揭秘代謝健康的密碼:酮肽(BHB
近年來,健康科學的發(fā)展已呈現(xiàn)一種向提高人體自身免疫力以及調節(jié)人體代謝進行治療各種疾病的方向飛速發(fā)展,對于內源性物質的研究,比如:酮體、氨基酸、小分子活性肽、多肽等的研究成為了藥物科學發(fā)展的主流和熱點之一。
內源性物質食品化的研究呈現(xiàn)了方興未艾和向縱深發(fā)展的趨勢。在這方面的進展和突破,不僅對新藥、新保健品行業(yè)有直接的推動,而且對人體生命的物質基礎和生命活動的密碼研究都有重要的意義。在代謝健康領域,一種被稱為“超級燃料”的能量分子——酮肽(BHB-P)被認為具有巨大的保健和醫(yī)療價值。
β-羥基丁酸(β-hydroxybutyrate,簡稱 BHB)通常人體在禁食、長時間超負荷運動或者長期缺乏碳水化合物的時候,身體葡萄糖遠遠滿足不了基體需求,肝臟就利用人體脂肪庫的脂肪酸代謝乙酰輔酶 A,進而被代謝為BHB。從上世紀20年代起,BHB就被醫(yī)學界關注至今。哈佛大學醫(yī)學博士、代謝控制實驗室主任 Richard Veech花了50多年的時間研究人類新陳代謝,他第一個發(fā)現(xiàn)了BHB具有一些非凡的特性,并將BHB于人類代謝健康關聯(lián)到一起。
最初,人們簡單的認為BHB只是人體脂肪能量代謝的物質,然而隨著學者們對這種內源性物質BHB的深入研究,發(fā)現(xiàn)該小分子在人體代謝系統(tǒng)中展現(xiàn)了各種奇異的性能,比如減肥——促進脂肪代謝(WO2004108740)、抗衰老——組蛋白酶抑制劑(Tadahiro Shimazu, et al. Science, 2013, 339: 211)、延緩糖尿病的發(fā)生和 進展(WO2004108740)、治療神經(jīng)退行性疾病、延緩癌癥(Rainer J. Klement. International Journal of Radiation Biology , 2017 :1),預防阿爾海默癥(Mark A. Reger,et al. Neurobiology of Aging, 2004(25):311)、降血脂降血壓(Kesl et al. Nutrition & Metabolism 2016(13):9)、補鈣(CN200510088781.5)等等。最新的研究成果表明 BHB 可以修飾組蛋白賴氨酸位點,從而調控相關饑餓生理反應基因的表達,比如脂肪酸代謝、氨基酸代謝、氧化還原的穩(wěn)態(tài)、生物鐘的調控等 (Benjamin R. Sabari,Nat Rev Mol Cell Biol. 2017 (18)90;Zhongyu Xie,Mol Cell. 2016 62: 194)。這些都表明了,BHB 除了作能量代謝產物,更多的是作為一種分子信號功能,調節(jié)著基體與外界環(huán)境的信息傳遞、調整著細胞內和細胞外的信息傳遞,從而完成生命許多特征。
在身體葡萄糖不足或者禁食情況下,糖異生作用加強,肝臟會代謝脂肪酸產生大量的 BHB。根據(jù)醫(yī)學相關研究和統(tǒng)計,正常情況下,人體血漿和組織內的 BHB 水平保持在 0.1mM 左右 (Robinson,AM. Physiol Rev 60(1980)143-187 );饑餓狀態(tài)下,肝臟增強對脂肪酸代謝,血液中 BHB 升高至 1-2 mM,長時間禁食,升高至 6-8 mM 以上; 一旦高于 20mM,就會有患酮酸癥中毒。而我們討論的生酮狀態(tài)一般被稱為營養(yǎng)性生酮狀態(tài),一般是 0.5-8mM。但是想進入這個營養(yǎng)性生酮狀態(tài),無論是禁食,還是大體力運動,經(jīng)常會伴隨著昏睡和頭暈目眩,同時還對腸胃的營養(yǎng)菌群平衡帶來不利影響,且多數(shù)人難以堅持。值得令人幸福的是,外源性引入 BHB,使人體血液內 BHB 達到營養(yǎng)性生酮狀態(tài),依然能夠調控身體的代謝,達到預防和治療相關代謝性疾病的功能。
因此在歐美國家有關BHB及其BHB鹽的食品已經(jīng)琳瑯滿目。但是 BHB 在人體內很不穩(wěn)定,無論是引入 BHB 還是 BHB 鹽,不但在腸胃消化系統(tǒng)會有很大的破壞,造成生物利用度很低;而且還因為每個人體質的差異化,造成劑量的不同效果不同;同時 BHB 也不能進行常規(guī)的注射,易于造成血管內酮酸癥中毒,這些都限制了 BHB 的應用。
為了克服前代技術中存在的缺點和不足,加拿大醫(yī)學人員聯(lián)合美國高校研究團隊,將BHB與氨基酸結合,制成小分子肽,名為“酮肽(BHB-P)”, BHB-P(酮肽)作為BHB的前體,攝入后,在血液中以“游離肽”的形式存在,通過循環(huán)系統(tǒng)輸送到組織和器官,并且能夠通過血腦屏障,被各種酶切還原為“β-羥基丁酸(BHB)”和“氨基酸”,保留了β-羥基丁酸(BHB)的所有臨床功能、同時具有更高的吸收效率和安全性,還增加了氨基酸功能的發(fā)揮。
通過小鼠實驗、細胞實驗和安全性評價,酮肽(BHB-P)在人體內可以代謝為BHB、氨基酸和偽肽代謝物。安全無毒無副作用,具有較好的穩(wěn)定性,是目前酮補劑最優(yōu)的解決方案,能夠作為新型食品原料,開發(fā)成不同的保健食品或藥物,甚至極有可能成為繼葡萄糖、蛋白質、脂肪后的第四大宏量營養(yǎng)素。
引用文獻:[1] Chriett, S., D?bek, A., Wojtala, M. et al. Prominent action of butyrate over β-hydroxybutyrate as histone deacetylase inhibitor, transcriptional modulator and anti-inflammatory molecule. Sci Rep 9, 742 (2019). doi:10.1038/s41598-018-36941-9
[2] Shimazu T, Hirschey MD, Newman J, et al. Suppression of oxidative stress by β-hydroxybutyrate, an endogenous histone deacetylase inhibitor. Science. 2013;339(6116):211-214. doi:10.1126/science.1227166
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[4] Yao, A., Li, Z., Lyu, J. et al. On the nutritional and therapeutic effects of ketone body D-β-hydroxybutyrate. Appl Microbiol Biotechnol 105, 6229–6243 (2021). doi:10.1007/s00253-021-11482-w
[5] Yang H, Shan W, Zhu F, Wu J, Wang Q. Ketone Bodies in Neurological Diseases: Focus on Neuroprotection and Underlying Mechanisms. Front Neurol. 2019;10:585. Published 2019 Jun 12. doi:10.3389/fneur.2019.00585
[6] Ferrere G, Tidjani Alou M, Liu P, et al. Ketogenic diet and ketone bodies enhance the anticancer effects of PD-1 blockade. JCI Insight. 2021;6(2):e145207. Published 2021 Jan 25. doi:10.1172/jci.insight.145207
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網(wǎng)址: 揭秘代謝健康的密碼:酮肽(BHB http://m.u1s5d6.cn/newsview510630.html
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