如急性全身性膿皰疹，內(nèi)固定藥疹）和罪魁禍首的藥物（阿巴卡韋所致過敏綜合征）。

對于非嚴重皮膚反應(yīng) T 細胞介導(dǎo)的過敏反應(yīng)，重新激發(fā)試驗是安全的，交叉過敏很少被定義。有報道稱對于非嚴重皮膚反應(yīng) T 細胞介導(dǎo)的過敏反應(yīng)可以持續(xù)數(shù)小時、數(shù)天和數(shù)周的小劑量再持續(xù)爬坡給藥，特別對于磺胺類抗菌藥物所致的遲發(fā)性皮疹。

對于嚴重的 T 細胞介導(dǎo)的反應(yīng)，比如 Stevens-Johnson 綜合征和中毒性表皮壞死溶解癥，DRESS 和器官特異性反應(yīng)，目前缺乏長期的抗菌藥物再激發(fā)或交叉過敏的數(shù)據(jù)來指導(dǎo)今后的治療。

然而，根據(jù)體內(nèi)體外研究已經(jīng)證實了存在長期的免疫反應(yīng)，患者有嚴重的 T 細胞介導(dǎo)的抗菌藥物過敏反應(yīng)應(yīng)盡可能避免再次暴露于同樣的藥物或可能有交叉過敏的藥物。有一個例外是若為多種藥物聯(lián)合治療結(jié)核，再激發(fā)試驗的獲益可能大于因不充分治療所致的死亡。對于嚴重皮膚反應(yīng)應(yīng)持續(xù)記錄在患者過敏史中。

3. 新的在研過敏工具

新的診斷藥物過敏反應(yīng)的測試需要區(qū)分患者是否真的過敏，以及是否有過敏的后續(xù)反應(yīng)。到目前為止，研究受阻于不成比例的過敏標簽，缺少發(fā)生過敏反應(yīng)到由專家評估的標準時間和缺乏已知藥物的抗原。盡管如此，新的評估工具已經(jīng)開始評估即刻或非即刻的過敏反應(yīng)。

6

盡管青霉素股過敏評估的重要性已經(jīng)被政府機構(gòu)、研究機構(gòu)和專業(yè)組織所認識，但尚無評估青霉素過敏或記錄的標準方法。然而，現(xiàn)在有必要采取一種系統(tǒng)的方法來去除青霉素過敏的標簽。

必須在全球范圍內(nèi)支持青霉素過敏的評估，以提高記錄為青霉素過敏患者衛(wèi)生保健的質(zhì)量和安全性。最簡單的干預(yù)措施是一種通用的藥物過敏史工具，旨在改善過敏記錄，確保確有青霉素過敏史的患者能接受進一步的評估。盡管只有有限的過敏細節(jié)，很多患者被歸于低風(fēng)險過敏人群。低風(fēng)險過敏人群是最適宜進行再激發(fā)試驗來去標簽。對于 Ig E 介導(dǎo)的中風(fēng)險過敏患者，去標簽的第一步可以首先考慮進行青霉素皮試，當皮試為陰性時再進行藥物再激發(fā)。盡管自從 60 年代青霉素皮試就已經(jīng)開始實施，主要試劑青霉酰-聚賴氨酸已上市，但沒有明確的全球指南來規(guī)范其使用。非過敏專科醫(yī)師需要指導(dǎo)和培訓(xùn)如何實施皮試。

考慮到大量患者被記錄為青霉素過敏，評估方案必須優(yōu)先考慮到免疫功能低下、術(shù)前或感染活躍等情況，并在低風(fēng)險患者中使用不同的方法來去除青霉素過敏標簽，如過敏史詢問，直接再激發(fā)試驗、皮試等。同時可能考慮到醫(yī)療環(huán)境的變化，因為在住院環(huán)境中可能存在限制，使得皮試試驗相對再激發(fā)試驗不能取得令人滿意效果，而在術(shù)前環(huán)境下，皮試可能比再激發(fā)試驗更可取。也有一些問卷、電子臨床決策支持系統(tǒng)來進行管理，可考慮在青霉素過敏患者中直接使用頭孢菌素。

盡管過敏?？漆t(yī)師具有獨特的專業(yè)知識，適宜評估疑似藥物過敏的患者，但他們數(shù)量較少不足以單獨解決問題。四分之一的美國感染病學(xué)專家表示，當?shù)夭]有抗菌藥物過敏試驗的意見，澳大利亞和新西蘭也同樣如此。在英國，等待看過敏?？漆t(yī)師的時間超過 3 個月。對低風(fēng)險青霉素過敏患者簡明的調(diào)查可以由一般醫(yī)師完成，復(fù)雜的病例再提交給變態(tài)反應(yīng)專家。

目前也有很多經(jīng)過訓(xùn)練的非過敏專科醫(yī)師來進行青霉素過敏評估。最有效的多學(xué)科抗菌藥物過敏檢測是嵌入抗菌藥物管理服務(wù)中。但目前將非過敏?？漆t(yī)師納入青霉素過敏評估的壁壘在于在醫(yī)學(xué)院校期間并沒有廣泛學(xué)習(xí)藥物過敏，且歐洲很多中心畢業(yè)后教育很少安排過敏和免疫?？戚嗈D(zhuǎn)。大多數(shù)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，在藥物過敏知識方面存在很大的教育缺口。因此，任何干預(yù)措施都必須包括對衛(wèi)生保健小組成員進行適當?shù)?、多維度的關(guān)于青霉素過敏驗證的重要性的教育、藥物過敏史采集、試驗的適應(yīng)癥和方法、電子健康記錄以及結(jié)果陰性的影響。

對于患者和普通大眾的教育對于推進青霉素過敏評估也同樣重要?；颊呓?jīng)常將過敏和不良反應(yīng)相替換，大多數(shù)電子健康記錄都包括缺失的、錯誤的反應(yīng)，與實際情況不一致或不完整。教育和授權(quán)患者定義和管理藥物過敏和不耐受可能可以改善過敏文檔的記錄，可以使得更多的青霉素過敏被評估和去標簽。患者教育的重點也包括了解未經(jīng)證實的青霉素過敏的危害性，特別是對于過敏測試十分抵觸。前期研究表明大約有超過 15% 的患者拒絕行皮試。多媒體教育材料也可能有助于減輕對于過敏反應(yīng)的恐懼。例如，18% 的家長因懼怕青霉素反應(yīng)故拒絕給他們的孩子使用青霉素，盡管青霉素過敏評估是陰性的?；颊呓逃锌赡苡绊懭魏吻嗝顾剡^敏評價方案的實施和有效性。

7

盡管抗菌藥物的不良反應(yīng)經(jīng)常被報道，但免疫介導(dǎo)的過敏反應(yīng)不那么常見，真正被確認的 Ig E 介導(dǎo)的抗菌藥物過敏占很小比例。

對于真正的抗菌藥物所致的過敏反應(yīng)，合適的專家評估可以預(yù)防今后不良反應(yīng)相關(guān)的發(fā)病和死亡。這些評估包括定義藥物所致過敏反應(yīng)的類型、可能機制和今后可能出現(xiàn)交叉過敏可能的藥物。盡管真正抗菌藥物過敏會有很大的威脅，但最大的問題在于那些報道了青霉素過敏而實質(zhì)沒有過敏的患者。這些患者由于初始預(yù)防或治療選擇非必要的廣譜抗菌藥物而終身存在負面影響?？紤]到未經(jīng)證實的青霉素過敏和衛(wèi)生保健相關(guān)感染、多重耐藥微生物之間的關(guān)系，必須在全球衛(wèi)生保健醫(yī)療機構(gòu)中提高適當處理青霉素和其他抗菌藥物過敏標簽的能力。

為了應(yīng)對這一威脅，國際社會應(yīng)更加努力更好的防范風(fēng)險群體，確定青霉素過敏評估的最佳使用和方法，并確定不同環(huán)境下青霉素過敏的流行病學(xué)差異。除了實施戰(zhàn)略計劃外，還需要衛(wèi)生保健提供患者教育材料及支持。盡管青霉素過敏去標簽的計劃實施有一定的障礙，但是恢復(fù)β內(nèi)酰胺類抗菌藥物的使用對于改善感染性疾病和抗菌藥物管理有一定的益處，在揭示藥物過敏反應(yīng)表型以及促進藥物過敏發(fā)現(xiàn)的同時，取得理想、可行和迫切需要的結(jié)果。

編輯 |  肺克不克肺

投稿 | wanghong@dxy.cn

相關(guān)知識

孕期過敏，用對抗過敏藥
哺乳期患者抗菌藥物的應(yīng)用注意事項
抗過敏食物有什么?
寶寶過敏反復(fù)發(fā)作？不要忽視腸道菌群
藥物不良反應(yīng)
腸道菌群和食物過敏的聯(lián)系
過敏和反應(yīng)性皮膚病概述
藥物的不良反應(yīng)有
抗過敏的食物列表
抗過敏必吃的四大食物

網(wǎng)址: 抗菌藥物過敏反應(yīng) http://m.u1s5d6.cn/newsview335830.html