Zerdan MB, Moukarzel R, Naji NS, Bilen Y, Nagarajan A. The Urogenital System's Role in Diseases: A Synopsis. Cancers (Basel). 2022 Jul 8;14(14):3328. doi: 10.3390/cancers14143328. PMID: 35884388; PMCID: PMC9319963.

人類微生物群包含的微生物細(xì)胞是人體所含人類細(xì)胞的十倍，構(gòu)成了比人類基因組本身更大的遺傳物質(zhì)。新興研究表明，這些微生物代表了人類健康和疾病的關(guān)鍵決定因素，并且正在探索使用益生菌產(chǎn)品作為潛在的治療干預(yù)措施來調(diào)節(jié)體內(nèi)平衡和治療疾病。腸道是最大比例的人類微生物群的生態(tài)位，無數(shù)研究表明腸道微生物群組成與全身疾病發(fā)展之間存在密切聯(lián)系。更具體地說，越來越多的證據(jù)表明腸道菌群失調(diào)與尿路疾?。ò蚵犯腥?(UTI)、慢性腎病和腎結(jié)石）的發(fā)展有關(guān)。然而，越來越少的新報告表明，長期以來被認(rèn)為是“無菌”的泌尿道也擁有其獨特的微生物群，這些微生物群可能在泌尿系統(tǒng)健康和疾病中發(fā)揮重要作用。這種新范式的影響可能會改變泌尿系統(tǒng)疾病的治療前景。

一、簡介

長期以來，腎細(xì)胞癌 (RCC) 一直被認(rèn)為是一種罕見實體；然而，其發(fā)病率、發(fā)病率和死亡率至今仍在逐年增加，預(yù)計 2021 年美國將有 76,000 例新病例 [ 1 ]。RCC 是最常見的惡性腎臟腫瘤類型，也是全球最具侵襲性的癌癥之一 [ 2 ]。局部 RCC 的首選治療方法是手術(shù)切除，因為它對常規(guī)化學(xué)療法和放射療法的反應(yīng)較差 [ 3 ]。然而，大約 33% 的患者在就診時最初被診斷為轉(zhuǎn)移性 RCC (mRCC)，而被診斷為局部疾病復(fù)發(fā)的患者中約有 50% 在手術(shù)后 [4 ]]. 迄今為止，轉(zhuǎn)移性 RCC 的預(yù)后非常差，因此其管理和臨床結(jié)果預(yù)測仍然是醫(yī)學(xué)上的挑戰(zhàn) [ 5 ]。

針對特定信號通路的內(nèi)在療法的引入改善了患者的無進(jìn)展生存期 (PFS) [ 2 ]。多年來，轉(zhuǎn)移性 RCC 的治療模式已經(jīng)從基于細(xì)胞因子的療法發(fā)展到血管內(nèi)皮生長因子靶向藥物，再到 mTOR 抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑，最近，免疫檢查點抑制劑 (ICI) 已成為主要治療方法[ 6 , 7 ]。針對程序性細(xì)胞死亡蛋白 1 (PD-1)、程序性細(xì)胞死亡配體 1 (PD-L1) 和細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原 4 (CTLA-4)，ICI 真正徹底改變了轉(zhuǎn)移性 RCC 管理 [8 ]]，并且它們在不同組合策略中的使用已成為該患者群體的新型護(hù)理標(biāo)準(zhǔn) [ 9 ]。然而，盡管由于當(dāng)前時代的靶向 ICI 治療在減緩腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移方面取得了顯著成功，但臨床結(jié)果仍然不盡如人意，并且 mRCC 的生存預(yù)后仍然很低 [9 ]。合理的擔(dān)憂仍然部分涉及 ICI 治療期間不可避免的耐藥性 [ 2 ] 以及與治療相關(guān)的免疫不良事件和毒性 [ 10 ]。此外，個體 mRCC 患者對 ICI 治療的療效和臨床反應(yīng)存在很大的不可預(yù)測的變異性 [ 11]]. 因此，在接受 ICI 治療的 mRCC 患者中，迫切需要可靠的生物標(biāo)志物和耐藥性、不良事件和差異臨床反應(yīng)的預(yù)測因子。此外，引入替代或輔助干預(yù)措施以改善患者預(yù)后是另一個需要解決的有效問題。

2. 腸道菌群在 RCC 發(fā)生和免疫治療中的作用

腸道微生物群代表大量獨特的細(xì)菌菌株和微生物，它們存在于胃腸道中，形成宿主免疫的關(guān)鍵要素，可調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)生、對免疫療法的反應(yīng)以及藥物療效、耐藥性和毒性 [12 ]。首先，多項薈萃分析廣泛報道，抗生素 (AB) 通過改變腸道菌群組成，導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，從而導(dǎo)致對 ICI 的反應(yīng)較差[ 9、10 ]。上田等。[ 8] 在一項回顧性研究中證明，與未接受 AB 的患者相比，在 30 天內(nèi)接受 AB 治療的 ICI 患者的客觀反應(yīng)率降低和 PFS 縮短，表明 AB 和 ICI 治療結(jié)果之間呈負(fù)相關(guān)。在他們的前瞻性研究中，Derosa 等人。[ 10 ] 報道了針對接受抗 PD-L1 靶向治療的 mRCC 和非小細(xì)胞肺癌患者的類似結(jié)論，他們證明 AB 會導(dǎo)致腸道生態(tài)失調(diào)，從而增加與 ICI 耐藥性相關(guān)的細(xì)菌，即 Clostridium hathewayi和梭狀芽孢桿菌. 因此，他們得出結(jié)論，AB 誘導(dǎo)的菌群失調(diào)與 ICI 無反應(yīng)者的微生物群組成之間存在共性，特別是哈氏梭菌和梭狀芽胞桿菌，最終證明它們會導(dǎo)致 ICI 治療耐藥性。此外，ICI 反應(yīng)者和非反應(yīng)者各自表現(xiàn)出不同的微生物組特征，突出了影響 ICI 臨床結(jié)果的特定腸道微生物群共生體。Routy 等人。[ 13 ]，通過分析接受 ICI 治療的 RCC 患者的微生物組組成，表明診斷時Akkermansia muciniphilia 的豐度與對治療的良好反應(yīng)相關(guān)。同樣，Salgia 等人。[ 11] 已報告Akkermansia muciniphilia相對豐度在響應(yīng)者中增加，而在非響應(yīng)者中減少。馬森等人。[ 14 ] 證明了雙歧桿菌屬的豐度。在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤對抗 PD-1 靶向治療有反應(yīng)者中。西萬等人。[ 15 ] 還報道了黑色素瘤小鼠模型的鏡像結(jié)果，證明了雙歧桿菌對抗 PD-L1 的反應(yīng)。豐富。Vetizou 等人。[ 16] 報道說擬桿菌屬。在黑色素瘤小鼠實驗?zāi)Ｐ椭写嬖谂c抗 CTLA-4 治療的反應(yīng)相關(guān)。因此，不同患者微生物組特征的顯著差異驗證了腸道微生物組與 mRCC 治療結(jié)果之間的關(guān)系，以及使用免疫治療前微生物組指紋作為 ICI 耐藥性和患者對治療反應(yīng)的潛在預(yù)測因子的效用。更重要的是，它還通過使用糞便微生物群移植 (NCT03772899)、益生菌或其他營養(yǎng)補(bǔ)充劑（如姜黃素）等替代策略，對改變患者的微生物群組成以提高 ICI 臨床療效提出了新的見解。

與從對小鼠進(jìn)行的研究中提取的重要臨床前數(shù)據(jù)一致，來自人類數(shù)據(jù)的證據(jù)表明，腸道微生物群是影響癌癥免疫療法反應(yīng)的重要角色 [16 ]。通過抗生素給藥或在實驗中使用無菌小鼠改變腸道微生物組，與更差的免疫療法治療結(jié)果有關(guān) [17 ]。用脆弱擬桿菌( Bf. ) 口服強(qiáng)飼法、記憶Bf特異性 TH1 細(xì)胞的過繼轉(zhuǎn)移以及用Bf多糖免疫表明在抗生素治療或無菌小鼠中對抗 CTLA-4 產(chǎn)生了陽性反應(yīng) [ 16]. 這強(qiáng)調(diào)了腸道微生物組成的重要性及其生態(tài)失調(diào)的顯著影響。圖1描繪了腸道菌群失調(diào)如何導(dǎo)致免疫調(diào)節(jié)，從而導(dǎo)致不同的治療反應(yīng)。

圖1腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致免疫調(diào)節(jié)導(dǎo)致不同的治療反應(yīng)。

腸道菌群影響癌癥免疫治療的機(jī)制尚未完全確定；然而，研究提出了三個過程：細(xì)菌成分直接刺激抗腫瘤 T 細(xì)胞、細(xì)菌和腫瘤表位之間的分子擬態(tài)以及細(xì)菌代謝物的抗腫瘤免疫 [18 ]。通過第一種機(jī)制，Hirae 腸球菌和Barnesiella intestinihominis被證明可以提高環(huán)磷酰胺治療的療效。E. hirae從小腸轉(zhuǎn)移到次級淋巴器官并提高瘤內(nèi) CD8/Treg 比率。此外，B. intestinihominis可增強(qiáng)產(chǎn)生 IFN-γ 的 γ δ T 細(xì)胞的活性[19 ]。此外，CTLA-4 治療效果的改善受到太形擬桿菌和/或脆弱擬桿菌存在的影響[ 16 ]。至于分子模擬，腸道微生物群，特別是短雙歧桿菌和平腸球菌，刺激與腫瘤相關(guān)抗原發(fā)生交叉反應(yīng)的共生特異性 T 細(xì)胞 [ 20]]. 例如，F(xiàn)luckiger 等人。報道了腸球菌噬菌體的卷尺蛋白 (TMP) 中存在主要組織相容性 (MHC) I 類結(jié)合抗原。糞便中這些腸球菌噬菌體的存在以及 TMP 交叉反應(yīng)表位的腫瘤表達(dá)與接受抗 PD1 治療的 NSCLC 和 RCC 患者的總生存期增加有關(guān) [20 ]。此外，至于最后提出的機(jī)制，在小鼠身上進(jìn)行的實驗表明，腸道細(xì)菌產(chǎn)生的代謝物如肌苷，特別是A. muciniphila和B. pseudolongum，改善了對靶向免疫療法的反應(yīng)，特別是抗 CTLA-4 [ 21 ]]. 建議的機(jī)制強(qiáng)調(diào)了腸道微生物組在免疫療法中的作用，并且可以作為建立基于微生物的療法的基礎(chǔ)。

包括 Routy 等人在內(nèi)的幾項研究已經(jīng)確定了治療前腸道微生物群與骨髓瘤、肝細(xì)胞癌和非小細(xì)胞肺癌患者的無進(jìn)展生存期 (PFS) 和總生存期 (OS) 之間的關(guān)系。在反應(yīng)者和非反應(yīng)者中發(fā)現(xiàn)了不同的細(xì)菌種類（表格1) [ 9 , 22 , 23 ]。在 Oh 等人的一篇評論中，發(fā)現(xiàn)豐度的厚壁菌門和放線菌門，特別是Fecalibacterium prausnitzii和Bifidobacterium longum與有利的結(jié)果相關(guān)。據(jù)推測，基線腸道微生物組可以預(yù)測免疫療法的結(jié)果 [ 22 ]。

表格1反應(yīng)者和非反應(yīng)者之間腸道菌群的差異。

其他研究表明宏基因組學(xué)與治療反應(yīng)之間存在相關(guān)性。與非應(yīng)答者相比，突出了應(yīng)答者的 α 多樣性（單個樣本中微生物的高度變異）和 β 多樣性（位點之間微生物多樣性的差異）的差異。在骨髓瘤患者中，與中度和低度多樣性相比，α 多樣性延長了 PFS [ 22 ]。鄭等。還通過觀察Proteobacteria的增加強(qiáng)調(diào)了 α 多樣性在肝細(xì)胞癌 (HCC) 中的作用無反應(yīng)者從第 3 周到第 12 周。同一項研究顯示，早在抗 PD1 治療的第 6 周，HCC 患者的 β 多樣性就存在差異，進(jìn)一步證實了免疫治療后腸道微生物組與臨床結(jié)果之間的相關(guān)性。金等。報道了響應(yīng)抗 PD-1 治療的外周獨特記憶 CD8 + T 細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞亞群頻率更高，進(jìn)一步證明了微生物群的高度多樣性在延長 NSCLC 抗 PD1 患者 PFS 中的重要性免疫療法[ 22、23 ]。Giordan 等人復(fù)制了類似的結(jié)果。在研究雙歧桿菌和糞桿菌等腸道菌群的抗腫瘤作用時[22 , 23 ]。

同樣，據(jù)報道腸道微生物群與胃腸道毒性發(fā)生率之間存在關(guān)系。值得注意的是，大量的擬桿菌通過增強(qiáng) T 細(xì)胞向 T reg 細(xì)胞的分化，與免疫治療相關(guān)結(jié)腸炎的發(fā)病率降低相關(guān) [ 22 ]。

3. 質(zhì)子泵抑制劑 (PPIs) 和抗生素對免疫反應(yīng)的影響

腸道細(xì)菌會受到藥物的影響。由于伴隨用藥通常是抗生素和 PPI，因此可以肯定地說，接觸這些藥物也可能是影響因素之一。Routy 等人。顯示抗生素使用對非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC)、腎細(xì)胞癌 (RCC) 和尿路上皮癌患者的 PFS 和 OS 的影響，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了菌群失調(diào)與 ICI 反應(yīng)之間的關(guān)系 [ 24]. 眾所周知，抗生素和 PPI 會改變腸道菌群，因此可能與對檢查點抑制劑的反應(yīng)變化相關(guān)。在 Giordan 等人的一項研究中。2021 年，研究表明，在開始免疫治療之前使用抗生素和 PPI 會對預(yù)后產(chǎn)生負(fù)面影響。此外，結(jié)果表明，抗生素和 PPI 的組合可能會產(chǎn)生有害的協(xié)同作用 [ 24]]. 所涉及的機(jī)制尚不清楚。據(jù)推測，通過引起生態(tài)失調(diào)，這些藥物會改變微生物組的免疫刺激作用，從而導(dǎo)致不良后果。PPI 可能會影響雙歧桿菌和瘤胃球菌的豐度和多樣性，這兩者都是免疫所不可或缺的。此外，隨著腫瘤微環(huán)境中 pH 值的升高，PPI 會降低腫瘤內(nèi)的免疫抑制活性，從而降低 ICI 的活性 [ 22 ]（圖 2).

圖 2PPI 對腸道菌群和腫瘤發(fā)生的影響。

4. 生態(tài)失調(diào)和尿路上皮系統(tǒng)

4.1. 發(fā)現(xiàn)泌尿道微生物群

傳統(tǒng)的細(xì)菌依賴性檢測技術(shù)確立了近端泌尿道的長期教條為“無菌”[ 25 ]。據(jù)推測，健康受試者的尿液是無菌的，反過來，使用標(biāo)準(zhǔn)細(xì)菌培養(yǎng)技術(shù)識別病原體通常會導(dǎo)致 UTI 的診斷 [ 26 ]。迄今為止，UTI 的診斷仍然不明確且模棱兩可，為不必要的抗生素過度使用創(chuàng)造了空間 [ 27 ]。在臨床環(huán)境中，標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)方法主要針對支持已知引起 UTI 的特定生物體的生長和繁殖，例如大腸桿菌、腐生葡萄球菌和糞腸球菌，而忽略了其他生長緩慢的生物體，例如乳桿菌和棒狀桿菌 [28 ]。然而，我們現(xiàn)在知道，泌尿道中的細(xì)菌數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過我們在實驗室環(huán)境中可以培養(yǎng)的數(shù)量。更先進(jìn)的技術(shù)，如擴(kuò)展定量尿液培養(yǎng) (EQUC) 和依賴于分子測序技術(shù)（如 16S 核糖體 RNA 測序）的培養(yǎng)獨立檢測技術(shù)，可以檢測細(xì)菌遺傳物質(zhì)[ 25、29 ]。這些改進(jìn)的技術(shù)雖然仍然低估了微生物的復(fù)雜性，但已經(jīng)確定了更多被忽視的生物體是現(xiàn)在已知的泌尿道微生物群的一部分 [25 ]。

4.2. 泌尿微生物組在疾病中的意義

正在進(jìn)行的對尿液微生物群微生物組成的研究表明，健康患者和泌尿系統(tǒng)疾病患者之間存在顯著差異。據(jù)報道，患有泌尿系統(tǒng)疾病的患者發(fā)生了重要的微生物改變，例如間質(zhì)性膀胱炎、急迫性尿失禁和腎結(jié)石 [ 30 ]。在間質(zhì)性膀胱炎患者中，尿液研究表明，與健康對照相比，細(xì)菌多樣性降低，乳酸桿菌相對豐度增加 [ 31 ]。研究發(fā)現(xiàn)，急迫性尿失禁患者的尿液微生物組多樣性降低，氣球菌屬和加德納菌屬的豐度增加 [ 30 , 32]. 此外，發(fā)現(xiàn)尿液微生物群失調(diào)對前列腺疾病的病理生理學(xué)有顯著影響 [ 33 ]。余等。發(fā)現(xiàn)良性前列腺增生 (BPH) 患者與前列腺癌患者相比，表達(dá)的前列腺分泌物 (EPS) 的微生物組成存在差異，BPH 患者的真桿菌屬和脫流感球菌屬豐度增加，擬桿菌屬和厚壁菌門豐度降低。這些結(jié)果表明，慢性炎癥和促炎細(xì)胞因子可以通過特定細(xì)菌的存在而繁殖，并且尿液微生物群與前列腺疾病具有重要的相關(guān)性 [ 33]]. 此外，Bossa 等人。得出的結(jié)論是，UTI 的發(fā)展先于尿液微生物組的改變，這些改變在治療后得到調(diào)節(jié) [ 34 ]。此外，由于解剖結(jié)構(gòu)和荷爾蒙差異，男性和女性的尿液微生物群組成存在顯著差異，這可能解釋了兩性之間不同的疾病易感性 [35 ]。例如，加尼等人。表明與女性相比，男性腎結(jié)石的發(fā)病率增加 [ 36 ]。

4.3. 泌尿微生物組和膀胱癌

膀胱癌是診斷出的最常見的惡性腫瘤之一，估計發(fā)病率為 400,000 例，每年報告的死亡人數(shù)超過 160,000 人。由于煙草煙霧和環(huán)境暴露等外部風(fēng)險因素，其發(fā)病率和死亡率持續(xù)增加 [ 37 ]。除了遺傳成分外，膀胱癌的病因仍然是多方面的且不清楚 [ 38 ]。目前在膀胱癌研究方面的努力已經(jīng)認(rèn)識到尿液微生物組是膀胱癌發(fā)展及其對治療的治療反應(yīng)的重要因素 [ 39 ]。吳等人的一項研究。表征了膀胱癌患者的尿液微生物組特征，顯示出更高豐度的不動桿菌和厭氧球菌屬與非癌組相比[ 38 ]。羅珀托等。還顯示不動桿菌在患有膀胱癌的牛的尿液中含量豐富 [ 40 ]。據(jù)報道，鏈球菌屬。與非癌癥組相比，膀胱癌組中梭桿菌屬和梭桿菌屬的含量都更高 [ 38 ]。許等。報告了與鏈球菌豐度接近于零的健康患者相比，尿路上皮癌患者尿液中鏈球菌富集的鏡像結(jié)果 [ 41]. Bucevic 波波維奇等人。還比較了尿液微生物譜，發(fā)現(xiàn)膀胱癌組中梭桿菌屬的豐度增加 [ 42 ]。免疫檢查點調(diào)節(jié)劑，尤其是 PD-L1 抑制劑，正在成為治療局部和轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的基石 [ 39 ]。如前幾節(jié)所述，關(guān)于腸道微生物組成與抗 PD-1/PDL1 反應(yīng)之間關(guān)聯(lián)的研究越來越多 [ 38 ]。更好地了解尿液微生物群與膀胱癌之間的聯(lián)系可為未來研究靶向尿液微生物群以增強(qiáng)膀胱癌對免疫療法的治療反應(yīng)提供重要方向 [39 ]。

4.4. 糖尿病腎病腎損傷的進(jìn)展

糖尿病腎病 (DN) 是糖尿病 (DM) 常見的嚴(yán)重微血管并發(fā)癥，與發(fā)病率和死亡率顯著增加有關(guān) [ 43 ]。大約三分之一的 DM 患者會發(fā)展為 DN，這是導(dǎo)致終末期腎病 (ESRD) 的主要原因 [ 44 ]。存在 DN 的五個階段（I 期至 V 期），并根據(jù)腎小球濾過率 (GFR) 和蛋白尿進(jìn)行分類 [ 44 ]。大多數(shù)情況下，一旦患者已經(jīng)進(jìn)展到 III 期或 IV 期，DN 就被診斷出來，這被認(rèn)為是不可逆轉(zhuǎn)的 [ 45 ]。因此，確定參與 DN 發(fā)病機(jī)制和進(jìn)展的重要風(fēng)險因素以預(yù)防腎纖維化（DN 的最終嚴(yán)重并發(fā)癥）至關(guān)重要 [ 46]].

DN 的發(fā)病機(jī)制是多因素的，包括腎血流動力學(xué)變化、氧化應(yīng)激、缺氧、炎癥和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng) (RAAS) 的過度激活 [47 ]。幾項臨床研究表明，強(qiáng)化血糖控制、抑制 RAAS 激活和抗炎有助于延緩但不能完全抑制 DN 的進(jìn)展 [ 48 ]。因此，有必要確定在 DN 進(jìn)展中發(fā)揮重要作用的其他額外風(fēng)險因素。

最近的研究揭示了腸道菌群與腎臟之間的關(guān)聯(lián)；結(jié)果表明，腸道微生物群的生態(tài)失調(diào)參與了 DN 進(jìn)展 [ 49 ]。事實上，腸道微生物群與腎臟之間的關(guān)系構(gòu)成了一個惡性循環(huán) [ 49 ]。一方面，腸道菌群失調(diào)會加劇慢性炎癥，進(jìn)一步促進(jìn)腎損傷，另一方面，由此產(chǎn)生的腎損傷會導(dǎo)致腸道環(huán)境改變，最終導(dǎo)致失調(diào) [46 ]。

此外，腸道細(xì)菌生態(tài)失調(diào)會引發(fā)脂多糖的釋放和尿毒癥毒素的積累，進(jìn)一步加劇腎損傷 [ 46 ]。除了后者，腸道細(xì)菌群落在碳水化合物發(fā)酵和短鏈脂肪酸 (SCFA)（主要是乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽）的產(chǎn)生中也起著重要作用 [50 ]。除了 SCFAs 在信號和能量代謝中的重要作用外，SCFAs 已被證明可以促進(jìn)免疫反應(yīng)、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和增強(qiáng)胰島素敏感性，從而進(jìn)一步降低血糖水平 [ 50、51 ]]. 在 DN 患者中，有記錄的證據(jù)表明，隨著一些機(jī)會性病原體的增加，產(chǎn)丁酸細(xì)菌的比例顯著下降 [ 52 ]。丁酸鹽是 DN 中最有效的短鏈脂肪酸之一 [ 51 ]。蔡等。報道了血清丁酸鹽水平與估計的腎小球濾過率 (eGFR) 呈正相關(guān)，與尿白蛋白與肌酐比值 (UACR) 呈負(fù)相關(guān) [52 ]。此外，丁酸鹽會增加葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白 4 (GLUT-4) 的水平，這是骨骼肌和脂肪組織中胰島素調(diào)節(jié)的葡萄糖攝取轉(zhuǎn)運蛋白，可降低血糖水平 [53 ]]. 丁酸鹽還被推測通過 AMP 活化蛋白激酶 (AMPK)/哺乳動物雷帕霉素靶標(biāo) (mTOR) 通路誘導(dǎo)自噬，從而阻止 DN 的進(jìn)展 [52 ]。這表明具有多種作用的丁酸鹽可作為預(yù)防 DN 進(jìn)展的潛在療法 [ 54 ]。為了研究丁酸鹽的治療作用，嘗試了糞便微生物移植 (FMT) 等治療方式；它們已被證明可以增加糞便丁酸鹽的水平并減輕腎損傷。然而，由于 FMT 存在嚴(yán)重菌血癥的風(fēng)險，因此尚未確定其足夠安全以用于臨床實踐 [ 51]]. 此外，益生菌和益生元等多種療法可干預(yù)腸道菌群組成，并通過減弱胰島素抵抗對 DM 患者產(chǎn)生有利影響；然而，它們的臨床應(yīng)用也沒有確鑿的結(jié)果 [ 48、50 ]。

此外，多種其他因素可以干預(yù)腸道菌群失調(diào)，最終加劇 DN 進(jìn)展。飲食是一個重要因素，例如，富含鉀的飲食可以進(jìn)一步降低 SCFA 水平并導(dǎo)致尿毒癥[ 46、51 ]。此外，降糖藥、降壓藥和抗血脂藥等藥物會改變腸道微生物組，并促進(jìn)腎損傷的發(fā)病機(jī)制 [ 49 ]。所有上述發(fā)現(xiàn)，總結(jié)在圖 3, 強(qiáng)調(diào)腸道和腎臟之間的關(guān)系，希望建立一種有前途的療法來阻止 DN 進(jìn)展。

圖 3飲食和藥物對導(dǎo)致腎結(jié)石和糖尿病腎病的腸道菌群失調(diào)的影響。（SCFA = 短鏈脂肪酸，LPS = 脂多糖）。

4.5. 生態(tài)失調(diào)對導(dǎo)致腎細(xì)胞癌 (RCC) 的腎結(jié)石的影響

尿石癥或腎結(jié)石病 (KSD) 是最常見的泌尿系統(tǒng)疾病之一，其全球發(fā)病率高達(dá) 20% [ 55 ]。它是一種高度復(fù)發(fā)的疾病，影響所有年齡組并改變患者的生活質(zhì)量，從而造成經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān) [ 55 , 56 ]。KSD 的主要誘發(fā)因素是尿液中鈣和草酸鹽的過度飽和，導(dǎo)致結(jié)石形成 [ 57 ]。KSD 的病因是多因素的，包括遺傳變異、飲食習(xí)慣、社會經(jīng)濟(jì)狀況、抗生素補(bǔ)充和代謝因素 [ 57]]. 最近的研究報道了腸道和泌尿道中的微生物群與腎結(jié)石的發(fā)展之間的關(guān)聯(lián)，并且推測后者微生物群的生態(tài)失調(diào)導(dǎo)致了 KSD 的發(fā)病機(jī)制 [58 ]。

在 KSD 中，腸道和泌尿道微生物群的生態(tài)失調(diào)除了致病菌群豐富外，還可以通過益生菌或有利微生物群的減少來解釋 [ 59 ]。與健康對照組相比，KSD 患者的微生物群多樣性存在明顯差異 [ 56 ]。在 KSD 患者中，促炎細(xì)菌是主要微生物，會損害腸道屏障并改變其通透性 [ 59 ]。事實上，KSD 患者中普拉梭菌和雙歧桿菌水平的降低會導(dǎo)致丁酸（一種短鏈脂肪酸 (SCFA)）的產(chǎn)生減少，從而導(dǎo)致顯著的炎癥狀態(tài)，這是一種有利于腎結(jié)石形成的環(huán)境 [56 ]]. 此外，大腸桿菌-志賀氏菌水平的增加會導(dǎo)致檸檬酸鹽水平下降并加劇腎結(jié)石的發(fā)展 [ 56 ]。不同細(xì)菌種群的這種生態(tài)失調(diào)和不平衡是尿石癥發(fā)病機(jī)制的主要因素，如在圖 3[ 60 ]。

此外，幾項關(guān)于 KSD 的研究探索了產(chǎn)甲氧酸桿菌（Oxalobacter formigenes）的作用，這是一種具有草酸鹽降解特性的革蘭氏陰性厭氧菌 [ 58 ]。這種特性是由于兩種酶的表達(dá)，即草酰輔酶 A 脫羧酶和甲酰輔酶 A 脫羧酶 [ 59 ]。人體缺乏降解草酸鹽的能力；因此，細(xì)菌對于草酸鹽代謝和預(yù)防草酸鹽結(jié)石形成至關(guān)重要 [ 61 ]。草酸桿菌可減少尿液中草酸鹽的排泄，并可根據(jù)上皮細(xì)胞的草酸鹽梯度促進(jìn)草酸鹽的吸收 [ 56 ]。據(jù)推測，這有助于進(jìn)一步抑制 KSD 的發(fā)展 [ 56]. 事實上，KSD 患者或高結(jié)石風(fēng)險患者糞便中的Oxalobacter formigenes的消耗為這種細(xì)菌在預(yù)防腎結(jié)石形成方面的潛在貢獻(xiàn)提供了證據(jù) [ 62 ]。然而，Ticinesi 等人。報道了從復(fù)發(fā)性腎結(jié)石形成者的糞便中分離出O. formigenes ；因此， O. formigenes在巖石形成中的作用并非難以捉摸 [ 62 ]。此外，草酸桿菌的益生菌給藥或其他草酸鹽降解物種并沒有顯著減少尿液中草酸鹽的排泄，即使這種細(xì)菌是從受試者的糞便中分離出來的，作為其存在于腸道微生物群中的證據(jù) [56 , 58 ]。關(guān)于O. formigenes的研究結(jié)果仍有爭議，并且尚未就這種細(xì)菌與 KSD 之間的相關(guān)性達(dá)成明確共識 [ 58 ]。

如前所述，腸道和泌尿道微生物組的生態(tài)失調(diào)和失衡是導(dǎo)致腎結(jié)石發(fā)生率更高的 KSD 的關(guān)鍵因素 [56 ]。后者令人擔(dān)憂，因為腎結(jié)石和腎癌之間存在很強(qiáng)的關(guān)聯(lián) [ 56 ]。腎細(xì)胞癌 (RCC)（最常見的腎實質(zhì)腫瘤類型）和移行細(xì)胞癌 (TCC)（累及腎盂和輸尿管的上尿路惡性腫瘤）的患病率逐年增加 [56 ] ]. 重要的是，幾項研究表明，由 KSD 引起的慢性炎癥和感染可能會改變尿路上皮細(xì)胞的增殖，從而導(dǎo)致腫瘤發(fā)展 [ 63]]. 根據(jù) Chow 等人進(jìn)行的一項研究，由于腎結(jié)石在腫瘤起源的同一位置形成，因此由于明顯的刺激和感染，腎結(jié)石患者患腎盂、膀胱或輸尿管惡性腫瘤的風(fēng)險更高 [ 63 ] . 同樣，荷蘭隊列研究 (Netherlands Cohort Study, NLCS) 表明，與沒有腎結(jié)石病史的患者相比，患有腎結(jié)石的患者發(fā)生 TCC 和乳頭狀 RCC 的風(fēng)險增加，但不增加透明細(xì)胞 RCC [63 ]。此外，40 歲之前腎結(jié)石的診斷與更高年齡 RCC 和 TCC 的風(fēng)險相關(guān) [ 63]. 盡管如此，腎結(jié)石與惡性腫瘤之間的關(guān)聯(lián)可歸因于它們的共同危險因素，例如高血壓、DM、吸煙、肥胖和飲食因素 [56 ]。因此，重要的是要強(qiáng)調(diào)腎結(jié)石發(fā)病機(jī)制中的重要因素，以預(yù)防惡性腫瘤。

為了預(yù)防腎結(jié)石和腎癌，可以控制一些促進(jìn)危險因素，例如飲食 [ 58 ]。與高結(jié)石風(fēng)險相關(guān)的營養(yǎng)失衡包括高鹽、動物蛋白和草酸鹽的飲食，以及低鈣、水果和蔬菜的飲食，以及水分不足 [58 ]。高濃度的鹽會導(dǎo)致腸道微生物失調(diào)。它會導(dǎo)致乳酸桿菌、Akkermansia和雙歧桿菌的消耗，導(dǎo)致尿鈣增加和尿檸檬酸鹽減少，進(jìn)一步增加腎結(jié)石的風(fēng)險[ 56、58 ]]. 此外，動物蛋白的大量攝入會促進(jìn)大腸桿菌等致病菌的增加和糞桿菌等產(chǎn)生短鏈脂肪酸的細(xì)菌的消耗；這種微生物群失衡會增加腎結(jié)石形成的風(fēng)險 [ 56 , 58 ]。另一方面，低鈣、水果和蔬菜以及水合作用不足會導(dǎo)致產(chǎn)生短鏈脂肪酸、產(chǎn)生乳酸和降解草酸鹽的物質(zhì)耗盡，從而導(dǎo)致尿量減少以及尿鈣和草酸鹽增加級別 [ 56 , 58]. 簡而言之，控制飲食習(xí)慣被認(rèn)為是針對生態(tài)失調(diào)的一種可能的非藥物管理，旨在阻止腎結(jié)石的發(fā)展和隨之而來的可能的癌癥 [ 56 , 58 ]。

4.6. 陰道微生物群

盡管有無數(shù)研究探索腸道微生物群，但陰道是另一個微生物群高的器官。陰道微生物群約占人類微生物群總數(shù)的 9%，是生殖健康和疾病的核心組成部分[ 64、65 ]。幾十年來，人們一直認(rèn)為正常的陰道菌群主要由乳酸桿菌組成；然而，更先進(jìn)的非基于培養(yǎng)的現(xiàn)代技術(shù)已經(jīng)揭示了不同來源的女性健康陰道菌群的更多樣化組成，其中包含 50 多種非致病生物。這種菌群是一個動態(tài)的微環(huán)境，受女性月經(jīng)周期、性活動、妊娠狀態(tài)和避孕藥具使用的影響 [ 65]. 此外，研究表明，某些陰道微生物群特征決定了泌尿生殖系統(tǒng)的健康和疾病 [ 66 ]。例如，陰道是致病性大腸桿菌定植的潛在利基，研究發(fā)現(xiàn)與健康對照相比，患有復(fù)發(fā)性 UTI 的女性陰道口分離出大腸桿菌 [67 ]。此外，尿液中的大腸桿菌被發(fā)現(xiàn)會在 UTI 后侵入陰道細(xì)胞并在陰道定植，播種回膀胱以引發(fā)上行感染和復(fù)發(fā)性 UTI [ 68 ]。研究強(qiáng)調(diào)了陰道乳酸桿菌的保護(hù)功能，以乳酸桿菌為主的微生物群降低了 UTI 發(fā)展的風(fēng)險 [ 69]. 新興研究正在使用益生菌處理陰道乳酸桿菌以降低術(shù)后 UTI 的發(fā)生率 [ 70 ]。腸道、陰道和泌尿微生物組已被證明是與健康和疾病狀態(tài)有關(guān)的聯(lián)合三重奏，需要對其進(jìn)行分析和表征以利用新發(fā)現(xiàn)。

5. 泌尿系統(tǒng)疾病治療的新方法

鑒于腸道微生物群在 UTI 發(fā)展和預(yù)防中的作用，不同的研究旨在調(diào)節(jié)其組成作為一種新的管理策略。在一項隨機(jī)、雙盲的試點研究中，Koradia 等人。得出的結(jié)論是，與對照組相比，補(bǔ)充乳酸菌益生菌和蔓越莓提取物可降低絕經(jīng)前婦女人群的 UTI 復(fù)發(fā)率 [ 71 ]。塔里克等人。指出，為治療艱難梭菌感染而進(jìn)行的糞便微生物群移植也減少了 UTI 的發(fā)生，Wang 等人的一項研究也報道了這一點。[ 72 , 73]. 關(guān)于調(diào)節(jié)尿液微生物群作為泌尿系統(tǒng)疾病管理方法的新研究不斷涌現(xiàn)。墨菲等人。通過尿道內(nèi)滴注從健康對照的前列腺分泌物中分離出的共生表皮葡萄球菌，證明了對慢性前列腺炎和慢性盆腔疼痛綜合征治療的潛在干預(yù)。據(jù)報道，這種干預(yù)可以減少前列腺炎相關(guān)癥狀 [ 74 ]。

5.1. 姜黃素

5.1.1. 姜黃素的抗炎作用和腸道菌群

鑒于越來越多的證據(jù)表明人類腸道微生物群可能是疾病發(fā)展和進(jìn)展的決定因素，因此已經(jīng)開始研究其與不同炎癥和非炎癥狀況的聯(lián)系。事實上，在慢性腎病 (CKD) 和肥胖等多種炎癥情況下已觀察到腸道微生物失衡[ 75、76 ]?？刂萍膊〗Y(jié)果的一種可能策略是通過使用膳食補(bǔ)充劑來改變腸道微生物譜，其中姜黃素的研究最多 [ 75 ]。姜黃素 (CUR) 是一種天然多酚化合物，是印度膳食香料姜黃 ( Curcuma longa)中的活性成分), 其中還含有類姜黃素 demethoxicurcumin 和 bisdemetoxicurcumin [ 77 ]。長期以來，人們一直在研究姜黃素的抗炎、抗氧化、抗微生物和抗增殖潛力，其補(bǔ)充劑已被證明可以顯著改變腸道微生物群的組成 [75 ]。通過增加腸道堿性磷酸酶的表達(dá)、降低腸道通透性和減少炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，姜黃素可能會改變腸道微生物群落 [78 ]。幾項研究和臨床試驗 ( NCT04413266 ) 正在興起，將姜黃素歸類為治療 CKD 及其并發(fā)癥的有前途的輔助藥物 [ 75 ,77 ]。Pivari 等人通過腸道菌群基因組測序和分析，發(fā)現(xiàn)在補(bǔ)充姜黃素 6 個月的 CKD 患者中，毛螺菌科、普雷沃氏菌科和瘤胃球菌科的豐度發(fā)生了顯著變化，從而得出結(jié)論，后者的腸道組成向健康對照者的腸道組成轉(zhuǎn)變 [ 75 ]。此外，姜黃素的抗炎特性已在多項體外研究中得到報道。皮瓦里等人。證明姜黃素的抗炎作用歸因于促炎介質(zhì)（CCL-2、IFN-γ 和 IL-4）的減少 [75]，Alvarenga等人。還報道了通過直接抑制核因子 kappa-B (NF-kB) 來減少炎癥細(xì)胞因子 [ 79 ]。

5.1.2. 姜黃素，一種“免疫療法補(bǔ)充劑”

同樣，最近的研究強(qiáng)調(diào)了姜黃素通過其對不同致癌生化和信號通路的作用而具有的抗增殖和抗腫瘤作用 [ 7 ]。據(jù)報道，它可以抑制細(xì)胞周期增殖、腫瘤侵襲和血管生成，并通過在不同癌癥（尤其是前列腺癌、乳腺癌和結(jié)腸癌）中誘導(dǎo)抗凋亡蛋白來促進(jìn)細(xì)胞凋亡[ 80、81 ]。這些特性也在前列腺癌 ( NCT02724618 )、胰腺癌 ( NCT02724202 ) 和其他癌癥患者的多項臨床試驗中得到證實[ 81]]. 越來越多的新研究顯示姜黃素對與 RCC 進(jìn)展有關(guān)的信號通路的影響。龔等。[ 7 ] 報道它抑制 AKT/mTOR 通路，導(dǎo)致 RCC 中的細(xì)胞凋亡和自噬。此外，Xu 等人。證明姜黃素通過 NF-kB 和 AKT 信號通路抑制透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌細(xì)胞的活力。因此，隨著對 RCC 的分子生物學(xué)和生化途徑的深入了解，姜黃素被證明在調(diào)節(jié) RCC 腫瘤發(fā)生中具有直接作用，因此其用途已被報道 [82 ]]. 與 CKD 相反，關(guān)于因果關(guān)系的數(shù)據(jù)很少，而不僅僅是腸道微生物群與 mRCC 腫瘤發(fā)生之間的關(guān)聯(lián)。然而，正如上面所討論的，選擇的共生體與 ICI 反應(yīng)和無反應(yīng)有關(guān) [ 9、11 ] ，將這種相當(dāng)模棱兩可的知識轉(zhuǎn)化為在 mRCC 管理中使用微生物群調(diào)節(jié)劑并不是一件容易的事。鑒于姜黃素對腸道微生物組成的顯著影響，必須進(jìn)一步努力分析更大的 mRCC 患者群體，這些患者接受 ICIs 并補(bǔ)充姜黃素。這種組合可以改變 mRCC 的治療前景，使姜黃素成為一種易于使用、無毒的膳食“免疫治療補(bǔ)充劑”，在腫瘤學(xué)中具有巨大的潛力。

5.2. 糞便微生物移植的效果

最近的糞便微生物組移植 (FMT) 研究強(qiáng)調(diào)了 FMT 對改變治療無反應(yīng)者腸道微生物群的組成和多樣性的影響。在骨髓瘤中，Baruch 等人。在 FMT 后，反應(yīng)者和重新引入納武單抗（抗 PD1 免疫療法）后，對治療難治性患者顯示出反應(yīng) [ 83 ]。這種做法的安全性和可行性也得到了強(qiáng)調(diào)。Davar 等人的一項類似研究。還顯示了 FMT 在黑色素瘤患者中對 pembrolizumab 的調(diào)節(jié)作用 [ 84 ]。此外，還進(jìn)行了幾項臨床試驗來研究 FMT 在癌癥治療中的作用（表 2).

腸道微生物群對免疫治療反應(yīng)和結(jié)果的作用和機(jī)制尚不清楚。據(jù)推測，生態(tài)失調(diào)可能與導(dǎo)致免疫系統(tǒng)改變的宿主基因突變有關(guān)。同樣，抗生素和 PPI 可能會改變患者的免疫力，從而導(dǎo)致對治療的反應(yīng)不同。眾所周知，Treg 細(xì)胞會抑制淋巴細(xì)胞。當(dāng)發(fā)現(xiàn)一些有利的細(xì)菌與外周 Treg 水平降低有關(guān)，從而停止對淋巴細(xì)胞的抑制時，這就變得相關(guān)了。這些低水平的 Treg 似乎與免疫療法的良好反應(yīng)相關(guān)，進(jìn)一步表明細(xì)菌與治療反應(yīng)之間存在關(guān)聯(lián) [ 85]]. 腸道微生物群與免疫反應(yīng)之間的交流可能是由細(xì)菌代謝產(chǎn)物介導(dǎo)的 [ 85 ]。眾所周知，腸道生物體與慢性炎癥以及細(xì)胞因子和趨化因子的釋放有關(guān)。因此，迄今為止，增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境中樹突細(xì)胞、TH1 細(xì)胞和 CD8+ 的浸潤是細(xì)菌免疫調(diào)節(jié)的主要機(jī)制 [ 23 ]。

6。結(jié)論

盡管有越來越多的證據(jù)表明微生物組與泌尿系統(tǒng)健康相關(guān)，但這種關(guān)聯(lián)的程度仍不令人信服。仍然需要大量研究來表征泌尿道中的微生物組，并在細(xì)菌屬和相關(guān)病癥之間建立特定的因果關(guān)系。這種新范式的影響不僅包括泌尿系統(tǒng)疾病的病理生理學(xué)，而且還將興趣轉(zhuǎn)移到一種新的治療設(shè)備上。引入微生物組靶向干預(yù)措施（例如益生菌）以恢復(fù)泌尿系統(tǒng)生態(tài)平衡可以減少抗生素過度使用并改善患者預(yù)后。

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