近年來，健康科學(xué)的發(fā)展已呈現(xiàn)一種向提高人體自身免疫力以及調(diào)節(jié)人體代謝進(jìn)行治療各種疾病的方向飛速發(fā)展，對(duì)于內(nèi)源性物質(zhì)的研究，比如：酮體、氨基酸、小分子活性肽、多肽等的研究成為了藥物科學(xué)發(fā)展的主流和熱點(diǎn)之一。

內(nèi)源性物質(zhì)食品化的研究呈現(xiàn)了方興未艾和向縱深發(fā)展的趨勢(shì)。在這方面的進(jìn)展和突破，不僅對(duì)新藥、新保健品行業(yè)有直接的推動(dòng)，而且對(duì)人體生命的物質(zhì)基礎(chǔ)和生命活動(dòng)的密碼研究都有重要的意義。在代謝健康領(lǐng)域，一種被稱為“超級(jí)燃料”的能量分子——酮肽（BHB-P）被認(rèn)為具有巨大的保健和醫(yī)療價(jià)值。

β-羥基丁酸（β-hydroxybutyrate，簡(jiǎn)稱 BHB）通常人體在禁食、長(zhǎng)時(shí)間超負(fù)荷運(yùn)動(dòng)或者長(zhǎng)期缺乏碳水化合物的時(shí)候，身體葡萄糖遠(yuǎn)遠(yuǎn)滿足不了基體需求，肝臟就利用人體脂肪庫(kù)的脂肪酸代謝乙酰輔酶 A，進(jìn)而被代謝為BHB。從上世紀(jì)20年代起，BHB就被醫(yī)學(xué)界關(guān)注至今。哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)博士、代謝控制實(shí)驗(yàn)室主任 Richard Veech花了50多年的時(shí)間研究人類新陳代謝，他第一個(gè)發(fā)現(xiàn)了BHB具有一些非凡的特性，并將BHB于人類代謝健康關(guān)聯(lián)到一起。

最初，人們簡(jiǎn)單的認(rèn)為BHB只是人體脂肪能量代謝的物質(zhì)，然而隨著學(xué)者們對(duì)這種內(nèi)源性物質(zhì)BHB的深入研究，發(fā)現(xiàn)該小分子在人體代謝系統(tǒng)中展現(xiàn)了各種奇異的性能，比如減肥——促進(jìn)脂肪代謝（WO2004108740）、抗衰老——組蛋白酶抑制劑（Tadahiro Shimazu, et al. Science, 2013, 339: 211）、延緩糖尿病的發(fā)生和 進(jìn)展（WO2004108740）、治療神經(jīng)退行性疾病、延緩癌癥（Rainer J. Klement. International Journal of Radiation Biology , 2017 :1），預(yù)防阿爾海默癥（Mark A. Reger,et al. Neurobiology of Aging, 2004（25）:311）、降血脂降血壓（Kesl et al. Nutrition & Metabolism 2016（13）:9）、補(bǔ)鈣（CN200510088781.5）等等。最新的研究成果表明 BHB 可以修飾組蛋白賴氨酸位點(diǎn)，從而調(diào)控相關(guān)饑餓生理反應(yīng)基因的表達(dá)，比如脂肪酸代謝、氨基酸代謝、氧化還原的穩(wěn)態(tài)、生物鐘的調(diào)控等 （Benjamin R. Sabari，Nat Rev Mol Cell Biol. 2017 （18）90；Zhongyu Xie，Mol Cell. 2016 62: 194）。這些都表明了，BHB 除了作能量代謝產(chǎn)物，更多的是作為一種分子信號(hào)功能，調(diào)節(jié)著基體與外界環(huán)境的信息傳遞、調(diào)整著細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外的信息傳遞，從而完成生命許多特征。

在身體葡萄糖不足或者禁食情況下，糖異生作用加強(qiáng)，肝臟會(huì)代謝脂肪酸產(chǎn)生大量的 BHB。根據(jù)醫(yī)學(xué)相關(guān)研究和統(tǒng)計(jì)，正常情況下，人體血漿和組織內(nèi)的 BHB 水平保持在 0.1mM 左右 （Robinson，AM. Physiol Rev 60（1980）143-187 ）；饑餓狀態(tài)下，肝臟增強(qiáng)對(duì)脂肪酸代謝，血液中 BHB 升高至 1-2 mM，長(zhǎng)時(shí)間禁食，升高至 6-8 mM 以上； 一旦高于 20mM，就會(huì)有患酮酸癥中毒。而我們討論的生酮狀態(tài)一般被稱為營(yíng)養(yǎng)性生酮狀態(tài)，一般是 0.5-8mM。但是想進(jìn)入這個(gè)營(yíng)養(yǎng)性生酮狀態(tài)，無論是禁食，還是大體力運(yùn)動(dòng)，經(jīng)常會(huì)伴隨著昏睡和頭暈?zāi)垦＃瑫r(shí)還對(duì)腸胃的營(yíng)養(yǎng)菌群平衡帶來不利影響，且多數(shù)人難以堅(jiān)持。值得令人幸福的是，外源性引入 BHB，使人體血液內(nèi) BHB 達(dá)到營(yíng)養(yǎng)性生酮狀態(tài)，依然能夠調(diào)控身體的代謝，達(dá)到預(yù)防和治療相關(guān)代謝性疾病的功能。

因此在歐美國(guó)家有關(guān)BHB及其BHB鹽的食品已經(jīng)琳瑯滿目。但是 BHB 在人體內(nèi)很不穩(wěn)定，無論是引入 BHB 還是 BHB 鹽，不但在腸胃消化系統(tǒng)會(huì)有很大的破壞，造成生物利用度很低；而且還因?yàn)槊總€(gè)人體質(zhì)的差異化，造成劑量的不同效果不同；同時(shí) BHB 也不能進(jìn)行常規(guī)的注射，易于造成血管內(nèi)酮酸癥中毒，這些都限制了 BHB 的應(yīng)用。

為了克服前代技術(shù)中存在的缺點(diǎn)和不足，加拿大醫(yī)學(xué)人員聯(lián)合美國(guó)高校研究團(tuán)隊(duì)，將BHB與氨基酸結(jié)合，制成小分子肽，名為“酮肽（BHB-P）”， BHB-P（酮肽）作為BHB的前體，攝入后，在血液中以“游離肽”的形式存在，通過循環(huán)系統(tǒng)輸送到組織和器官，并且能夠通過血腦屏障，被各種酶切還原為“β-羥基丁酸（BHB）”和“氨基酸”，保留了β-羥基丁酸（BHB）的所有臨床功能、同時(shí)具有更高的吸收效率和安全性，還增加了氨基酸功能的發(fā)揮。

通過小鼠實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和安全性評(píng)價(jià)，酮肽（BHB-P）在人體內(nèi)可以代謝為BHB、氨基酸和偽肽代謝物。安全無毒無副作用，具有較好的穩(wěn)定性，是目前酮補(bǔ)劑最優(yōu)的解決方案，能夠作為新型食品原料，開發(fā)成不同的保健食品或藥物，甚至極有可能成為繼葡萄糖、蛋白質(zhì)、脂肪后的第四大宏量營(yíng)養(yǎng)素。

引用文獻(xiàn)：
[1] Chriett, S., D?bek, A., Wojtala, M. et al. Prominent action of butyrate over β-hydroxybutyrate as histone deacetylase inhibitor, transcriptional modulator and anti-inflammatory molecule. Sci Rep 9, 742 (2019). doi:10.1038/s41598-018-36941-9
[2] Shimazu T, Hirschey MD, Newman J, et al. Suppression of oxidative stress by β-hydroxybutyrate, an endogenous histone deacetylase inhibitor. Science. 2013;339(6116):211-214. doi:10.1126/science.1227166
[3] Goldberg, Emily L. et al. β-Hydroxybutyrate Deactivates Neutrophil NLRP3 Inflammasome to Relieve Gout Flares. Cell Reports, Volume 18, Issue 9, 2077 - 2087. doi:10.1016/j.celrep.2017.02.004
[4] Yao, A., Li, Z., Lyu, J. et al. On the nutritional and therapeutic effects of ketone body D-β-hydroxybutyrate. Appl Microbiol Biotechnol 105, 6229–6243 (2021). doi:10.1007/s00253-021-11482-w
[5] Yang H, Shan W, Zhu F, Wu J, Wang Q. Ketone Bodies in Neurological Diseases: Focus on Neuroprotection and Underlying Mechanisms. Front Neurol. 2019;10:585. Published 2019 Jun 12. doi:10.3389/fneur.2019.00585
[6] Ferrere G, Tidjani Alou M, Liu P, et al. Ketogenic diet and ketone bodies enhance the anticancer effects of PD-1 blockade. JCI Insight. 2021;6(2):e145207. Published 2021 Jan 25. doi:10.1172/jci.insight.145207

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