今年以來(lái)，隨著CAR-T藥企陸續(xù)登陸資本市場(chǎng)以及新藥上市申請(qǐng)的先后提交，國(guó)內(nèi)CAR-T市場(chǎng)可謂勁頭十足。然而放眼全球，近期CAR-T療法卻因“臨床試驗(yàn)中接連出現(xiàn)患者死亡”而被潑了盆冷水。

8月18日，據(jù)外媒報(bào)道，生物制藥公司Poseida正在進(jìn)行的一項(xiàng) CAR-T臨床試驗(yàn)因發(fā)生患者死亡而被FDA叫停，Poseida股價(jià)因此遭遇暴跌。而僅一個(gè)月前，同樣的事情還發(fā)生在知名細(xì)胞治療公司Cellectis身上，其CAR-T臨床試驗(yàn)同樣因患者死亡而被FDA緊急暫停。

實(shí)際上，“CAR-T臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)患者死亡”早已不是新鮮事件?；仡檨?lái)看，自CAR-T療法誕生以來(lái)，包括Juno、Kite、Cellectis、Poseida等在內(nèi)的細(xì)胞療法先驅(qū)和明星公司，在這一問題上似乎都無(wú)一幸免。

以下，我們整理了那些在過(guò)去幾年中出現(xiàn)的“CAR-T臨床試驗(yàn)中患者死亡”事件。這些典型案例的背后，是CAR-T技術(shù)無(wú)法避免且在未來(lái)必將全力解決的現(xiàn)實(shí)難題，同時(shí)也是對(duì)當(dāng)下正值風(fēng)口的CAR-T療法一個(gè)很好的警醒。

01、Poseida：距離首例患者給藥僅三個(gè)月時(shí)間

對(duì)于7月份剛剛在納斯達(dá)克上市的Poseida來(lái)說(shuō)，危機(jī)來(lái)得有些快。

在向美國(guó)證券交易委員會(huì)提交的文件中，Poseida闡述了這一意外事件的始末：這是一名被診斷出患有轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌的患者，此前曾接受過(guò)多種抗癌藥物治療均未成功。該患者于7月下旬加入 Poseida 的試驗(yàn)并注射了其CAR-T 候選藥物P-PSMA-101，且在接受治療7天后沒有任何不良反應(yīng)的跡象。但是，由于錯(cuò)過(guò)了第 10 天和第 14 天的隨訪（這期間患者出現(xiàn)癥狀且導(dǎo)致隨后住院治療），在接受治療后第 19 天，患者死于肝功能衰竭。

目前，該患者的死亡原因尚未明確，Poseida給出的初步癥狀和可能性如下：

1、患者出現(xiàn)的癥狀與巨噬細(xì)胞活化綜合征（MAS）一致。這是一種與CAR-T療法相關(guān)的免疫系統(tǒng)潛在的致命過(guò)度激活，不過(guò)MAS也可能有其他原因，如感染和自身免疫性疾病；

2、患者出現(xiàn)視力模糊的癥狀，被診斷為葡萄膜炎。臨床研究人員評(píng)估認(rèn)為，這可能與 P-PSMA-101相關(guān)，但有待進(jìn)一步調(diào)查。

這是P-PSMA-101臨床試驗(yàn)中首次出現(xiàn)的患者死亡風(fēng)波。Poseida表示，“迄今為止，這項(xiàng)臨床試驗(yàn)沒有其他視力下降、葡萄膜炎、MAS 或者肝功能衰竭的嚴(yán)重不良事件報(bào)告，沒有細(xì)胞因子釋放綜合征或者神經(jīng)毒性的報(bào)告。”

PSMA-101 是 Poseida 自體 CAR-T 候選藥物，被當(dāng)做治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌的潛在治療藥物。該藥靶向前列腺特異性膜抗原（PSMA），并通過(guò) Poseida 專有的 piggyBac DNA Modification System開發(fā)。根據(jù)該公司數(shù)據(jù)，該系統(tǒng)開發(fā)的候選藥物具有高比例的干細(xì)胞記憶性 T 細(xì)胞（TSCM），而TSCM 具有更高的增殖能力，能在體內(nèi)長(zhǎng)期維持，在抗原的刺激下能迅速產(chǎn)生大量細(xì)胞因子，更有效地調(diào)節(jié)抗腫瘤和抗感染免疫。

2020年5月22日，P-PSMA-101完成首位患者給藥，用于評(píng)估其對(duì)轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗前列腺癌患者的影響。彼時(shí)，Poseida首席執(zhí)行官Eric Ostertag談道：“......相信借助公司的專有平臺(tái)和技術(shù)，我們將比該領(lǐng)域內(nèi)的其他公司更有優(yōu)勢(shì)。我們的專有平臺(tái)包括piggyBac DNA修飾系統(tǒng)和Cas-CLOVER基因編輯系統(tǒng)......”

不幸的是，僅僅三個(gè)月后，F(xiàn)DA就暫停了這一試驗(yàn)。目前，Poseida正在等待FDA的正式答復(fù)，并著手準(zhǔn)備旨在恢復(fù)臨床試驗(yàn)的建議。

02、Cellectis：三年，兩次“死亡危機(jī)”

7月7日，法國(guó)知名公司Cellectis宣布其臨床試驗(yàn)MELANI-01已被FDA叫停，原因在于在一名復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者在該公司 UCARTCS1A 細(xì)胞療法的臨床試驗(yàn)中死亡。

據(jù)悉，該患者在入組試驗(yàn)前已經(jīng)接受過(guò)多種療法但均失敗。此次試驗(yàn)中，患者接受了2級(jí)劑量的UCARTCS1A治療后，經(jīng)歷了等級(jí)未公開的CRS并在第25天死于心臟驟停。截至目前，針對(duì)該病例的臨床評(píng)估仍在進(jìn)行，有關(guān)該事件直接和潛在原因的更多細(xì)節(jié)也在收集中。

值得注意的是，在這一事件發(fā)生之前，Cellectis已經(jīng)決定擴(kuò)大1級(jí)劑量（DL1）的患者入組數(shù)量。該公司表示，基于初步臨床和轉(zhuǎn)化數(shù)據(jù)，1級(jí)劑量可能是適合在試驗(yàn)擴(kuò)展部分進(jìn)一步評(píng)估的劑量，并可能是推薦的Ⅱ期劑量。

UCARTCS1是首個(gè)進(jìn)入臨床開發(fā)治療MM的同種異體CAR-T療法，也是Cellectis開發(fā)的第4個(gè)TALEN基因編輯同種異體CAR-T產(chǎn)品。如今來(lái)看，這一被寄予厚望CAR-T產(chǎn)品的研發(fā)之路，并不平坦。

而這也并非Cellectis首次遭遇“臨川試驗(yàn)出現(xiàn)患者死亡”事件。時(shí)間拉回2017年9月4日，也就是在全球首個(gè)CAR-T產(chǎn)品 Kymriah獲批上市的4天后，Cellectis在研異體CAR-T產(chǎn)品UCART123臨床試驗(yàn)卻因出現(xiàn)1例患者死亡而被暫停。

據(jù)悉，此次事件的對(duì)象是一名78歲患急性漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞腫瘤(BPDCN)的患者，該患者在接受首次注射后8天去世，且期間被檢測(cè)到細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）、肺部感染以及毛細(xì)血管滲漏綜合征(CLS)。

就當(dāng)時(shí)公布結(jié)果來(lái)看，業(yè)內(nèi)認(rèn)為UCART123出現(xiàn)的安全性問題包括但不局限以下幾點(diǎn)：

1、該項(xiàng)目使用的是捐贈(zèng)者的免疫細(xì)胞，而非自體免疫細(xì)胞，而異體免疫細(xì)胞會(huì)在受試者體內(nèi)引起強(qiáng)烈的免疫反應(yīng),這也進(jìn)一步使得確定細(xì)胞因子釋放綜合征的原因變得極為困難；

2、脫靶問題。CART123不但能識(shí)別和殺死白血病細(xì)胞，而且還會(huì)識(shí)別和殺傷帶有CD123表達(dá)的正常細(xì)胞和組織，影響器官正常功能甚至導(dǎo)致器官功能衰竭;

3、高齡高?；颊叩呐R床入組體系。從前文來(lái)看，該患者已是78歲高齡、肺部感染且屬于較難治并復(fù)發(fā)的BPDCN。這類患者因?yàn)椴∏閲?yán)重且復(fù)雜，往往還有其它并發(fā)癥，治療起來(lái)本身就比較困難。

不過(guò)到2017年11月，在針對(duì)安全性問題做重新設(shè)計(jì)，修改了試驗(yàn)方案之后，F(xiàn)DA 解除了對(duì) UCART123 的暫停。03、Juno：4650萬(wàn)美元研發(fā)成本打水漂類似的事件在CAR-T療法先驅(qū)Juno的臨床試驗(yàn)中同樣發(fā)生過(guò)。

那還是2016年。這年7月，Juno公司CAR-T項(xiàng)目JCAR015的臨床試驗(yàn)受試者因腦水腫而死亡，不過(guò)經(jīng)歷了僅幾天的暫停后，F(xiàn)DA就同意重啟了這一試驗(yàn)。然而，這之后僅幾個(gè)月，又有三名患者在試驗(yàn)中相繼死亡。

在第一次事件中，三名患者在JCAR015的II期臨床試驗(yàn)中均死于腦水腫，且都是在氟達(dá)拉濱試驗(yàn)組中，因此Juno認(rèn)為，此事故是由于氟達(dá)拉濱所致。如果停用氟達(dá)拉濱或改用環(huán)磷酰胺，基本上可以保障患者的安全。

“氟達(dá)拉濱可能促進(jìn)了CAR-T細(xì)胞通過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使得CD28zCAR的迅速擴(kuò)增的能力和福達(dá)拉濱的作用產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，導(dǎo)致中樞的大量白血病細(xì)胞被迅速裂解，導(dǎo)致腦部水腫?！盝uno彼時(shí)如此表示。

這一理由顯然也說(shuō)服了FDA，幾天后Juno便得到了重啟研究的綠燈。

然而該項(xiàng)目很快便就重蹈覆轍。2016年11月，JCAR015的II期臨床試驗(yàn)的兩位患者再次在出現(xiàn)嚴(yán)重腦水腫后死亡。

直到一年后的2017年11月，Juno公布該事故的詳細(xì)調(diào)研結(jié)果指出：患者個(gè)人特異性和“產(chǎn)品變異性”是導(dǎo)致患者發(fā)生致命性腦部腫脹的根本原因。具體公布情況如下：

1、5名發(fā)生了腦水腫而最終死亡的患者中，兩名患者血腦屏障完全破裂，但這些患者的腦組織中卻并沒有工程化的T細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞。Juno仍認(rèn)為，多個(gè)變量綜合在一起，導(dǎo)致了對(duì)病人大腦的毀滅性影響；

2、出現(xiàn)腦水腫的患者年齡往往小于30歲，這些患者通常會(huì)在CAR-T細(xì)胞輸注之前，曾接受氟達(dá)拉濱和環(huán)磷酰胺的強(qiáng)化治療;

3、CAR-T細(xì)胞療法是高度個(gè)性化的，每個(gè)病人都采用適合自己的CAR-T細(xì)胞。當(dāng)CAR-T細(xì)胞迅速繁殖時(shí)，患者更有可能遭受嚴(yán)重的神經(jīng)毒性和水腫。經(jīng)過(guò)改良的免疫細(xì)胞通常在患者注射后12-14天內(nèi)增殖。但是，在這次致命的試驗(yàn)案例中，患者注射后6-8天細(xì)胞開始擴(kuò)張，比以往發(fā)生的時(shí)間早了一周。

總之，在歷經(jīng)兩次死亡事件之后，Juno已主動(dòng)叫停了JCAR015臨床試驗(yàn)，4650萬(wàn)美元的研發(fā)成本也徹底打了水漂。04、如何正確看待CAR-T療法的安全性問題？事實(shí)上，除了Juno公司，CAR-T療法的另一大先驅(qū)Kate也曾在2015和2017年被曝出患者在臨床試驗(yàn)中死亡的事件，因篇幅限制，這里就不作展開。

綜合來(lái)看，CAR-T療法公司在“患者死亡”事件上無(wú)一幸免的背后，目前公認(rèn)的安全性問題主要有三個(gè)：

01 細(xì)胞因子釋放綜合癥（CRS）

這也被認(rèn)為是CAR-T技術(shù)難以規(guī)避的頭號(hào)風(fēng)險(xiǎn)。臨床表現(xiàn)為高熱、低血壓、缺氧、多器官毒性等癥狀；平均出現(xiàn)時(shí)間為治療后2天，平均持續(xù)時(shí)間7天。

前文JUNO的JCAR015導(dǎo)致的患者死亡就是因?yàn)榘┘?xì)胞進(jìn)入神經(jīng)中樞系統(tǒng)，CAR-T細(xì)胞在炎癥條件下也可以通過(guò)血腦屏障后與當(dāng)?shù)氐陌┘?xì)胞反應(yīng)引起局部CRS；Cellectis公司的患者死亡原因推測(cè)也是嚴(yán)重CRS導(dǎo)致。

02 脫靶效應(yīng)

由于CAR-T抗原的靶向性非常強(qiáng)，無(wú)法區(qū)分表達(dá)相應(yīng)抗原的腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞，因此針對(duì)表達(dá)相應(yīng)抗原的腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞，都具有攻擊性。脫靶會(huì)導(dǎo)致更為嚴(yán)重的毒副作用，這也就要求CAR-T治療的靶點(diǎn)選取需要尋找更為嚴(yán)格的腫瘤特異性抗原作為靶點(diǎn)。

03 神經(jīng)毒性

其產(chǎn)生的原因有多種，包括患者腦白導(dǎo)致的腦部CRS、CAR-T在腦脊液中的異常擴(kuò)增等。臨床表現(xiàn)為意識(shí)混亂、驚厥和腦水腫等癥狀，可伴隨或在細(xì)胞因子風(fēng)暴之后發(fā)生。平均出現(xiàn)時(shí)間為治療后4天，平均持續(xù)時(shí)間17天。

總之，當(dāng)下來(lái)說(shuō)，CAR-T療法仍處于發(fā)展的早期階段，細(xì)胞因子風(fēng)暴、脫靶效應(yīng)、神經(jīng)毒性仍是三座難以逾越的“大山”。這些關(guān)鍵安全性問題的解決，是CAR-T藥企們?cè)谖磥?lái)很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)將面臨的挑戰(zhàn)。當(dāng)然，雖然任何不良反應(yīng)和死亡都是重大事件，這一過(guò)程中必須謹(jǐn)慎又謹(jǐn)慎。

但另一面，我們也應(yīng)當(dāng)冷靜看待。作為當(dāng)下腫瘤治療領(lǐng)域的顛覆性療法之一，CAR-T療法必將在試錯(cuò)中不斷突破前進(jìn)。不要忘記，全球第一位接受CAR-T細(xì)胞治療的白血病兒童Emily，自2012年接受治療以來(lái)，已實(shí)現(xiàn)8年無(wú)癌生存！相信未來(lái)將有更多患者收益。

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