免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）帶來巨大臨床獲益，但約54%~76%的癌癥患者出現(xiàn)免疫相關(guān)不良事件（irAE）。雖然目前尚無法預(yù)測哪些患者會出現(xiàn)嚴(yán)重毒性反應(yīng)（如心肌炎）或永久毒性反應(yīng)（如自身免疫性糖尿病），但隨著免疫療法在癌癥治療中應(yīng)用越來越多，以及對irAE機(jī)制理解的深入，人們在監(jiān)測、預(yù)防和治療irAE等方面取得較大進(jìn)展。

本文綜合近年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）、Nature Review Disease Primers、Nature Review Drug Discovery和Cell發(fā)表的4篇相關(guān)綜述，從多學(xué)科角度梳理ICI相關(guān)不良事件的研究與治療進(jìn)展。

概述

irAE發(fā)病率

ICI毒副作用與化療或其他生物制劑不同，大多數(shù)毒副作用由針對正常器官的過度免疫應(yīng)答引起。這些毒副作用常導(dǎo)致治療中止，并可能影響長期療效。臨床試驗(yàn)中的不良事件采用《美國國立癌癥研究所不良事件常用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)》（CTCAE）報(bào)告和分級。

任何器官系統(tǒng)均可發(fā)生irAE，一般在ICI治療開始后2~16周內(nèi)發(fā)生。然而，有研究發(fā)現(xiàn)，在ICI開始使用數(shù)天內(nèi)，以及在治療結(jié)束≥1年后，都會發(fā)生irAE。治療前4周首次發(fā)作irAE的風(fēng)險(xiǎn)比4周至治療結(jié)束期間高3倍。由于T細(xì)胞自反應(yīng)性克隆有可能在治療停止后很久才出現(xiàn)，因此irAE有可能在治療結(jié)束多年后出現(xiàn)。

CTLA-4和PD-1抑制劑最常見的早期毒性反應(yīng)是皮膚毒性。一項(xiàng)薈萃分析數(shù)據(jù)顯示，伊匹木單抗最常見的irAE是皮膚疾患、胃腸道和腎臟毒性，帕博利珠單抗則是關(guān)節(jié)痛、肺炎和肝臟毒性，納武利尤單抗是內(nèi)分泌毒性，而阿替利珠單抗則是甲狀腺功能減退。

藥物類別特異性irAE

CTLA-4和PD-1抗體單藥治療相關(guān)irAE類型不同。一般而言，PD-1和PD- L1抑制劑耐受性優(yōu)于CTLA-4抑制劑。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)，3級或4級irAE占CTLA-4抑制劑所有irAE的31%，而僅占PD-1抑制劑的10%。值得注意的是，結(jié)腸炎、垂體炎和皮疹多見于CTLA-4抑制劑，而肺炎、甲狀腺功能減退、關(guān)節(jié)痛和白癜風(fēng)在PD-1抑制劑中更常見。不同種類ICI誘發(fā)不同器官和級別的irAE，其精確生物學(xué)機(jī)制尚不清楚。

聯(lián)合治療的irAE

聯(lián)合策略（免疫療法+化療或兩種免疫療法聯(lián)合）可提高ICI療效，但也可能導(dǎo)致irAE增加。化療+PD-1抑制劑并未出現(xiàn)額外irAE，報(bào)告的不良反應(yīng)與每種藥物的不良反應(yīng)一致。同樣，CTLA-4抑制劑+PD-1或PD- L1抑制劑也未出現(xiàn)意外的新irAE。

然而，聯(lián)合治療的不良事件發(fā)生率和嚴(yán)重程度高于單藥療法。聯(lián)合治療還可以改變器官特異性irAE的表現(xiàn)。一項(xiàng)研究納入30名臨床確診的關(guān)節(jié)炎患者，接受ICI聯(lián)合治療患者更有可能出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)炎，C反應(yīng)蛋白水平更高，并有類似反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)；接受ICI單藥治療患者主要表現(xiàn)為最初的小關(guān)節(jié)受累和關(guān)節(jié)炎。此外，聯(lián)合治療導(dǎo)致irAE風(fēng)險(xiǎn)更高，發(fā)病更早（發(fā)病中位時(shí)間比單藥治療縮短5倍）。

腫瘤特異性irAE

有研究表明，不同類型腫瘤患者接受相同ICI治療，特定irAE發(fā)生率不盡相同，這提示不同器官特定免疫微環(huán)境可能會誘發(fā)特異性irAE。例如，與PD-1抑制劑治療非小細(xì)胞肺癌和腎細(xì)胞癌相比，PD-1抑制劑治療黑色素瘤引起的皮膚?。ㄓ绕涫前遵帮L(fēng)）和胃腸道irAE發(fā)生率更高，而肺炎發(fā)生率較低。

危險(xiǎn)因素

某些特定人群容易發(fā)生irAE，這可能涉及未知的遺傳背景。irAE風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體差異較大，部分患者在治療數(shù)月后都沒有出現(xiàn)不良事件，而另一些患者在治療一次后就出現(xiàn)了危及生命的irAE。人們推測部分患者有自身免疫病傾向，從而造成irAE風(fēng)險(xiǎn)差異。有研究指出，女性和使用皮質(zhì)類固醇是irAE的保護(hù)性指標(biāo)。在接受ICI單藥治療的患者中，年齡與不同的毒性反應(yīng)無關(guān)，老年患者耐受性與年輕人相似。尚不清楚其他流行病學(xué)特征（如種族）與irAEs風(fēng)險(xiǎn)是否相關(guān)。

臨床表現(xiàn)

幾乎各個(gè)器官系統(tǒng)均可發(fā)生ICI相關(guān)不良事件，但最常受累組織是機(jī)體屏障組織，如皮膚、胃腸道、肝臟以及呼吸道上皮（圖1）。這與CTLA-4和PD-1/PD-L1在這些機(jī)體屏障中發(fā)揮重要免疫調(diào)節(jié)作用相關(guān)。除此之外，ICI大多數(shù)毒性發(fā)生在內(nèi)分泌器官。關(guān)節(jié)炎癥發(fā)生率也相對較高，大約10%患者受累。

圖1. ICI毒性反應(yīng)最常受累器官。

圖A為PD-1/PD-L1（左）和CTLA-4/聯(lián)合阻斷（右）不良事件最常累及器官。圖B為ICI毒性反應(yīng)發(fā)生率與嚴(yán)重性關(guān)系。圖C為ICI毒性反應(yīng)潛在危險(xiǎn)因素。

ICI引起的心臟和神經(jīng)系統(tǒng)毒性發(fā)生率很低，但進(jìn)展迅速，在ICI致命不良事件中占相當(dāng)比例。內(nèi)分泌器官炎癥不會致命，但易導(dǎo)致永久性器官功能障礙，需要終身激素替代治療，影響患者生活質(zhì)量。關(guān)節(jié)毒性在ICI停止治療后會長期存在，引起關(guān)節(jié)疼痛，降低患者活動能力，并需要長期治療。皮膚毒性反應(yīng)是ICI治療最常見毒性反應(yīng)，但程度較輕，而且局部治療多有效。各個(gè)器官系統(tǒng)發(fā)生的ICI相關(guān)不良事件詳見下表。

表1. 各個(gè)器官系統(tǒng)發(fā)生的ICI相關(guān)不良事件

篩查與預(yù)防

自身免疫病患者的安全性和療效

由于ICI可以誘發(fā)irAE，而且ICI臨床試驗(yàn)均排除罹患自身免疫病患者，因此這部分患者應(yīng)用ICI的安全性和有效性是一個(gè)需要解決的重要問題。

研究表明罹患自身免疫病的患者發(fā)生irAE風(fēng)險(xiǎn)增加。一項(xiàng)系統(tǒng)回顧納入123例罹患自身免疫病并接受ICI治療患者，結(jié)果顯示50%患者自身免疫病加重，34%出現(xiàn)新的irAE，只有16%患者沒有自身免疫病癥狀。

但研究也發(fā)現(xiàn)，20例出現(xiàn)irAE的患者只有5例停止ICI治療，罹患自身免疫病患者與沒有自身免疫病患者的總生存期相同。在大多數(shù)自身免疫病患者中，irAE可以通過糖皮質(zhì)激素控制（只有16%的患者需要其他免疫抑制療法）。而文獻(xiàn)系統(tǒng)回顧發(fā)現(xiàn)，僅有11%~17%的患者需要停止ICI治療，因此，即使合并基礎(chǔ)自身免疫病的患者發(fā)生irAE風(fēng)險(xiǎn)較高，也沒有理由將這些患者排除在ICI治療之外。

部分患者可能體內(nèi)有自身抗體但未出現(xiàn)臨床癥狀，而部分發(fā)生irAE的患者可能已經(jīng)罹患亞臨床自身免疫病，在ICI治療后出現(xiàn)自身免疫病明顯癥狀。目前不推薦在開始使用ICI前常規(guī)篩查自身抗體，因?yàn)榧词购Y查結(jié)果陽性，也不是ICI治療禁忌證。然而，對于有個(gè)人或家族性自身免疫病史患者，或出現(xiàn)提示潛在自身免疫病體征或癥狀患者，他們在ICI治療后出現(xiàn)自身免疫病風(fēng)險(xiǎn)較高，因此可以考慮在開始ICI治療前篩查自身抗體，并嚴(yán)密監(jiān)測。

預(yù)測發(fā)生irAE的潛在標(biāo)志物

在開始ICI治療前體內(nèi)的部分生物標(biāo)志物與irAE風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)，例如抗mAChR抗體陽性患者容易出現(xiàn)肌炎，抗甲狀腺抗體陽性者出現(xiàn)甲狀腺炎，抗BP180抗體陽性患者出現(xiàn)皮膚炎，抗核抗體患者陽性出現(xiàn)結(jié)腸炎，抗GNAL抗體或抗ITM2B抗體陽性患者出現(xiàn)垂體炎，抗CD74抗體陽性患者出現(xiàn)肺炎。

在ICI開始治療3周后檢測B細(xì)胞變化（B細(xì)胞總數(shù)減少，CD21lowB細(xì)胞和漿細(xì)胞的百分比增加，CD21low B細(xì)胞克隆增加）也可能有助于識別irAE風(fēng)險(xiǎn)增加患者。血清細(xì)胞因子水平可能預(yù)測irAE易感性。例如，發(fā)生3級結(jié)腸炎患者平均IL-17血清水平高于出現(xiàn)0~2級結(jié)腸炎患者。但所有這些數(shù)據(jù)都必須經(jīng)過大型研究證實(shí)，才能在臨床實(shí)踐中推薦使用。

irAE與療效是否相關(guān)

發(fā)生irAE與臨床結(jié)局及ICI獲益是否有關(guān)是一個(gè)醫(yī)生和患者均十分關(guān)心的重要問題。大型回顧性研究和薈萃分析均表明，轉(zhuǎn)移性肺癌、膀胱癌和腎細(xì)胞癌患者接受ICI單藥治療或與靶向藥物或化療聯(lián)合治療，出現(xiàn)任何級別irAE患者客觀緩解率（ORR）和無進(jìn)展生存期（PFS）均優(yōu)于未出現(xiàn)irAE患者。

黑色素瘤irAE與療效相關(guān)性則得到不同結(jié)果。一項(xiàng)回顧性分析發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)任何級別irAE患者ORR顯著高于未出現(xiàn)irAE患者（48.6% vs. 17.8%；P<0.001），但針對時(shí)間延遲偏倚而進(jìn)行的標(biāo)志性PFS分析發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)和未出現(xiàn)irAE患者的PFS沒有差異。在任何關(guān)于irAE與臨床結(jié)局關(guān)系的分析中，必須考慮到時(shí)間延遲偏倚，因?yàn)槌霈F(xiàn)毒性反應(yīng)的患者必須持續(xù)治療足夠長時(shí)間才能觀察到毒性反應(yīng)。

近期發(fā)表的一項(xiàng)對1500多例接受帕博利珠單抗治療的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的研究表明，irAE與PFS或OS沒有關(guān)系。與轉(zhuǎn)移性黑色素瘤結(jié)果相反，在另外一項(xiàng)帕博利珠單抗輔助治療高危黑色素瘤的大型3期隨機(jī)輔助試驗(yàn)中，出現(xiàn)任何級別irAE患者無復(fù)發(fā)生存期（RFS）比沒有irAE的患者要長。然而，在另一項(xiàng)納武利尤單抗+伊匹木單抗輔助治療的3期試驗(yàn)中，任何級別或3~4級irAE與患者RFS沒有明顯相關(guān)性。

黑色素瘤數(shù)據(jù)與非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌和膀胱癌結(jié)果不同，提示irAE與臨床結(jié)局之間關(guān)系并不一致。希望未來基于大型3期試驗(yàn)前瞻性分析回答如下問題：在接受ICI治療的任何惡性腫瘤患者中，irAE發(fā)生是否與臨床結(jié)局較好相關(guān)？如果確實(shí)是這樣，那么試圖降低irAE發(fā)病率的試驗(yàn)就必須仔細(xì)區(qū)分對毒性和療效的影響。

治療

irAE治療一般取決于受累器官系統(tǒng)和毒性反應(yīng)分級；需要指出的是，常見CTCAE分級可能對部分復(fù)雜irAEs（如全身性和風(fēng)濕性irAE）的嚴(yán)重程度分級沒有價(jià)值。歐美各個(gè)腫瘤學(xué)會和中國臨床腫瘤學(xué)會等各專業(yè)組織均制定了ICI相關(guān)毒性管理指南，以幫助臨床醫(yī)生有效診斷和管理這些不良反應(yīng)。

簡而言之，1級irAE患者通常無需治療，大多數(shù)患者可在嚴(yán)密監(jiān)測下繼續(xù)使用ICI或暫停使用。出現(xiàn)2級不良反應(yīng)的患者應(yīng)停止ICI治療，直至不良反應(yīng)減輕；根據(jù)器官特異性損害嚴(yán)重程度或在停止ICI治療后irAE仍持續(xù)存在的患者，可以考慮使用糖皮質(zhì)激素。而出現(xiàn)3級或4級irAE患者應(yīng)接受糖皮質(zhì)激素治療。

一般而言，1級irAE可由患者經(jīng)治腫瘤醫(yī)生進(jìn)行治療和監(jiān)測（特別是非大皰性皮炎、結(jié)腸炎、肝炎、眼部、腎臟、肌肉骨骼和血液學(xué)irAE），而≥2級irAE或有癥狀的內(nèi)分泌irAE（如糖尿病或甲狀腺疾病）患者，應(yīng)由?？漆t(yī)生處理。對于部分器官特異性irAE（胰腺炎、肺炎、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、風(fēng)濕性疾病和系統(tǒng)性自身免疫?。?，無論嚴(yán)重程度如何，都強(qiáng)烈建議轉(zhuǎn)診至?？漆t(yī)生。

糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素是治療除內(nèi)分泌器官以外的irAE主要手段。首選藥物是潑尼松，劑量根據(jù)不良反應(yīng)分級和臨床嚴(yán)重程度而定。對于大多數(shù)irAE，如果在開始使用糖皮質(zhì)激素?cái)?shù)天內(nèi)觀察到臨床改善，則在4~6周內(nèi)緩慢減量。對于3級或4級irAE患者，可以首先使用甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療，如果48~72小時(shí)后確認(rèn)臨床改善，則在4~6周內(nèi)緩慢減量。一般而言，糖皮質(zhì)激素使用原則是以控制全身活動性疾病所需最低劑量和時(shí)間為限，如果預(yù)計(jì)使用時(shí)間較長，則需要考慮早期開始使用抗TNF和其他單克隆抗體。內(nèi)分泌系統(tǒng)irAE基本不需要使用糖皮質(zhì)激素治療；對于出現(xiàn)垂體或甲狀腺急性炎癥患者，糖皮質(zhì)激素可以緩解癥狀。

不建議預(yù)防性使用糖皮質(zhì)激素。一項(xiàng)研究表明，接受伊匹木單抗單藥治療的患者，糖皮質(zhì)激素未能預(yù)防腹瀉或結(jié)腸炎發(fā)生。

激素替代治療

有癥狀的甲狀腺功能低下、垂體功能低下、腎上腺功能低下或1型糖尿病患者通常需要替代激素或胰島素治療?；颊吆苌倌軓膇rAE中完全恢復(fù)，因此多數(shù)需要永久治療。此外，除非患者出現(xiàn)明顯癥狀或病情不穩(wěn)定，否則出現(xiàn)內(nèi)分泌系統(tǒng)irAE無需暫停ICI。一旦替代治療開始，就可以恢復(fù)ICI治療。

免疫抑制劑

如果糖皮質(zhì)激素治療48~72小時(shí)irAE沒有明顯改善，或者減量就導(dǎo)致癥狀復(fù)發(fā)，此時(shí)可考慮增加免疫抑制劑。藥物選擇目前尚缺乏明確證據(jù)。一般而言，含霉酚酸免疫抑制劑可用于治療糖皮質(zhì)激素難治性irAE，特別是免疫相關(guān)性肝炎、腎炎、胰腺炎和葡萄膜炎，而糖皮質(zhì)激素難治性肺炎患者可以用霉酚酸或環(huán)磷酰胺治療，關(guān)節(jié)炎患者可以接受羥氯喹或甲氨蝶呤。他克莫司、環(huán)孢素和柳氮磺胺等藥物很少用于治療糖皮質(zhì)激素難治性irAE。

免疫球蛋白與血漿置換

靜脈輸注免疫球蛋白用于神經(jīng)系統(tǒng)和血液學(xué)irAE的2線治療。由自身抗體直接引起的irAE，如部分血液學(xué)或神經(jīng)肌肉系統(tǒng)irAE，也可以通過血漿置換治療。該方法可以清除血液循環(huán)中的致病自身抗體，對重癥肌無力或吉蘭-巴雷綜合征嚴(yán)重病例特別有效。

單克隆抗體

描述性研究建議使用英夫利西單抗（一種TNF抑制劑）治療嚴(yán)重、難治ICI相關(guān)結(jié)腸炎或炎癥性關(guān)節(jié)炎。大多數(shù)患者只需要英夫利西單抗單次給藥便可改善irAE；但是，部分患者需要2周后再接受第二劑藥物治療。一項(xiàng)研究表明，對于3級和4級結(jié)腸炎，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合英夫利西單抗與單獨(dú)接受糖皮質(zhì)激素患者相比，至癥狀緩解時(shí)間明顯縮短。

在結(jié)腸癌小鼠模型中，抗TNF單克隆抗體與CTLA-4和PD-1抑制劑同時(shí)給藥時(shí)可預(yù)防結(jié)腸炎發(fā)生，并提高生存率，為人類試驗(yàn)中療效和毒性分離提供了可行策略。由于TNF抑制劑可導(dǎo)致某些感染的再激活風(fēng)險(xiǎn)，因此在使用之前，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)檢測，如結(jié)核病斑點(diǎn)試驗(yàn)。

維多珠單抗是一種針對整合素α4β7的單克隆抗體，可抑制T細(xì)胞向發(fā)炎的胃腸黏膜遷移，可代替英夫利西單抗用于治療免疫性結(jié)腸炎。理論上，維多珠單抗優(yōu)勢在于免疫抑制僅限于胃腸道，而不會產(chǎn)生全身性免疫抑制。在一項(xiàng)回顧性研究中，糖皮質(zhì)激素（n=19）和英夫利昔單抗（n=9）難治患者接受維多珠單抗治療，86%的患者獲得臨床持續(xù)緩解，54%獲得內(nèi)鏡緩解。

托珠單抗是一種抗IL-6抗體，已獲推薦用于治療部分糖皮質(zhì)激素難治性irAE。一項(xiàng)研究納入納武利尤單抗治療引起3~4級irAE患者34例（主要是肺炎、血清病和系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征或腦炎），80%接受托珠單抗治療患者的臨床癥狀得到改善，大多數(shù)患者只需給藥1~-2次便可改善臨床癥狀。

利妥昔單抗對糖皮質(zhì)激素難治性嚴(yán)重腦炎、自身免疫性細(xì)胞減少癥或嚴(yán)重大皰性皮膚病顯示出療效。此外，阿巴西普和阿侖單抗治療糖皮質(zhì)激素難治性自身免疫性心肌炎患者也有成功報(bào)道。

盡管單克隆抗體對糖皮質(zhì)激素難治性irAE有益，但它們可引起特定不良反應(yīng)，因此不能用于某些irAE。例如，抗TNF抗體應(yīng)謹(jǐn)慎用于治療肺炎，因其有加重間質(zhì)性肺病風(fēng)險(xiǎn)，而依那西普和托珠單抗可分別增加炎性腸病風(fēng)險(xiǎn)及克羅恩病患者穿孔風(fēng)險(xiǎn)，因此不能用于結(jié)腸炎治療。

隨訪與監(jiān)測 irAE治療也可能引起不良反應(yīng)，其中部分不良反應(yīng)甚至較為嚴(yán)重；irAE治療是否會影響癌癥的治療以及患者重啟ICI也是極為重要的問題。

不良反應(yīng)與感染

大多數(shù)irAE在ICI停止后4~8周可緩解，嚴(yán)重病例在使用糖皮質(zhì)激素后緩解。所有患者必須嚴(yán)密監(jiān)測，以發(fā)現(xiàn)irAE復(fù)發(fā)或免疫抑制誘發(fā)并發(fā)癥。有些不良反應(yīng)很容易發(fā)現(xiàn)，如原有的糖尿病、高血壓和情緒障礙惡化，而其他不良反應(yīng)（如感染）則更難發(fā)現(xiàn)。盡管ICI似乎不會直接增加感染風(fēng)險(xiǎn)，但使用免疫抑制療法和生物制劑治療irAE可能會增加感染風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在接受ICI治療患者中，7%發(fā)生嚴(yán)重感染（需要住院或靜脈使用抗菌素），其中46%使用糖皮質(zhì)激素，16%使用英夫利西單抗。

對于使用免疫抑制劑治療后irAE仍未改善或惡化患者，應(yīng)注意排查有無機(jī)會性感染。需要排除的感染包括難治性結(jié)腸炎中的巨細(xì)胞病毒和艱難梭菌感染，肺炎中的肺囊蟲肺炎、曲霉病和肺結(jié)核，以及肝炎中的病毒感染或再活化（乙肝病毒和巨細(xì)胞病毒）。

ICI治療重啟

ASCO和ESMO指南建議，所有4級irAE患者永久停用ICI，ASCO指南建議對有3級心肌炎、肺炎、腎炎、肝炎和嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)毒性患者永久停用ICI。在其余情況下，腫瘤科醫(yī)生需要明確一旦irAE緩解，患者是否能從重啟ICI治療中受益。

目前還沒有評估≥2級irAE緩解后ICI重新治療的隨機(jī)3期試驗(yàn)結(jié)果，現(xiàn)有主要證據(jù)來自有10例以上患者重新恢復(fù)治療的研究。這些研究顯示，在使用PD-1或PD-L1抑制劑治療期間出現(xiàn)irAE的患者中，33%~50%患者在PD-1或PD-L1抑制劑重新治療后出現(xiàn)irAE復(fù)發(fā)或新發(fā)irAE。而在CTLA-4和PD-1抑制劑聯(lián)合治療期間出現(xiàn)irAE的患者中，在重新應(yīng)用PD-1抑制劑單藥治療后，只有18%~21%患者irAE復(fù)發(fā)。在恢復(fù)ICI治療患者中，有3例死亡，死因分別是史-約綜合癥、結(jié)腸炎和肝功能衰竭以及肺炎。在這些研究中，患有心肌炎或嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)irAE患者均未恢復(fù)ICI治療，因此缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)。

是否恢復(fù)ICI治療應(yīng)基于每例患者的潛在風(fēng)險(xiǎn)-效益比。何時(shí)重新啟動ICI治療應(yīng)該由各癌癥中心多學(xué)科團(tuán)隊(duì)討論決定，為患者提供個(gè)體化或以患者為中心的治療建議?；謴?fù)ICI治療后irAE復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素尚不清楚。

展望

對治療的影響

有醫(yī)生擔(dān)心irAE可影響部分合并慢性病的癌癥患者治療，但一項(xiàng)2期試驗(yàn)和病例報(bào)告表明乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染得到控制的患者接受ICI治療可獲得持久應(yīng)答，而且安全性可控。此外，研究者也沒有觀察到ICI治療HIV患者產(chǎn)生意外的irAE。

病例系列研究則表明實(shí)體器官移植患者接受ICI有很高移植排斥風(fēng)險(xiǎn)，盡管ICI治療對腫瘤有效，但在這一人群中使用ICI應(yīng)對獲益與風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行權(quán)衡。

≥65歲患者對ICI的耐受性似乎與年輕人相似，但老年患者應(yīng)密切監(jiān)測心血管疾病。關(guān)于免疫功能低下的癌癥患者接種疫苗并接受ICI治療的研究數(shù)量較多，其中一項(xiàng)研究表明接受PD-1抑制劑治療的肺癌患者接種流感疫苗不會誘發(fā)irAE，一項(xiàng)中國真實(shí)世界研究亦表明腫瘤患者接種新冠病毒疫苗并不增加irAE風(fēng)險(xiǎn)。

環(huán)境因素

腸道微生物群對ICI療效和毒性影響目前已成為研究熱點(diǎn)之一，深入了解微生物群對免疫應(yīng)答影響對于重建腸道微生物群平衡以限制和治療irAE至關(guān)重要。

人們很早便認(rèn)識到腸道微生物群與結(jié)腸炎密切相關(guān)，擬桿菌門含量高患者結(jié)腸炎風(fēng)險(xiǎn)降低。此外，有人提出使用輔助性“腫瘤菌群”（oncomicrobiotics）優(yōu)化腸道微生物群，間接促進(jìn)有益的免疫應(yīng)答。一項(xiàng)2期試驗(yàn)比較了納武利尤單抗+伊匹木單抗+益生菌治療中高危轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)益生菌顯著增強(qiáng)ICI療效。

糞菌移植成功治療ICI相關(guān)結(jié)腸炎的病例系列已有報(bào)道，腸道微生物群重建和結(jié)腸黏膜中Treg細(xì)胞比例相對增加，進(jìn)一步支持微生物群變化與ICI相關(guān)結(jié)腸炎相關(guān)。目前全世界有200多項(xiàng)糞菌移植臨床試驗(yàn)正在開展，但人們對微生物療法了解仍然有限。未來需要明確irAE是否受微生物組成和其他環(huán)境或地理因素影響。

本文由“健康號”用戶上傳、授權(quán)發(fā)布，以上內(nèi)容（含文字、圖片、視頻）不代表健康界立場?！敖】堤枴毕敌畔l(fā)布平臺，僅提供信息存儲服務(wù)，如有轉(zhuǎn)載、侵權(quán)等任何問題，請聯(lián)系健康界（jkh@hmkx.cn）處理。

相關(guān)知識

四大醫(yī)學(xué)期刊是
頂刊！《SCIENCE》重量級綜述：癌癥早篩面臨的五大挑戰(zhàn)
頂刊綜述
中國健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)研究綜述——基于期刊論文的分析
重磅！頂級醫(yī)學(xué)期刊NEJM發(fā)表新冠肺炎流行病學(xué)研究，R0=2.2小于SARS
《Cell》新綜述：年輕的NK免疫細(xì)胞有望延緩衰老過程，治療年齡相關(guān)疾病
免疫抑制劑不良反應(yīng)
頂級醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》：膳食纖維不止減肥，更能救命！
關(guān)注孕期用藥安全 避免不良妊娠結(jié)局
重磅綜述集結(jié)：膳食營養(yǎng)如何調(diào)控免疫與健康

網(wǎng)址: 醫(yī)學(xué)四大頂級期刊關(guān)于免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)最全綜述 http://m.u1s5d6.cn/newsview554917.html